{"id":202435,"date":"2012-08-22T12:10:10","date_gmt":"2012-08-22T15:10:10","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=202435"},"modified":"2015-11-05T14:03:05","modified_gmt":"2015-11-05T16:03:05","slug":"los-genes-bailarines","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/los-genes-bailarines\/","title":{"rendered":"Los genes bailarines"},"content":{"rendered":"
\"Una

SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span><\/a> Una angiograf\u00eda muestra detalladamente las arterias que irrigan el coraz\u00f3nSCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span><\/p><\/div>\n

En una entrevista ping-pong<\/em> concedida en mayo para la edici\u00f3n de junio de 2012 de Pesquisa FAPESP<\/em>, el profesor Eduardo Moacyr Krieger, quien en 1985 organiz\u00f3 la Unidad de Hipertensi\u00f3n del Instituto del Coraz\u00f3n (Incor) de la Facultad de Medicina de la Universidad de S\u00e3o Paulo (FM-USP), origen de uno de los m\u00e1s importantes grupos de investigaci\u00f3n de la hipertensi\u00f3n en el pa\u00eds y con respetada inserci\u00f3n internacional, volvi\u00f3 a recordar que el sistema de regulaci\u00f3n de la presi\u00f3n arterial est\u00e1 \u00edntimamente ligado a los genes. \u201cRecibimos como carga gen\u00e9tica los mecanismos controladores de la presi\u00f3n, que efect\u00faan la s\u00edntesis de los mecanismos presores y depresores. Esta carga puede facilitar la producci\u00f3n de sustancias presoras o formar menos sustancias hipotensoras. Y all\u00ed empieza la historia: de entrada, tenemos alguna predisposici\u00f3n a la hipertensi\u00f3n, o no la tenemos\u201d, dijo.<\/p>\n

Con todo, esa predisposici\u00f3n no basta. Para que el problema haga eclosi\u00f3n, es necesario contar con el concurso decisivo del medio ambiente, \u201cque permanentemente suscita la regulaci\u00f3n de la presi\u00f3n arterial\u201d. Y ese medio ambiente, seg\u00fan Krieger detall\u00f3, \u201ces la sal, la inactividad, la obesidad, el estr\u00e9s, todas esas cosas que de una manera u otra intervienen en el sistema de regulaci\u00f3n\u201d. Alguien con un sistema de regulaci\u00f3n muy bueno puede someterse a todas las presiones ambientales y seguir teniendo la presi\u00f3n normal. \u201cPero otro, con un sistema muy malo, puede permanecer sin comer un gramo de sal, tirado en una hamaca descansando e igual va a volverse hipertenso\u201d. \u00c9se es \u201cel actual estado de arte\u201d sobre la hipertensi\u00f3n esencial o primaria. Se sabe acerca de esa \u201ccombinaci\u00f3n del terreno con el medio ambiente\u201d y no se sabe \u201cactuar en el terreno\u201d preventivamente; pero a ello se apunta. De detectarse los genes implicados en la hipertensi\u00f3n, y de ser posible conocer la carga gen\u00e9tica de cada uno y con base en eso trabajar con asesor\u00eda gen\u00e9tica, quiz\u00e1 la hipertensi\u00f3n esencial que afecta a un 50% de los adultos con edades superiores a los 60 a\u00f1os se vuelva una epidemia del pasado.<\/p>\n

Muchos a\u00f1os antes, en 1999, otro Krieger, el profesor Jos\u00e9 Eduardo, director del Laboratorio de Gen\u00e9tica y Cardiolog\u00eda Molecular del Incor, integrante del equipo e hijo del profesor Eduardo Moacyr, hab\u00eda declarado a Pesquisa FAPESP<\/em> (edici\u00f3n n\u00ba 47, octubre): \u201cNo tenemos la ilusi\u00f3n de explicar la hipertensi\u00f3n a causa de un defecto gen\u00e9tico \u00fanico\u201d. Coordinador de toda la parte de gen\u00e9tica del proyecto tem\u00e1tico intitulado Bases fisiol\u00f3gicas de la hipertensi\u00f3n: un estudio integrado<\/em>, con el apoyo de la FAPESP desde 1995, \u00e9l observ\u00f3 en la \u00e9poca que, en ning\u00fan problema biol\u00f3gico complejo o, m\u00e1s precisamente, en ninguna de las enfermedades complejas que normalmente corresponden a las grandes l\u00edneas de los programas de salud p\u00fablica, tal como en los casos de la diabetes, el c\u00e1ncer, el asma, la aterosclerosis, la epilepsia y la esquizofrenia, se encuentra un solo gen responsable del mal. \u201cLo que las explican son defectos en diversos genes que, bajo el influjo de diferentes factores ambientales, determinan las manifestaciones de la enfermedad\u201d, dijo.<\/p>\n

