{"id":158984,"date":"2014-09-15T15:54:20","date_gmt":"2014-09-15T18:54:20","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=158984"},"modified":"2017-04-10T16:29:29","modified_gmt":"2017-04-10T19:29:29","slug":"la-concepcion-de-un-medicamento","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/la-concepcion-de-un-medicamento\/","title":{"rendered":"La concepci\u00f3n de un medicamento"},"content":{"rendered":"
\"Misiles

TIM VERNON\/ SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span>Misiles autoguiados: representaci\u00f3n art\u00edstica del linfocito B, la c\u00e9lula del sistema inmunol\u00f3gico que produce anticuerpos (mol\u00e9culas en forma de Y<\/em>)TIM VERNON\/ SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span><\/p><\/div>\n

De aqu\u00ed a fin de a\u00f1o, seis mujeres que pasaron por cirug\u00eda o quimioterapia para combatir el c\u00e1ncer de ovario en el hospital de la Universidad de Gotemburgo, en Suecia, recibir\u00e1n un tratamiento de refuerzo con un compuesto experimental desarrollado por instituciones de investigaci\u00f3n y una empresa brasile\u00f1as. \u00c9sta ser\u00e1 la primera vez que una versi\u00f3n de ese f\u00e1rmaco, un anticuerpo monoclonal con alta afinidad por las c\u00e9lulas del tumor ov\u00e1rico,\u00a0 producida espec\u00edficamente para el uso en humanos, se utilizar\u00e1 en un ensayo cl\u00ednico. El onc\u00f3logo Ragnar Hultborn y su equipo en Gotemburgo ya lograron la aprobaci\u00f3n de las autoridades de salud suecas para suministrarles a las pacientes dosis bajas del anticuerpo, al cual le agregar\u00e1n un elemento qu\u00edmico radiactivo. Mediante esta terapia de apoyo, esperan eliminar las c\u00e9lulas tumorales que, eventualmente, podr\u00edan haber escapado al tratamiento inicial o que ya se hab\u00edan propagado incluso antes de que se diagnosticara el problema.<\/p>\n

Si eso funciona, la estrategia podr\u00eda evitar la reaparici\u00f3n de c\u00e9lulas malignas en los ovarios o su migraci\u00f3n hacia otros \u00f3rganos. El c\u00e1ncer de ovario es alrededor de 10 veces menos frecuente que el tumor mamario \u2012el m\u00e1s com\u00fan entre las mujeres y el segundo con mayor prevalencia entre todas las formas de c\u00e1ncer\u2012, pero proporcionalmente m\u00e1s letal, porque generalmente se lo identifica en forma tard\u00eda. \u201cCreemos que, en general, los c\u00e1nceres matan porque para cuando se realiza el diagn\u00f3stico inicial ya hay c\u00e9lulas tumorales diseminadas por el cuerpo\u201d, comenta Hultborn en una entrevista concedida a Pesquisa FAPESP<\/em> al final de agosto. \u201cAl acoplarle a los anticuerpos espec\u00edficos para un determinado tumor un elemento radiactivo, nuestro objetivo radica en encontrar y eliminar las c\u00e9lulas malignas donde quiera que se encuentren\u201d.<\/p>\n

En su primer ensayo en seres humanos, este anticuerpo monoclonal, al que por ahora se lo conoce con el nombre de RebmAb200, funcionar\u00e1 prioritariamente como un medio de transporte. Ser\u00e1 una especie de misil microsc\u00f3pico autoguiado portando una ojiva nuclear \u2012en este caso, el elemento qu\u00edmico \u00e1stato\u2012 hasta las c\u00e9lulas que se desea eliminar. Pero ya se sabe que \u00e9sa no es su \u00fanica forma de acci\u00f3n. Experimentos con animales y con c\u00e9lulas humanas realizados en Brasil revelaron que ese anticuerpo mata a las c\u00e9lulas del tumor incluso sin la carga radiactiva. Al unirse a las c\u00e9lulas del c\u00e1ncer, el anticuerpo activa a los linfocitos exterminadores, tambi\u00e9n denominados natural killers<\/em>, unas c\u00e9lulas del sistema de defensa que lanzan una lluvia de sustancias t\u00f3xicas sobre el tumor (observe la infograf\u00eda<\/em><\/a>). De acuerdo con Maria Carolina Tuma, directora de investigaci\u00f3n y desarrollo de Recepta, responsable de la coordinaci\u00f3n del proyecto de desarrollo del RebmAb200, los resultados preliminares, obtenidos por investigadores de la empresa en modelos animales, sugieren que esa actividad se traduce en una reducci\u00f3n en la tasa de crecimiento tumoral.<\/p>\n

