{"id":202451,"date":"2012-08-22T12:40:04","date_gmt":"2012-08-22T15:40:04","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=202451"},"modified":"2015-11-05T14:54:43","modified_gmt":"2015-11-05T16:54:43","slug":"una-trama-que-subyace-en-la-diabetes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/una-trama-que-subyace-en-la-diabetes\/","title":{"rendered":"Una trama que subyace en la diabetes"},"content":{"rendered":"
\"El

Ramesh Amruth\/IMAGEBROKER\/GLOWIMAGES<\/span>El az\u00facar, un villano cuando se lo consume en exceso, debe extraerse de la sangreRamesh Amruth\/IMAGEBROKER\/GLOWIMAGES<\/span><\/p><\/div>\n

El m\u00e9dico Mario Saad, de la Universidad de Campinas (Unicamp), desmenuza desde hace veinte a\u00f1os el funcionamiento bioqu\u00edmico de organismos que desarrollan diabetes tipo 2. Y as\u00ed descubri\u00f3 que la gen\u00e9tica quiz\u00e1 sea la parte menos importante. \u201cSomos lo que comemos, menos la cantidad de ejercicio que hacemos, adem\u00e1s del tipo de bacterias que tenemos en el intestino\u201d, resume. Una buena m\u00e1xima, tal como admite, para un m\u00e9dico que puede de este modo aconsejarles a los pacientes un estilo de vida que los proteja contra la enfermedad \u2013que afecta a 350 millones de personas en el mundo todo y causa problemas tales como obesidad, riesgo de amputaciones e incluso la muerte\u2013 o disminuya su progresi\u00f3n.<\/p>\n

Pero no se trata de un invento para convencer a los pacientes: la convicci\u00f3n de que el ambiente externo y las bacterias intestinales sobrepujan la protecci\u00f3n gen\u00e9tica en el surgimiento de la obesidad y la diabetes se funda en una s\u00f3lida investigaci\u00f3n. El grupo de Saad revel\u00f3, en un art\u00edculo publicado en diciembre de 2011 en PLoS Biology<\/em>, que la poblaci\u00f3n bacteriana inherente a cualquier intestino humano, aparte de aportar beneficios para la digesti\u00f3n, tambi\u00e9n puede contribuir a la resistencia a la hormona insulina por parte de las c\u00e9lulas, la condici\u00f3n precursora de la diabetes. Cuando el problema se instala, la insulina \u2013aun cuando est\u00e9 presente en altas concentraciones\u2013 deja de poder ordenarles a las c\u00e9lulas de los m\u00fasculos y de otros tejidos que extraigan la glucosa de la sangre para almacenarla o transformarla en energ\u00eda. En experimentos con ratones, el equipo de la Unicamp verific\u00f3 que el problema puede ocasionarse debido a una proporci\u00f3n at\u00edpicamente alta de bacterias del filo Firmicutes, un grupo que re\u00fane a decenas de especies y que, junto a otros grupos de bacterias, constituye la microbiota intestinal. Estos resultados, que forman parte del doctorado de la bi\u00f3loga Andrea Caricilli, llamaron tanto la atenci\u00f3n que, durante los cuatro meses posteriores a su publicaci\u00f3n, se registraron m\u00e1s de 13.500 ingresos al sitio web<\/em> de la revista.<\/p>\n

\u201cLa microbiota intestinal no es la \u00fanica causa de diabetes y obesidad, ni tampoco debe ser, probablemente, la m\u00e1s importante\u201d, comenta Saad. \u201cPero hemos constatado que la misma contribuye a generar una inflamaci\u00f3n en el tejido adiposo que da inicio a un proceso de aumento anormal de peso, que despu\u00e9s se perpet\u00faa\u201d. Las firmicutes parecen facilitar el paso a trav\u00e9s de la pared del intestino de mol\u00e9culas que se sueltan cuando otras bacterias se rompen. Son los lipopolisac\u00e1ridos (LPS), compuestos por az\u00facares y grasas que activan en el resto del organismo se\u00f1ales bioqu\u00edmicas que, a su vez, disparan la acci\u00f3n del sistema inmunol\u00f3gico, ocasionando una inflamaci\u00f3n subcl\u00ednica (no acusada por s\u00edntomas) t\u00edpica de los obesos. Cuando la obesidad se instala, alteraciones en\u00a0 la pared del intestino aumentan a\u00fan m\u00e1s la permeabilidad a los LPS, reforzando la reacci\u00f3n inmunol\u00f3gica que, en las c\u00e9lulas del h\u00edgado, los m\u00fasculos y el tejido adiposo, tambi\u00e9n desencadena la resistencia a la insulina y refuerza as\u00ed la conexi\u00f3n entre la diabetes y la obesidad.<\/p>\n

La protagonista de la historia es una prote\u00edna de la familia de los receptores celulares toll-like<\/em> (TLR), que identifican mol\u00e9culas extra\u00f1as al organismo y estimulan la reacci\u00f3n del sistema inmunol\u00f3gico. En este caso, los experimentos se realizaron con ratones sin TLR-2. En un experimento llevado a cabo por investigadores de Canad\u00e1 y Suiza, dichos ratones, criados en ambiente est\u00e9ril, no engordaban ni desarrollaban diabetes, aun con una dieta hipercal\u00f3rica. En tanto, en el laboratorio de Saad sucedi\u00f3 lo contrario: los animales se volvieron obesos y diab\u00e9ticos, aun al recibir la misma alimentaci\u00f3n que otros roedores. La diferencia estaba en el ambiente, que no era esterilizado \u2013una situaci\u00f3n m\u00e1s semejante a la de la mayor parte de los organismos que viven fuera de los laboratorios, humanos inclusive.<\/p>\n