Casi 13 a\u00f1os de estudios sistem\u00e1ticos y m\u00e1s de 200 art\u00edculos cient\u00edficos despu\u00e9s, publicados en las m\u00e1s importantes revistas del \u00e1rea \u2013que daban cuenta de avances en la comprensi\u00f3n te\u00f3rica de la fisiolog\u00eda y de la gen\u00e9tica de enfermedades cardiovasculares y presentaban nuevos datos para obtener un perfil epidemiol\u00f3gico cardiovascular de los brasile\u00f1os, o exploraban los resultados de la producci\u00f3n de linajes cada vez m\u00e1s refinados de ratones hipertensos\u2013, a\u00fan no han librado al grupo del Incor, ni a cualquier otro del mundo, de una cuesti\u00f3n central e implacable que se mantiene como reto en el campo de las enfermedades cardiovasculares: \u00bfcu\u00e1les son los determinantes gen\u00e9ticos de la hipertensi\u00f3n primaria, esa enfermedad que afecta al 22% de la poblaci\u00f3n brasile\u00f1a adulta y a un total de 970 millones de personas en el mundo?<\/p>\n

\u201cSe han reducido a cuatro las cinco regiones cromos\u00f3micas donde busc\u00e1bamos experimentalmente los genes pasibles de desempe\u00f1ar un papel claro en la emergencia de la hipertensi\u00f3n, luego del desarrollo de 12 generaciones de ratas hipertensas, es decir, de modelos animales para la investigaci\u00f3n, en nuestro laboratorio\u201d, dice Jos\u00e9 Eduardo Krieger, profesor titular de medicina molecular de la USP. Y vali\u00e9ndose de todo el sofisticado arsenal de herramientas que la biolog\u00eda molecular pone actualmente a disposici\u00f3n para realizar esa b\u00fasqueda de genes, cruz\u00e1ndolas con estudios de fenotipos card\u00edacos y fenotipos vasculares que los datos directos de pacientes del Incor y otros estudios epidemiol\u00f3gicos de diferentes grupos poblacionales le suministran, el equipo de Krieger sigue buscando \u201cla direcci\u00f3n\u201d, tal como \u00e9l dice, o los domicilios del origen de la hipertensi\u00f3n.<\/p>\n

\"024-029_hipertensao-01\"<\/a><\/p>\n

Actualmente se supone que la emergencia de la hipertensi\u00f3n primaria es el resultado de distintos peque\u00f1os defectos en m\u00faltiples genes ligados a las v\u00edas de regulaci\u00f3n homeost\u00e1tica del organismo (que mantienen el equilibrio de la temperatura, la presi\u00f3n, el nivel de glucosa en la sangre, etc.). A su vez, existe un consenso en el sentido de que, en un 90% de los casos, esa epidemia contempor\u00e1nea es producto de una estrecha interacci\u00f3n entre factores ambientales y gen\u00e9ticos. En cambio, en el 10% restante, donde se localizan las formas m\u00e1s resistentes de la hipertensi\u00f3n y aqu\u00e9llas producidas por enfermedades raras, se encuentran casos sin ninguna relaci\u00f3n con factores ambientales, en los cuales, tanto m\u00faltiples genes como un solo defecto, en un s\u00f3lo gen, pueden determinar la condici\u00f3n patol\u00f3gica de la presi\u00f3n arterial.<\/p>\n

Resulta sorprendente y un tanto frustrante, sostiene Krieger, que la b\u00fasqueda incesante desde los a\u00f1os 1990 de los componentes gen\u00e9ticos de la hipertensi\u00f3n haya desembocado en hallazgos m\u00e1s definitivos precisamente en esas situaciones de enfermedades raras y no en referencia a manifestaciones m\u00e1s generales y comunes del problema. \u201cExisten estudios en esos casos de un solo defecto descrito en todos sus detalles\u201d. Por ejemplo, Richard Lifton, del Departamento de Gen\u00e9tica de la Universidad Yale, y sus colegas, describieron durante los \u00faltimos 15 a\u00f1os una serie de alteraciones gen\u00e9ticas que desencadenan la hipertensi\u00f3n dependiente de la retenci\u00f3n indeseable de sal y agua en el organismo.<\/p>\n