El ensayo cl\u00ednico que se realizar\u00e1 ahora en Gotemburgo constituye otro paso importante en el largo proceso de aprobaci\u00f3n de un compuesto candidato a convertirse en un medicamento. Luego de una extensa bater\u00eda de test con c\u00e9lulas y tejidos humanos y de experimentos con roedores efectuados en Brasil y en Suecia, es en esta primera fase cl\u00ednica donde se eval\u00faa si el anticuerpo es seguro para inocularlo en seres humanos como agente terap\u00e9utico. Tambi\u00e9n es en esta etapa cuando los posibles efectos colaterales indeseables comienzan a detectarse. Son disposiciones necesarias antes de avanzar hacia las siguientes fases de evaluaci\u00f3n, con m\u00e1s pacientes, y, si todo sale bien, para colocarlo en el mercado. Si los resultados son buenos, Hultborn contempla la realizaci\u00f3n, para 2015 \u00f3 2016 de un estudio mayor, con alrededor de 100 mujeres, para evaluar la eficacia del procedimiento.<\/p>\n

Independientemente de los resultados cl\u00ednicos, hay motivos para festejar. El desarrollo del RebmAb200 posibilit\u00f3 que Recepta domine, de principio a fin, una de las diversas fases complejas y trabajosas de la producci\u00f3n de anticuerpos monoclonales: la obtenci\u00f3n de linajes de c\u00e9lulas capaces de producir anticuerpos en gran cantidad y con el mismo est\u00e1ndar de calidad y estabilidad para el uso en humanos \u2012los denominados anticuerpos humanizados\u2012, que presentan un menor riesgo de provocar reacciones al\u00e9rgicas. Este resultado, descrito en 2013 en un art\u00edculo en la revista cient\u00edfica PLOS ONE<\/em>, fue laureado en agosto de este a\u00f1o, en la categor\u00eda innovaci\u00f3n tecnol\u00f3gica, con el Premio Octavio Frias de Oliveira<\/a>, promovido por el Instituto del C\u00e1ncer del Estado de S\u00e3o Paulo (Icesp) y por el grupo Folha, que publica el peri\u00f3dico Folha de S.Paulo<\/em>.<\/p>\n

\u201cEl dominio de la generaci\u00f3n de un linaje celular estable y eficiente que produce anticuerpos monoclonales representa la superaci\u00f3n de un problema tecnol\u00f3gico para el pa\u00eds\u201d, afirma el onc\u00f3logo Roger Chammas, docente de la Facultad de Medicina de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP) e investigador del Icesp. Chammas y su equipo participaron recientemente en una de las etapas del test del RebmAb200. La bi\u00f3loga Luciana Sousa Andrade utiliz\u00f3 otro material radiactivo, el tecnecio 99, para analizar c\u00f3mo el anticuerpo se difunde por el organismo luego de inocularlo en el torrente sangu\u00edneo de roedores. \u201cNotamos que se concentra en las c\u00e9lulas tumorales de ovario, pero no en las sanas\u201d, relata la investigadora, en ese momento, integrante del equipo de Recepta.<\/p>\n

\"016-021_anticorpos<\/a>El RebmAb200, al que algunos onc\u00f3logos consideran candidato a medicamento para el tratamiento de algunos tumores de ovario y tambi\u00e9n casos espec\u00edficos de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, de ri\u00f1\u00f3n y de mama, es una mol\u00e9cula innovadora, y no se trata de un biosimilar de ninguna otra existente.<\/p>\n

