{"id":160304,"date":"2014-09-13T16:23:37","date_gmt":"2014-09-13T19:23:37","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=160304"},"modified":"2018-07-30T18:41:11","modified_gmt":"2018-07-30T21:41:11","slug":"una-filtro-imperfecto","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/una-filtro-imperfecto\/","title":{"rendered":"Un filtro imperfecto"},"content":{"rendered":"
\"El

L\u00c9O RAMOS<\/span>El tomillo (Thymus vulgaris<\/em>), cuyo formato habr\u00eda inspirado a Galeno para bautizar con el nombre de timo a la gl\u00e1ndula ubicada detr\u00e1s del estern\u00f3nL\u00c9O RAMOS<\/span><\/p><\/div>\n

La bi\u00f3loga Ernna Oliveira vivi\u00f3 seis meses de continua decepci\u00f3n, fallando casi todos los d\u00edas, hasta que acert\u00f3 a inocular con precisi\u00f3n una soluci\u00f3n roja de mol\u00e9culas propicias para inhibir la actividad de los genes en la gl\u00e1ndula del timo de ratones vivos, sin que ello afectase a los pulmones o al coraz\u00f3n, dos \u00f3rganos vecinos. \u201cAhora ella lo hace con destreza\u201d, atestigua Geraldo Passos, coordinador del laboratorio de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP) en Ribeir\u00e3o Preto donde ella trabaj\u00f3. Por medio de ese y otros experimentos, Passos, Oliveira y otros investigadores de la USP ampliaron el conocimiento sobre el origen de las enfermedades autoinmunes, tales como la diabetes tipo 1, el lupus, la artritis reumatoide y el vitiligo, en las que las c\u00e9lulas de defensa atacan a las c\u00e9lulas sanas del cuerpo en lugar de destruir tan s\u00f3lo a los microorganismos invasores.<\/p>\n

Hace 10 a\u00f1os que se sab\u00eda que esas enfermedades eran el resultado de alteraciones \u2012o mutaciones\u2012 perjudiciales en un gen que funciona en el timo al que se lo conoce con el nombre de Aire, la sigla inglesa de autoimmune regulator <\/em>(regulador autoinmune). Cuando funciona correctamente, ese gen produce una prote\u00edna que selecciona las c\u00e9lulas de defensa, impidi\u00e9ndoles que ataquen a las c\u00e9lulas normales del propio organismo. El equipo de la USP verific\u00f3 que las enfermedades autoinmunes podr\u00edan tambi\u00e9n ser el resultado de la actividad irregular de dicho gen, incluso sin mutaciones, avalando las conclusiones obtenidas por otros grupos de investigaci\u00f3n, principalmente de Estados Unidos. \u201cNo se trata de todo o nada\u201d, dice Passos. \u201cEl gen Aire puede ser normal, pero m\u00ednimas variaciones en su funcionamiento tambi\u00e9n podr\u00edan aparentemente conducir a la autoinmunidad\u201d.<\/p>\n

El trabajo del equipo de la USP de Ribeir\u00e3o Preto contribuy\u00f3 para la revalorizaci\u00f3n del timo, previamente considerado tan s\u00f3lo como uno de los sitios de maduraci\u00f3n de un tipo de c\u00e9lulas de la sangre, los linfocitos T, y ahora visto como un \u00f3rgano esencial para la defensa del organismo. \u201cLos tumores en el timo o las lesiones causadas por las cirug\u00edas card\u00edacas, dado que el timo est\u00e1 ubicado delante del coraz\u00f3n, podr\u00edan ser muy perjudiciales para todo el organismo\u201d, se\u00f1ala Antonio Condino Neto, investigador del Instituto de Ciencias Biom\u00e9dicas (ICB) de la USP en S\u00e3o Paulo, quien tambi\u00e9n trabaja en esa \u00e1rea.<\/p>\n