En el terreno de los casos ajenos a la hipertensi\u00f3n primaria se encuentran tambi\u00e9n aqu\u00e9llos que tienen una causa renal muy bien determinada. \u201cCuando la raz\u00f3n de la hipertensi\u00f3n es la estenosis renal, por ejemplo, es curable. Se corrige el defecto sencillamente con un stent<\/em>, similar a los que se aplican en casos de estrechamiento de la arteria coronaria\u201d. Pero el hecho, seg\u00fan Krieger, es que la condici\u00f3n sine qua non <\/em>para que la hipertensi\u00f3n sea controlable radica en que los ri\u00f1ones se encuentren preservados. Seguidor en t\u00e9rminos te\u00f3ricos del famoso fisi\u00f3logo estadounidense Arthur Guyton (1919-2003), Krieger sostiene que el sistema nervioso y el estr\u00e9s, por ejemplo, solamente desempe\u00f1ar\u00e1n un rol permanente en el mantenimiento de la hipertensi\u00f3n, de encontrarse alterado el sistema renal. \u201cLos ri\u00f1ones preservados hacen posible una ventaja enorme en la batalla por el control de la presi\u00f3n\u201d, dice. Esta visi\u00f3n no siempre ha sido tranquila y consensual entre los componentes del grupo del Incor y, pragm\u00e1ticamente, el jefe del Laboratorio de Gen\u00e9tica y Cardiolog\u00eda Molecular dice que \u201clas visiones te\u00f3ricas conflictivas son muy sanas, incluso porque ampl\u00edan las posibilidades de avanzar\u201d.<\/p>\n

Por m\u00e1s que no se haya puesto la mano, por decirlo de alg\u00fan modo, sobre los genes que desde regiones celulares remotas supuestamente ayudan a empujar la columna de mercurio de los tensi\u00f3metros m\u00e1s all\u00e1 de los 90 mil\u00edmetros en el movimiento de di\u00e1stole, y arriba de los 140 mil\u00edmetros en el de s\u00edstole, el inventario del trabajo cient\u00edfico del grupo de los Krieger muestra avances continuos y s\u00f3lidos desde que se instal\u00f3 en el Incor. Esto comprende los diversos trabajos te\u00f3ricos y experimentales concernientes a los mecanismos de control de la presi\u00f3n arterial y, posteriormente, tambi\u00e9n en gen\u00e9tica de la hipertensi\u00f3n, pero incluye tambi\u00e9n a la investigaci\u00f3n del remodelado por el que pasan las venas utilizadas para reemplazar a la arterias bloqueadas con placas de grasa, como en los casos de implantes de bypass<\/em>, y la l\u00ednea de investigaci\u00f3n con c\u00e9lulas madre para la recuperaci\u00f3n del m\u00fasculo card\u00edaco.<\/p>\n

La utilizaci\u00f3n de venas, vasos especializados en el transporte de sangre en condiciones de bajo flujo y presi\u00f3n, en lugar de arterias, que transportan sangre a presiones hasta 20 veces m\u00e1s elevadas, limita a alrededor de una d\u00e9cada la durabilidad de parte de los bypass<\/em> realizados con la vena safena. Se produce la obstrucci\u00f3n, si bien\u00a0 parcial, del implante de segmentos de esa vena extra\u00edda de la pierna, empleado para restablecer el suministro de sangre hacia el coraz\u00f3n. En una serie de experimentos con ratas y vasos sangu\u00edneos humanos, el grupo de Krieger observ\u00f3 que la presi\u00f3n de la sangre sobre las paredes del vaso altera la programaci\u00f3n de las c\u00e9lulas de venas sometidas a las condiciones de funcionamiento de las arterias. Como resultado de ello, las paredes de las venas se vuelven excesivamente gruesas algunos a\u00f1os despu\u00e9s de la cirug\u00eda de revascularizaci\u00f3n del coraz\u00f3n. Esta investigaci\u00f3n ha redundado en la identificaci\u00f3n de varias prote\u00ednas implicadas en el engrosamiento de los implantes, dos de las mismas caracterizadas \u00edntegramente por el equipo del Incor: la prote\u00edna producida por el gen p21, que inhibe la reproducci\u00f3n celular y en general se encuentra menos activa en esas condiciones; y la producida por el gen CRP3, en general activo solamente en las arterias, pero que tambi\u00e9n es producida por las venas empleadas en funci\u00f3n de arterias, tal como informara Krieger a Pesquisa FAPESP<\/em> en junio de 2009 (edici\u00f3n n\u00ba 160<\/a>).<\/p>\n