\u201cEl desarrollo de esa mol\u00e9cula innovadora implica un adelanto emblem\u00e1tico en el campo de los productos biol\u00f3gicos para el pa\u00eds\u201d, dice el economista Carlos Gadelha, secretario de Ciencia, Tecnolog\u00eda e Insumos Estrat\u00e9gicos del Ministerio de Salud. Hace tiempo que Brasil domina la tecnolog\u00eda de producci\u00f3n de vacunas, pero a\u00fan no ha logrado desarrollar un medicamento biol\u00f3gico (biof\u00e1rmaco) completamente innovador que llegue hasta la etapa de comercializaci\u00f3n. Seg\u00fan Gadelha, la ampliaci\u00f3n de la capacidad de innovaci\u00f3n tecnol\u00f3gica en la producci\u00f3n de biof\u00e1rmacos y en toda el \u00e1rea de la salud es una cuesti\u00f3n estrat\u00e9gica para el pa\u00eds. \u201cLa salud es una de las tres o cuatro \u00e1reas que determinar\u00e1n si Brasil ser\u00e1 un actor que posee conocimiento estrat\u00e9gico en el panorama econ\u00f3mico global o si ejercer\u00e1 un rol subordinado\u201d, dice.<\/p>\n

Un largo trabajo
\n<\/strong>El hecho de que el RebmAb200 haya llegado a la fase de ensayos cl\u00ednicos ya puede considerarse un caso exitoso de desarrollo biotecnol\u00f3gico. Es el resultado de un modelo de colaboraci\u00f3n poco com\u00fan Brasil entre el sector p\u00fablico y el privado. Su desarrollo implic\u00f3 la interacci\u00f3n de equipos de instituciones p\u00fablicas de investigaci\u00f3n ya consagradas, como son el Instituto Butantan y la USP, con el equipo de una empresa privada con base tecnol\u00f3gica, en este caso, Recepta Biopharma. La empresa, como aportadora de competencias internas y de centros acad\u00e9micos de excelencia, coordin\u00f3 los esfuerzos para arribar a ese resultado. La adquisici\u00f3n de equipos y el trabajo de esos grupos tambi\u00e9n obtuvieron financiaci\u00f3n de dos fuentes: la p\u00fablica, por intermedio de la FAPESP (aproximadamente 3 millones de reales) y de la Financiadora de Estudios y Proyectos (6,2 millones de reales), y la privada, mediante inversiones de la propia Recepta (5,8 millones de reales).<\/p>\n

El largo trabajo que condujo a la obtenci\u00f3n del anticuerpo que se probar\u00e1 en Suecia comenz\u00f3 hace casi 10 a\u00f1os, cuando el f\u00edsico e ingeniero Jos\u00e9 Fernando Perez, ex director cient\u00edfico de la FAPESP, tras dejar el comando de la Fundaci\u00f3n, cre\u00f3 Recepta Biopharma junto a dos inversores privados, con el objetivo de desarrollar biof\u00e1rmacos innovadores. Al frente de la empresa, Perez puso en pr\u00e1ctica su habilidad como articulador, identificando a profesionales con gran capacidad t\u00e9cnica y generando colaboraciones.<\/p>\n

\"\"<\/a>Contact\u00f3 a la inmun\u00f3loga Ana Maria Moro, del Instituto Butantan, que trabajaba con anticuerpos monoclonales y ya hab\u00eda producido en el instituto anticuerpos murinos utilizados en la cl\u00ednica para disminuir el riesgo de rechazo agudo en trasplantes renales. \u201cRecib\u00ed un despacho telef\u00f3nico de Perez en febrero de 2005, solicit\u00e1ndome concertar una reuni\u00f3n, si era posible, para ese mismo d\u00eda\u201d, recuerda Moro. \u201cEn abril yo ya estaba en Nueva York, participando de las reuniones en el Ludwig\u201d.<\/p>\n

Ella ayud\u00f3 a Perez a analizar el cat\u00e1logo de anticuerpos murinos que ya se hab\u00edan obtenido en el Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el C\u00e1ncer (LICR). Junto al bi\u00f3logo Oswaldo Keith Okamoto y el onc\u00f3logo Oren Smaletz, detectaron cuatro anticuerpos que parec\u00edan contar con mayor potencial como para convertirse en medicamentos oncol\u00f3gicos, para los cuales Recepta obtuvo la licencia exclusiva internacional para investigar, desarrollar, realizar ensayos cl\u00ednicos y, en el caso de obtener un medicamento, comercializarlo (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 137<\/em><\/a>). En 2009, Maria Carolina Tuma, trayendo su experiencia en anticuerpos adquirida en una empresa estadounidense, asumi\u00f3 el liderazgo del proyecto, coordinando la investigaci\u00f3n multidisciplinaria y multiinstitucional, algo que, seg\u00fan ella, implic\u00f3 un gran desaf\u00edo.<\/p>\n