Los defectos en el funcionamiento del timo pueden provocar o agravar alrededor de 30 enfermedades \u2012no s\u00f3lo las autoinmunes\u2012, tales como la leucemia y otros tipos de c\u00e1ncer, inflamaciones en el intestino o en el coraz\u00f3n, adem\u00e1s de causar algunas formas de inmunodeficiencias primarias, un conjunto de unas 180 enfermedades raras con alta mortalidad, caracterizadas por el mal funcionamiento del sistema de defensa del organismo (<\/a>lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 191<\/a> y 206<\/a><\/em>) En la Fundaci\u00f3n Oswaldo Cruz (Fiocruz) de R\u00edo de Janeiro, el equipo de Wilson Savino comprob\u00f3 que la atrofia del timo es una caracter\u00edstica com\u00fan en las enfermedades infecciosas, causadas por virus o bacterias. Adem\u00e1s, advierten los m\u00e9dicos, ciertas situaciones comunes, tales como la utilizaci\u00f3n prolongada de grandes dosis de corticoesteroides y otros medicamentos que inhiben el sistema de defensa del organismo tambi\u00e9n pueden reducir la actividad del timo, y no se conoce si hay una recuperaci\u00f3n completa luego de la suspensi\u00f3n del tratamiento.<\/p>\n

En procura de atacar solamente a los enemigos
\n<\/strong>Si las c\u00e9lulas de defensa atacan al propio organismo, es probable que algo funcione err\u00f3neamente en el gen Aire, que produce una prote\u00edna, tambi\u00e9n denominada Aire, con intensa actividad en el n\u00facleo de las c\u00e9lulas del timo. Esa prote\u00edna controla la producci\u00f3n de diversas prote\u00ednas del propio cuerpo, tales como la insulina y el col\u00e1geno. \u201cEl timo posee una especie de biblioteca de prote\u00ednas del cuerpo\u201d, dice Passos. La presentaci\u00f3n de esas prote\u00ednas a los linfocitos T que llegan inmaduros al timo, luego de ser generados en la m\u00e9dula \u00f3sea, les ense\u00f1a a reconocer aquello perteneciente al propio cuerpo y que debe respetarse. \u201cLos linfocitos T que ataquen a esas prote\u00ednas son eliminados antes de migrar hacia el torrente sangu\u00edneo. Los que no lo hicieron pasar\u00e1n el test y ser\u00e1n liberados para la circulaci\u00f3n, porque ser\u00e1n aptos para atacar solamente a microbios y tumores, a los que se considera como elementos ajenos\u201d.<\/p>\n

\"Red

ROGER HARRIS\/ SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span><\/a> Red integral: representaci\u00f3n del sistema linf\u00e1tico (en verde<\/em>), importante para la defensa del organismo, el timo (en amarillo, en el centro del pecho<\/em>) y el bazo (a la derecha<\/em>)ROGER HARRIS\/ SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span><\/p><\/div>\n

No siempre ocurre eso. El gen Aire y su prote\u00edna pueden ser \u00f3ptimos, sin presentar mutaciones, pero ciertas alteraciones en su funcionamiento pueden afectar la selecci\u00f3n de los linfocitos T que llegan al timo. En la USP de Ribeir\u00e3o Preto, uno de los experimentos que condujeron a esa conclusi\u00f3n fue el de Ernna Oliveira, que inocul\u00f3 mol\u00e9culas que inhiben la actividad de los genes denominados ARNs de interferencia (ARNi), en el timo de ratones. Consecuentemente, se registr\u00f3 una disminuci\u00f3n de hasta un 60% en la actividad del gen Aire. La producci\u00f3n de las otras prote\u00ednas propias del timo, y los linfocitos T indeseables, que deber\u00edan haber sido eliminados, se liberaron en el torrente sangu\u00edneo, llegaron al p\u00e1ncreas y destruyeron las c\u00e9lulas productoras de insulina, causando diabetes tipo 1.<\/p>\n

En 2009, un equipo de la Universidad Harvard hab\u00eda demostrado que las deficiencias en el gen Aire podr\u00edan provocar el mismo efecto, la destrucci\u00f3n de las c\u00e9lulas beta del p\u00e1ncreas, causando diabetes en un linaje de ratones de laboratorio que desarrolla naturalmente la diabetes tipo 1. Esto determin\u00f3 que dicho gen resulta esencial para la prevenci\u00f3n y el ataque a las prote\u00ednas o c\u00e9lulas del propio cuerpo, la denominada autoinmunidad agresiva. Passos cree que el mecanismo observado en la diabetes tipo 1 tambi\u00e9n podr\u00eda ser una de las causas de otras enfermedades autoinmunes, como por ejemplo el lupus eritematoso, que se caracteriza por las lesiones en la piel y en \u00f3rganos internos, o la artritis reumatoide, signada por la destrucci\u00f3n del col\u00e1geno de las articulaciones.<\/p>\n