El profesor Eduardo Moacyr se hizo cargo de la jefatura de la Unidad de Hipertensi\u00f3n del Incor al cabo de 28 a\u00f1os de una respetada carrera como docente e investigador en la Facultad de Medicina de la USP de Ribeir\u00e3o Preto. All\u00ed, su principal l\u00ednea de investigaci\u00f3n hab\u00eda apuntado a estudiar en modelos de hipertensi\u00f3n experimental (ratas, en car\u00e1cter pionero) los mecanismos de regulaci\u00f3n de la presi\u00f3n arterial, fundamentalmente los mecanismos neurog\u00e9nicos. De este modo, al llegar al Incor, llevaba consigo una expertise<\/em> considerable para dar inicio a la formaci\u00f3n de un grupo multidisciplinario de investigaci\u00f3n que se convertir\u00eda en uno de los m\u00e1s respetados del mundo en su campo. En 1995, a la cabeza de un equipo de 11 investigadores entre los cuales hab\u00eda bi\u00f3logos moleculares, fisi\u00f3logos y m\u00e9dicos cl\u00ednicos, present\u00f3 ante la FAPESP el proyecto tem\u00e1tico intitulado Bases fisiol\u00f3gicas de la hipertensi\u00f3n<\/em>, que se articulaba a un esfuerzo internacional en pro del establecimiento de las bases gen\u00e9ticas de la presi\u00f3n arterial. En algunos estudios espec\u00edficos, la investigaci\u00f3n brasile\u00f1a contaba con la colaboraci\u00f3n de investigadores del Medical College de Wisconsin y de las Universidades Harvard y de Carolina del Norte.<\/p>\n

\"024-029_hipertensao-02\"<\/a>En 1999, un reportaje de Pesquisa FAPESP<\/em> (edici\u00f3n n\u00ba 47, octubre) informaba que se hab\u00eda arribado a \u201calgunos resultados muy concretos\u201d. El primero, publicado en 1995 en un art\u00edculo de Genome Research<\/em>, hab\u00eda sido \u201cla identificaci\u00f3n de cinco regiones cromos\u00f3micas en animales de experimentaci\u00f3n (ratas), que explicaban en gran medida el aumento de la presi\u00f3n arterial en esos cobayos\u201d. Parec\u00eda haber en esas regiones genes directamente implicados con la hipertensi\u00f3n, y se los buscar\u00eda mediante m\u00faltiples abordajes. En las ratas, dos de las regiones se encontraban en el cromosoma 2 y las restantes en los cromosomas 4, 8 (que estudios posteriores desestimaron) y 16. Hab\u00eda entonces una fuerte disposici\u00f3n para buscar las regiones cromos\u00f3micas humanas correspondientes.<\/p>\n

Se lleg\u00f3 a las cinco y, posteriormente, a las cuatro regiones cromos\u00f3micas en el marco de un trabajo constante de cruzamientos y caracterizaci\u00f3n fenot\u00edpica de los conejillos de Indias, am\u00e9n de la caracterizaci\u00f3n de los marcadores moleculares empleados en la b\u00fasqueda de los genes. De acuerdo con el reportaje de 1999, \u201cel cruzamiento entre hipertensos y normotensos (aqu\u00e9llos cuya presi\u00f3n arterial es normal) apunt\u00f3 a la obtenci\u00f3n de nietos, es decir, una segunda generaci\u00f3n de animales cuya carga gen\u00e9tica presentase una distribuci\u00f3n aleatoria de los genes de cada uno de ambos tipos\u201d. En total, el grupo obtuvo 12 generaciones de ratas y m\u00faltiples sublinajes de animales cong\u00e9nicos. Y en las experiencias con esa generaci\u00f3n se busc\u00f3 determinar con precisi\u00f3n, v\u00eda marcadores moleculares, qu\u00e9 regiones cromos\u00f3micas hab\u00edan heredado los nietos hipertensos de sus abuelos hipertensos.<\/p>\n

La b\u00fasqueda de genes vinculados a la hipertensi\u00f3n no es una aventura medio determinista, tal como puede parecerlo. De encontrarlos, se incrementan las posibilidades de una descripci\u00f3n precisa de los distintos sistemas de control de la presi\u00f3n arterial, a ejemplo del sistema renina-angiotensina, descrito a\u00fan en 1949, y se ampl\u00edan las posibilidades de comprender los fundamentos de las diferencias en el comportamiento de los sistemas de control en personas igualmente hipertensas. Por \u00faltimo, esto permitir\u00eda afianzar la prevenci\u00f3n y la aplicaci\u00f3n de terapias m\u00e1s adecuadas para cada paciente.<\/p>\n