A pesar de que ya hace bastante que existen los anticuerpos murinos, no resulta sencillo obtener la versi\u00f3n humanizada. Esos anticuerpos, que se obtienen a partir de la inoculaci\u00f3n de c\u00e9lulas de tumores humanos en ratones, generalmente no pueden aplicarse en un paciente m\u00e1s que una vez. Al ser extra\u00f1os al organismo humano, existe el riesgo de que activen una respuesta inmunol\u00f3gica severa, que, en casos extremos, puede conducir a la muerte. Los avances t\u00e9cnicos y tecnol\u00f3gicos que posibilitaron el desarrollo de los anticuerpos humanizados son relativamente recientes, comenzaron hace menos de 40 a\u00f1os y s\u00f3lo generaron el primer anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento oncol\u00f3gico humano hace alrededor de 15 a\u00f1os.<\/p>\n

Los primeros anticuerpos fueron descubiertos a finales del siglo XIX por el m\u00e9dico alem\u00e1n Paul Ehrlich, quien identific\u00f3 una propiedad que los caracteriza: la capacidad de unirse a un blanco espec\u00edfico. Esta caracter\u00edstica, que motiv\u00f3 a Ehrlich a denominarlos como \u201cbala m\u00e1gica\u201d, se utilizar\u00eda exitosamente para combatir c\u00e9lulas tumorales.<\/p>\n

Pero se necesitaron d\u00e9cadas de avances y retrocesos para lograr producir en forma controlada anticuerpos capaces de combatir tumores. Los anticuerpos son prote\u00ednas que fabrican las c\u00e9lulas de defensa para neutralizar a las mol\u00e9culas extra\u00f1as al organismo. Son mucho mayores, complejas y dif\u00edciles de producir que las mol\u00e9culas de medicamentos, que suelen elaborarse mediante una s\u00edntesis qu\u00edmica. Para la producci\u00f3n de anticuerpos, se necesita utilizar a las c\u00e9lulas como biof\u00e1bricas. Y el anticuerpo producido por una c\u00e9lula puede ser diferente al generado por otra de la misma variedad. Los linajes productores de anticuerpos, de dif\u00edcil obtenci\u00f3n, necesitan ser capaces de reproducirse indefinidamente, una caracter\u00edstica compartida con las c\u00e9lulas tumorales.<\/p>\n

\"Casi

INSTITUTO BUTANTAN<\/span>Casi id\u00e9nticas: c\u00e9lulas productoras de anticuerpos, visualizadas bajo el microscopioINSTITUTO BUTANTAN<\/span><\/p><\/div>\n

En la d\u00e9cada de 1970, dos inmun\u00f3logos, el alem\u00e1n Georges K\u00f6hler y el argentino C\u00e9sar Milstein, crearon la primera estrategia exitosa para generar biof\u00e1bricas de anticuerpos capaces de sobrevivir durante varias generaciones al fusionar c\u00e9lulas tumorales murinas con c\u00e9lulas productoras de anticuerpos (linfocitos B) de roedores. Esa estrategia, que les granje\u00f3 un Nobel, permiti\u00f3 obtener c\u00e9lulas gen\u00e9ticamente id\u00e9nticas \u2012los clones\u2012, productores de gran cantidad de anticuerpos.<\/p>\n

Pero no funcionaban siempre tal como se esperaba. S\u00f3lo despu\u00e9s de una d\u00e9cada, los avances en la ingenier\u00eda gen\u00e9tica mejoraron las probabilidades de obtenci\u00f3n de anticuerpos que preservasen la afinidad deseada por c\u00e9lulas espec\u00edficas y que no fueran reconocidos como extra\u00f1os por el sistema inmunitario humano. \u201cEl desarrollo de anticuerpos terap\u00e9uticos implica un profundo conocimiento de la serolog\u00eda del c\u00e1ncer, de t\u00e9cnicas de ingenier\u00eda de prote\u00ednas, de los mecanismos de acci\u00f3n y resistencia, y de la interacci\u00f3n entre el sistema inmunol\u00f3gico y las c\u00e9lulas cancerosas\u201d, escribieron Andrew Scott, Jedd Wolchok y Lloyd Old, investigadores del Ludwig, en una revisi\u00f3n sobre la terapia del c\u00e1ncer con anticuerpos, publicada en 2012 en la revista Nature Reviews Cancer<\/em>.<\/p>\n