En un estudio complementario, en colaboraci\u00f3n con el m\u00e9dico Eduardo Donadi y la bi\u00f3loga Elza Sakamoto-Hojo, tambi\u00e9n de la USP de Ribeir\u00e3o Preto, el equipo de Passos evalu\u00f3 la expresi\u00f3n de los genes de c\u00e9lulas de defensa en la sangre de 56 personas con diabetes, 19 de ellas con diabetes tipo 1, 20 con la del tipo 2, caracterizada por la resistencia a la insulina, principalmente en individuos obesos, y 17 con una forma de diabetes que se desarrolla tan s\u00f3lo durante la gestaci\u00f3n. Una de las conclusiones indica que la diabetes y la inflamaci\u00f3n son fen\u00f3menos muy asociados, donde probablemente uno agrava al otro. Asimismo, el perfil de los genes activados en la diabetes tipo 1 reforz\u00f3 la hip\u00f3tesis que sugiere que el origen de la dolencia radicar\u00eda, de hecho, en la falla en la eliminaci\u00f3n de los linfocitos T que atacan el p\u00e1ncreas, destruyendo las c\u00e9lulas que producen la insulina.<\/p>\n

Contra los hongos
\n<\/strong>La prote\u00edna del gen Aire podr\u00eda no s\u00f3lo actuar en el n\u00facleo de las c\u00e9lulas del timo, induciendo la producci\u00f3n de otras prote\u00ednas que intervendr\u00e1n en la selecci\u00f3n de los linfocitos T, pero tambi\u00e9n en el citoplasma de las c\u00e9lulas del timo, propiciando o perjudicando la defensa contra los microorganismos causantes de enfermedades, seg\u00fan los experimentos m\u00e1s recientes del equipo de Condino Neto. Este grupo evalu\u00f3 los posibles or\u00edgenes de la susceptibilidad a infecciones cr\u00f3nicas causadas por el hongo Candida albicans, <\/em>una caracter\u00edstica a\u00fan sin explicaci\u00f3n propia de un raro s\u00edndrome hereditario conocido como poliendocrinopat\u00eda autoinmune, asociado con la candidiasis y la distrofia ectod\u00e9rmica (Apeced, por sus su siglas en ingl\u00e9s), cuyo origen se encuentra en una mutaci\u00f3n en el gen Aire.<\/p>\n

\"Prueba

LABORATORIO DE INMUNOGEN\u00c9TICA FMRP-USP<\/span>Prueba de concepto: mol\u00e9culas de ARNi (en rojo) penetran en el timo y alteran la expresi\u00f3n del gen AireLABORATORIO DE INMUNOGEN\u00c9TICA FMRP-USP<\/span><\/p><\/div>\n

Mediante experimentos en cultivos de c\u00e9lulas humanas, Luis Alberto Pedrosa, del equipo de Condino Neto, arrib\u00f3 a la conclusi\u00f3n de que una versi\u00f3n anormal de la prote\u00edna, resultado de una mutaci\u00f3n en el gen Aire, deja de activar a la prote\u00edna dectina 1, esencial para la activaci\u00f3n de un tipo de c\u00e9lula que se encuentra en el timo, los macr\u00f3fagos, que reconocen \u2012y atacan\u2012 a los hongos, entre ellos, al Candida albicans<\/em>. De este modo, la prote\u00edna del gen Aire podr\u00eda actuar no s\u00f3lo como el denominado factor de transcripci\u00f3n, induciendo la producci\u00f3n de otras prote\u00ednas, sino tambi\u00e9n estimulando otro mecanismo de defensa, la inmunidad innata, estructurado por c\u00e9lulas aptas para identificar y destruir microorganismos causantes de enfermedades.<\/p>\n