Pese a que el trabajo del grupo del Incor cierra el cerco sobre los genes que podr\u00edan explicar la hipertensi\u00f3n, el universo que debe descartarse a\u00fan es grande, pues cada una de las cuatro regiones que identificaron alberga alrededor de 500 genes. Desde que lleg\u00f3 a esas regiones, Krieger ha logrado restringir la cantidad de genes de inter\u00e9s de casi 2 mil a unos 80. Y sigue adelante mediante un trabajo activo con herramientas exploratorias variadas (un chip<\/em> de ADN, transcriptoma, micro ARN y otras) para seleccionar genes posibles en ratas, aliadas a los estudios de genotipos y fenotipos que se hicieron posibles mediante la observaci\u00f3n y los an\u00e1lisis de los pacientes del Incor y del material de los grandes estudios epidemiol\u00f3gicos, como as\u00ed tambi\u00e9n del estudio transversal de la poblaci\u00f3n de Baipendi, en Minas Gerais, realizado con 1.700 personas (el 14% de la poblaci\u00f3n adulta) integrantes de 100 familias. \u201cSi arribamos a uno o dos genes posibles en cada uno de los cuatro modelos animales, y trabajando con t\u00e9cnicas de gen\u00f3mica comparativa, testearemos en el genoma humano si existe esa alteraci\u00f3n de los mismos genes o al menos de las v\u00edas bioqu\u00edmicas en las cuales esos genes est\u00e1n implicados\u201d, dice Krieger, \u201cy daremos un gran paso\u201d.<\/p>\n

Los proyectos
\n1.<\/strong> Estudio integrado de la hipertensi\u00f3n arterial: caracterizaci\u00f3n molecular y funcional del sistema cardiovascular (n\u00ba 2001\/00009-0<\/a>) (2001-2006);\u00a0Modalidad<\/strong>\u00a0Proyecto tem\u00e1tico;\u00a0Coordinador\u00a0<\/strong>Eduardo Moacyr Krieger \u2013 Incor\/ FMUSP;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 6.110.874,19
\n2.<\/strong> Del banco del laboratorio a la cl\u00ednica: desarrollo de biomarcadores como predictores de la respuesta a la terapia y la lesi\u00f3n de \u00f3rganos blancos en hipertensi\u00f3n arterial sist\u00e9mica (n\u00ba 2007\/58942-0<\/a>) (2009-2012); Modalidad<\/strong>\u00a0Proyecto tem\u00e1tico;\u00a0Coordinador<\/strong>\u00a0Eduardo Moacyr Krieger \u2013 Incor\/ FMUSP;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 3.306.336,56
\n3.<\/strong> Mapeo gen\u00e9tico de factores de riesgo cardiovascular en la poblaci\u00f3n brasile\u00f1a \u2013proyecto corazones de Baependi (n\u00ba 2007\/58150-7<\/a>) (2008-2012);\u00a0Modalidad\u00a0<\/strong>Ayuda regular al proyecto de investigaci\u00f3n; Coordinador\u00a0<\/strong>Jos\u00e9 Eduardo Krieger \u2013 Incor\/ FMUSP;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 1.832.181,66<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/em>
\nSTORCK, N. J. et al<\/em>. A biometrical genome search in rats reveals the multigenic basis of blood pressure variation<\/a>. Genome Research<\/strong>. 1995.
\nCAMPOS, L.C.\u00a0et al<\/em>. Induction of CRP3\/MLP expression during vein arterialization is dependent on stretch rather than shear stress<\/a>.\u00a0Cardiovascular Research<\/strong>. 2009.<\/p>\n

De nuestro archivo
\n<\/strong>Un cerco a la asesina silenciosa – \u00a0<\/em>Ed. n\u00ba 47 \u2013 oct. de 1999
\nAlarma molecular<\/a>\u00a0– \u00a0<\/em>Ed. n\u00ba 69 \u2013 oct. de 2001
\nCoraz\u00f3n reconectado<\/a>\u00a0– \u00a0<\/em>Ed. n\u00ba 160 \u2013 jun. de 2009
\nUn efecto inesperado<\/a>\u00a0– \u00a0<\/em>Ed. n\u00ba 171 \u2013 mar. de 2010<\/p>\n

 <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Un equipo podr\u00edan explicar el origen de la hipertensi\u00f3n","protected":false},"author":5,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[1570],"tags":[316],"coauthors":[124,105],"class_list":["post-202435","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-medicina-es","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/202435","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/5"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=202435"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/202435\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=202435"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=202435"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=202435"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=202435"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}