El primer anticuerpo monoclonal que se convirti\u00f3 en medicamento para el tratamiento del c\u00e1ncer humano fue el rituximab, empleado contra algunas formas de c\u00e1ncer de la sangre \u2012linfoma y leucemia\u2012 por ligarse a una prote\u00edna que se encuentra en grandes cantidades en la superficie de las c\u00e9lulas de defensa denominadas linfocitos B, que se multiplican ininterrumpidamente. La agencia de control de medicamentos de Estados unidos, la FDA, aprob\u00f3 su uso en humanos en 1997. Desde entonces, poco m\u00e1s de una docena de anticuerpos monoclonales recibieron luz verde de la FDA para utilizarlos contra el c\u00e1ncer.<\/p>\n

Son medicamentos caros, que en Brasil suelen ser costeados por el sistema p\u00fablico de salud. El precio de una dosis\u00a0 de un anticuerpo monoclonal var\u00eda entre alrededor de mil d\u00f3lares, en el caso de los m\u00e1s antiguos, y 26 mil d\u00f3lares, que cuestan los de generaci\u00f3n m\u00e1s reciente. Su utilizaci\u00f3n, generalmente est\u00e1 justificada porque desempe\u00f1an una acci\u00f3n m\u00e1s espec\u00edfica sobre las c\u00e9lulas tumorales que el resto de los medicamentos, los denominados quimioterap\u00e9uticos, que, en general, eliminan tanto a las c\u00e9lulas cancer\u00edgenas como a las sanas, causando severos efectos colaterales.<\/p>\n

El desempe\u00f1o terap\u00e9utico de esos anticuerpos contra grupos espec\u00edficos de tumores \u2012adem\u00e1s de sus costos, por supuesto\u2012 justifica el esfuerzo brasile\u00f1o para dominar al menos una parte de su producci\u00f3n, si bien con poco m\u00e1s de una d\u00e9cada de atraso en comparaci\u00f3n con los pa\u00edses m\u00e1s ricos y con mayor desarrollo tecnol\u00f3gico.<\/p>\n

\"Portaclones:

L\u00e9o Ramos<\/span>Portaclones: recipientes de cultivo de las c\u00e9lulas productoras de anticuerpos monoclonalesL\u00e9o Ramos<\/span><\/p><\/div>\n

Uni\u00f3n de capacidades
\n<\/strong>Al transferirle los derechos sobre esos anticuerpos a Recepta, Perez estableci\u00f3 una colaboraci\u00f3n con Moro, v\u00eda acuerdo con la Fundaci\u00f3n Butantan, para el desarrollo de un linaje de c\u00e9lulas que produjera la versi\u00f3n humanizada del anticuerpo actualmente conocido como RebmAb200. La versi\u00f3n murina de ese anticuerpo, denominada MX35, hab\u00eda sido obtenida por cient\u00edficos del Ludwig en la d\u00e9cada de 1980. El propio Ludwig envi\u00f3 las informaciones, recabadas por medio de modelado computarizado, necesarias para humanizar el anticuerpo, que deber\u00eda reunir dos caracter\u00edsticas: mantener la afinidad con las c\u00e9lulas del tumor de ovario t\u00edpico de la versi\u00f3n murina y la compatibilidad con los anticuerpos humanos, reduciendo as\u00ed el riesgo de reacciones al\u00e9rgicas. \u201cLa primera caracter\u00edstica puede evaluarse en pruebas de laboratorio; en tanto, la segunda, s\u00f3lo puede conocerse luego de los ensayos en seres humanos\u201d, comenta Moro, coordinadora del Laboratorio de Anticuerpos Monoclonales del Instituto Butantan.<\/p>\n