\u00c9sta es otra de las sorpresas en la historia del timo. Uno de los padres de la medicina occidental, Claudio Galeno, que vivi\u00f3 entre los a\u00f1os 130 y 210 de nuestra era, fue el primero en describir un \u00f3rgano ubicado inmediatamente debajo del estern\u00f3n, al que le dio el nombre de timo, debido a su semejanza con el tomillo (Thymus vulgaris<\/em>). A causa de su proximidad con el coraz\u00f3n, Galeno supuso que ah\u00ed residir\u00edan el valor y el amor. Reci\u00e9n en 1961, el m\u00e9dico franc\u00e9s Jacques Miller determin\u00f3 su funci\u00f3n en la maduraci\u00f3n y en la selecci\u00f3n de los linfocitos. El origen de las enfermedades autoinmunes se torn\u00f3 m\u00e1s claro dos a\u00f1os despu\u00e9s.<\/p>\n

Si acaso pudiera repar\u00e1rselo, tal vez en el timo tambi\u00e9n se halle la respuesta para la cura de muchas enfermedades. Un equipo de Francia e Inglaterra emple\u00f3 pulsos el\u00e9ctricos \u2012una t\u00e9cnica denominada electroporaci\u00f3n, la misma que se utiliz\u00f3 en Ribeir\u00e3o Preto\u2012 para inyectar ADN en el timo de ratones, corrigiendo una forma grave de inmunodeficiencia primaria. Como resultado de ello, el timo comenz\u00f3 a producir linfocitos normales. \u201cEste procedimiento aplicado en el timo podr\u00eda representar una alternativa sencilla y efectiva de terapia g\u00e9nica para las inmunodeficiencias de las c\u00e9lulas T\u201d, fue la conclusi\u00f3n a la que arrib\u00f3 el equipo coordinado por Magali Irla y Catherine Nguyen, de la Universidad del Mediterr\u00e1neo, en Marsella, Francia, en un art\u00edculo publicado en la revista PLOS ONE<\/em>.<\/p>\n

Proyectos
\n<\/strong>1.\u00a0<\/strong>Control del transcriptoma en la diabetes mellitus<\/em> (n. 2008\/ 56594-8<\/a>); Modalidad<\/strong> Proyecto Tem\u00e1tico; Investigador<\/strong> responsable<\/strong> Geraldo Aleixo da Silva Passos J\u00fanior (Facultad de Medicina de Ribeir\u00e3o Preto \u2013 FMRP, Universidad de S\u00e3o Paulo); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 1.256.782,94 (FAPESP).
\n2.<\/strong> Deficiencia en el gen Aire y susceptibilidad a la infecci\u00f3n por Candida albicans<\/em>: nuevos mecanismos (n. 2010\/ 51653-6<\/a>); Modalidad<\/strong> Ayuda Regular al Proyecto de Investigaci\u00f3n; Investigador responsable <\/strong>Antonio Condino Neto (ICB-USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 148.013,70 (FAPESP).<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/em>OLIVEIRA, E. H. et al<\/em>. Expression profile of peripheral tissue antigen genes in medullary thymic epithelial cells (mTECs) is dependent on mRNA levels of autoimmune regulator (Aire)<\/a>. Immunobiology<\/strong>. v. 218, n. 1, p. 96-104. 2013.
\nIRLA M. et al<\/em>. ZAP-70 Restoration in mice by in vivo thymic electroporation<\/a>. PLOS ONE<\/strong>. v. 3, n. 4, e2059, 2008.
\nPEDROZA L. A. et al<\/em>. Autoimmune regulator (Aire) contributes to Dectin-1-induced TNF-\u03b1 production and complexes with caspase recruitment domain-containing protein 9 (Card9), spleen tyrosine kinase (Syk), and Dectin-1.<\/a> Journal of Allergy and Clinical Immunology<\/strong>. v. 129, n. 2, p. 464-72. 2012.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Variaciones de un gen podr\u00edan afectar la selecci\u00f3n de linfocitos en el timo","protected":false},"author":17,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[311,316],"coauthors":[5968],"class_list":["post-160304","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-inmunologia","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/160304","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/17"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=160304"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/160304\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=160304"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=160304"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=160304"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=160304"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}