En ese laboratorio, la farmac\u00e9utica Lilian Tsuruta, integrante en ese entonces del equipo de Recepta, ten\u00eda una misi\u00f3n aparentemente sencilla para humanizar a los anticuerpos. A partir de la secuenciaci\u00f3n, formate\u00f3 los genes y le encomend\u00f3 su s\u00edntesis a la empresa alemana Geneart. Los dos genes sint\u00e9ticos conten\u00edan la f\u00f3rmula de la versi\u00f3n humanizada del anticuerpo, una mol\u00e9cula en forma de letra Y que reconoce \u2012y se une\u2012 a prote\u00ednas espec\u00edficas abundantes en la superficie de las c\u00e9lulas tumorales. El trabajo de Tsuruta consist\u00eda en extraer esos genes del modelo enviado por Geneart y adosarlos en un andamiaje de ADN que pudiera incorporarse y expresarse por medio de las c\u00e9lulas seleccionadas para producir los anticuerpos. \u201cFueron casi seis meses de trabajo en el laboratorio, con intentos y errores, hasta hallar la condici\u00f3n \u00f3ptima\u201d, comenta Tsuruta.<\/p>\n

La etapa siguiente, tarea de la bi\u00f3loga Mariana Lopes dos Santos, por entonces investigadora de Recepta trabajando en el equipo de Moro, consist\u00eda en lograr que esa cinta de ADN llegase al n\u00facleo de dichas c\u00e9lulas. Se seleccion\u00f3 un linaje de c\u00e9lulas humanas, que conservan la capacidad de reproducirse por muchas generaciones. Es un procedimiento largo y lento, que, adem\u00e1s de una gran destreza, requiere una cierta dosis de suerte. Ella dispon\u00eda en recipientes de apenas 1 cent\u00edmetro c\u00fabico, menores que un dado de un juego de mesa, una mezcla\u00a0 que conten\u00eda decenas de miles de c\u00e9lulas y millones de copias de genes del anticuerpo. A continuaci\u00f3n, las somet\u00eda a una leve descarga el\u00e9ctrica y aguardaba casi una semana para verificar si se hab\u00edan incorporado al material gen\u00e9tico de las c\u00e9lulas. Se trata de un proceso que depende del azar y es poco eficiente.<\/p>\n

\u201cCuando todo sale bien, tan s\u00f3lo un 30% de las c\u00e9lulas, aproximadamente, incorpora los genes\u201d, explica Lopes dos Santos, hoy contratado por el Butantan y primera autora del art\u00edculo publicado en PLOS ONE<\/em>. En muchos casos, los genes no se integran en forma correcta al material gen\u00e9tico de las c\u00e9lulas, que de tal modo, no logran producir el anticuerpo. En general, lo que se desea es seleccionar unas poqu\u00edsimas c\u00e9lulas que incorporan muchas copias del gen. Cuando las identifica, Lopes las separa en recipientes aislados. Cada una es un clon que se multiplicar\u00e1 durante muchas generaciones, mientras los investigadores analizan, mediante una serie de ensayos, su capacidad para producir anticuerpos eficientes, en gran cantidad y de manera constante.<\/p>\n

De los 210 clones que Lopes obtuvo, menos de una docena se mostr\u00f3 lo suficientemente eficiente, capaz de producir anticuerpos contra las c\u00e9lulas tumorales. El m\u00e1s eficaz de todos fue el clon n\u00famero 105, curiosamente generado por ella el lunes 7 de septiembre de 2009, d\u00eda de la conmemoraci\u00f3n de la Independencia, cuando, pese al feriado, ella trabajaba en el laboratorio. A medida que se generaban y se purificaban, los anticuerpos comenzaban a sortear pruebas in vitro<\/em> para comprobar si conservaban la capacidad de unirse tan s\u00f3lo con las c\u00e9lulas tumorales y eliminarlas.<\/p>\n

Visi\u00f3n estrat\u00e9gica
\n<\/strong>Mientras se iba dominando la etapa de producci\u00f3n de los clones en el Instituto Butantan, el pat\u00f3logo Venancio Ferreira Alves y su equipo trabajaban en la Facultad de Medicina de la USP para ayudar a definir contra qu\u00e9 tipos de c\u00e1ncer podr\u00edan funcionar los anticuerpos licenciados por el Ludwig. El grupo de Alves, contratado por Recepta a trav\u00e9s de la Fundaci\u00f3n Facultad de Medicina, gener\u00f3 un biobanco con muestras normales y cancerosas de 33 \u00f3rganos extra\u00eddos de m\u00e1s de 2 mil pacientes, dispuestos en 347 microorreglos que permiten testear hasta 200 muestras por vez. Esos datos, parcialmente publicados en 2012, en la revista Applied Immunohistochemistry and Molecular Morphology<\/em>, ayudan a garantizar la robustez de las prescripciones de uso cl\u00ednico de los anticuerpos.<\/p>\n

Las pruebas realizadas con el anticuerpo murino, el MX35, y su versi\u00f3n humanizada obtenida por investigadores de Recepta en el Butantan, el RebmAb200, confirmaron que ambos cuentan con alta afinidad con las c\u00e9lulas del tumor de ovario. Alves teste\u00f3 esos anticuerpos en muestras extra\u00eddas de 38 tumores de ovario. En 30 de ellas (alrededor de un\u00a0 80%), m\u00e1s de la mitad de las c\u00e9lulas expresaban cantidades elevadas de la prote\u00edna que el anticuerpo reconoce. \u201cEn el caso en que el RebmAb200 se muestre seguro y eficaz en los ensayos cl\u00ednicos, puede que sea m\u00e1s f\u00e1cil obtener su registro internacional como droga para el tratamiento de un tumor hu\u00e9rfano\u201d, comenta Alves. Actualmente no existen anticuerpos monoclonales aprobados para el uso contra tumores de ovario, una forma poco frecuente de c\u00e1ncer, que concita menos inter\u00e9s de las empresas farmac\u00e9uticas. Resultados a\u00fan no publicados obtenidos por los investigadores de Recepta junto al equipo de Alves indican cierto potencial para el uso del RebmAb200 en un subgrupo de pacientes de c\u00e1ncer de mama, que actualmente no disponen de una alternativa terap\u00e9utica eficaz.<\/p>\n

Estos 10 a\u00f1os de trabajo articulado permitieron dominar una de las etapas de la producci\u00f3n de los anticuerpos monoclonales, aunque a\u00fan existen problemas por superar, en el caso en que se opte por desarrollar una pol\u00edtica de Estado para que Brasil deje de ser tan s\u00f3lo un mero importador de tecnolog\u00eda. Por ejemplo, para la producci\u00f3n de anticuerpos monoclonales es preciso recurrir al exterior. Por esa raz\u00f3n, Perez decidi\u00f3 contratar a una empresa en Holanda para elaborar a escala piloto un lote de RebmAb200 y otra empresa, tambi\u00e9n en el exterior, para envasarla.<\/p>\n

\u201cTodav\u00eda no existen las condiciones necesarias como para producirlo en Brasil\u201d, sostiene Perez, presidente de Recepta, quien recientemente firm\u00f3 un convenio con el Ludwig, la empresa suiza 4 Antibody AG y el laboratorio farmac\u00e9utico brasile\u00f1o Crist\u00e1lia para testear dos anticuerpos monoclonales de segunda generaci\u00f3n, que act\u00faan de manera diferente al RebmAb200. Desde el punto de vista empresarial, tal vez no haya necesidad de dominar todas las etapas tecnol\u00f3gicas de producci\u00f3n de los anticuerpos. \u201cEn el mundo actual, no se puede sostener un enfoque que contemple todo el desarrollo de toda la cadena de producci\u00f3n en un solo pa\u00eds: incluso las empresas de los pa\u00edses desarrollados, como en el caso de Estados Unidos, fabrican muchos de sus productos en China\u201d. Desde un punto de vista estrat\u00e9gico, sin embargo, podr\u00eda ser necesario superar ese desaf\u00edo. \u201cLa capacidad de desarrollo de biotecnolog\u00eda requiere de una pol\u00edtica de Estado, que debe desarrollarse en el transcurso de d\u00e9cadas\u201d, afirma Gadelha, del Ministerio de Salud. \u201cEn las \u00e1reas de salud, energ\u00eda, agropecuaria y defensa es necesario un gran esfuerzo del Estado para que Brasil rompa el bloqueo y se transforme en un player<\/em> internacional. O Brasil adquiere la capacidad de absorber y desarrollar tecnolog\u00eda o no ser\u00e1 capaz de expandir el acceso a la salud\u201d, dice Gadelha.<\/p>\n

En los \u00faltimos dos a\u00f1os, avalado por un programa nacional \u2012las colaboraciones para el desarrollo productivo (CDPs)\u2012, el gobierno nacional viene estimulando el ingreso del sector farmac\u00e9utico en la fase de innovaci\u00f3n incremental. En colaboraci\u00f3n con instituciones de investigaci\u00f3n brasile\u00f1as, las farmac\u00e9uticas nacionales han cerrado algunos acuerdos con empresas extranjeras con el objetivo de que lleguen a Brasil las tecnolog\u00edas de producci\u00f3n de 14 biof\u00e1rmacos (vacunas, hemoderivados y anticuerpos monoclonales para el tratamiento del c\u00e1ncer y enfermedades autoinmunes) disponibles en el mercado.<\/p>\n

Al promover la internalizaci\u00f3n de la tecnolog\u00eda de producci\u00f3n de esos compuestos, el ministerio pretende reducir los gastos del sistema p\u00fablico de salud. Hay razones de sobra para ello. Al fin de cuentas, los biof\u00e1rmacos representan solamente un 4% del volumen de medicamentos adquiridos por el Ministerio de Salud, pero insumen el 51% del presupuesto de compras. \u201cDesde 2012 en adelante, ya se firmaron 27 convenios para la producci\u00f3n de 14 biof\u00e1rmacos de \u00faltima generaci\u00f3n en Brasil\u201d, dice Gadelha. \u201cAhora entra a jugar la capacidad y la necesidad del pa\u00eds de ingresar en la era de una innovaci\u00f3n radical\u201d, afirma. El anticuerpo de Recepta que est\u00e1 listo para la fase de ensayos en Suecia parece ser un paso adelante en ese sentido.<\/p>\n

\u201cEl desarrollo del RebmAb200 revela de qu\u00e9 modo un proyecto de innovaci\u00f3n conducido por una empresa es capaz de catalizar y articular la actividad de investigaci\u00f3n traslacional en la frontera del conocimiento cient\u00edfico llevada adelante en forma cooperativa entre instituciones acad\u00e9micas de excelencia\u201d, dice Perez.<\/p>\n

Proyectos<\/strong>
\n1.<\/strong> Linajes celulares de alta productividad y estabilidad de anticuerpos monoclonales humanizados para la terapia del c\u00e1ncer (n\u00ba 05\/60816-8<\/a>);\u00a0Modalidad\u00a0<\/strong>Programa de Apoyo a la Investigaci\u00f3n en Colaboraci\u00f3n para la Innovaci\u00f3n Tecnol\u00f3gica (Pite); Coordinadora <\/strong>Ana Maria Moro (Instituto Butantan);\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 377.708,00 y US$ 810.616,85 (FAPESP) R$ 1.793.198,00 (Recepta).
\n2.<\/strong> Anticuerpos monoclonales para el tratamiento del c\u00e1ncer: desarrollo y ensayos cl\u00ednicos (N\u00ba 01.06.0759); Modalidad<\/strong> Acci\u00f3n transversal – Cooperaci\u00f3n ICTs – Empresas – Innovaci\u00f3n en productos terap\u00e9uticos y diagn\u00f3sticos; Coordinadora<\/strong> Ana Maria Moro (Instituto Butantan). Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 6.197.136,62 (Finep) y R$ 4.006.802.00 (Recepta).<\/p>\n

Art\u00edculo cient\u00edfico<\/em>
\nLOPES DOS SANTOS, M. et al.<\/i> RebmAb200, a humanized monoclonal antibody targeting the sodium phosphate transporter NaPi2b displays strong immune mediated cytotoxicity against cancer: a novel reagent for targeted antibody therapy of cancer<\/a>. PLoS One<\/b>. 31 jul. 2013.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Anticuerpos se encuentran listos para ensayos en humanos","protected":false},"author":16,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[179],"tags":[316],"coauthors":[105],"class_list":["post-158984","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-tapa","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/158984","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=158984"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/158984\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=158984"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=158984"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=158984"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=158984"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}