Los an\u00e1lisis gen\u00e9ticos de los excrementos de esos ratones revelaron una microbiota muy distinta, donde casi la mitad correspond\u00eda a bacterias Firmicutes. En otros animales, dicha proporci\u00f3n era del 14%. \u201cLos receptores toll-like<\/em> predisponen a la microbiota intestinal a uno u otro tipo de bacteria\u201d, explica el m\u00e9dico, quien ya hab\u00eda arribado a resultados distintos con el TLR-4. Cuando se los trat\u00f3 con antibi\u00f3ticos, los ratones volvieron a presentar una proporci\u00f3n normal de tipos bacterianos y recuperaron la funci\u00f3n de la insulina. \u201cCre\u00edamos que \u00edbamos a encontrar todas las respuestas en el Proyecto Genoma Humano, pero ahora debemos secuenciar el genoma de las bacterias para ver c\u00f3mo interact\u00faan con el organismo humano.\u201d<\/p>\n

\"034_037_Proteina<\/a>Rebeliones interiores
\n<\/strong>El aporte de las bacterias al desarrollo de la diabetes se parece a una acci\u00f3n de alien\u00edgenas invasores del cuerpo; pero estos microorganismos, a decir verdad, se ubican en un contexto mucho m\u00e1s amplio de control bioqu\u00edmico del metabolismo del az\u00facar, que puede salir mal debido a una larga serie de motivos que nutren la carrera de Saad. \u201cLo que se sab\u00eda era que la insulina se encajaba en los receptores de las c\u00e9lulas y algo suced\u00eda para causar un efecto biol\u00f3gico\u201d, bromea al resumir el conocimiento de comienzos de los a\u00f1os 1990, \u00e9poca de su posdoctorado en el Centro Joslin de Diabetes, parte de la Escuela M\u00e9dica de Harvard, Estados Unidos. Fue all\u00ed mismo, durante la estad\u00eda de este m\u00e9dico brasile\u00f1o, que se identific\u00f3 el sustrato del receptor de insulina (IRS-1),el primer paso con miras a entender el mecanismo molecular de la resistencia a la hormona responsable del equilibrio de la glucosa en el organismo.<\/p>\n

En parte, los defectos en ese mecanismo son los causantes de la diabetes tipo 2, aqu\u00e9lla en que el p\u00e1ncreas produce una cantidad suficiente de insulina, pero que la misma no logra activar la maquinaria celular encargada de capturar la glucosa. Parte del problema se produce en los receptores de insulina de las c\u00e9lulas del cerebro, m\u00e1s espec\u00edficamente en el hipot\u00e1lamo. Problemas de se\u00f1alizaci\u00f3n en esa parte del cuerpo pueden desregular el apetito, por ejemplo, lo que provoca una tendencia a comer sin l\u00edmite. Lo que aparece en los d\u00edas actuales como una falla de funcionamiento puede haber sido importante en la evoluci\u00f3n del hombre, explica Saad. \u201cEl hambre y las epidemias causadas por enfermedades infecciosas, que fueron las grandes causas de muerte de nuestros ancestros, pueden haber seleccionado a los genes que favorecen el almacenamiento de energ\u00eda y respuestas r\u00e1pidas ante las infecciones\u201d. La propia acumulaci\u00f3n de grasa puede tomarse como un mecanismo de defensa en caso de que falte alimento, tal como era com\u00fan en los tiempos en que la especie humana viv\u00eda en las cavernas. Pero en la actualidad el organismo mantiene la orden de comer mucho, aunque no siempre sea escasa la comida.<\/p>\n

Lo m\u00e1s grave es que la orden para almacenar termina volvi\u00e9ndose cr\u00f3nica, en parte porque los mecanismos van mucho m\u00e1s all\u00e1 de lo que sucede en el cerebro, seg\u00fan mostr\u00f3 en el transcurso de los a\u00f1os el trabajo del equipo de Saad, que actualmente involucra a grupos liderados por los investigadores L\u00edcio Velloso y Jos\u00e9 Barreto Carvalheira, tambi\u00e9n de la Unicamp. Tal como sucede en el hipot\u00e1lamo, en un plazo de diez d\u00edas las c\u00e9lulas de los m\u00fasculos se vuelven resistentes a la insulina en ratones que reciben una dieta rica en grasas. A continuaci\u00f3n, el problema afecta al h\u00edgado y a los vasos sangu\u00edneos, tambi\u00e9n da\u00f1ados por los altos niveles de glucosa circulante. Pero no basta con los excesos de las comilonas de Navidad o unas vacaciones gastron\u00f3micas para que la incapacidad de responder a la hormona y capturar glucosa en la sangre se propague m\u00e1s y afecte al tejido adiposo, formado por c\u00e9lulas especializadas en acumular grasa. Para eso, los ratones de los experimentos en el laboratorio de la Unicamp tardaron cinco meses con la dieta que simula los malos h\u00e1bitos occidentales, con alto consumo cal\u00f3rico. De all\u00ed surge la obesidad a menudo asociada a la diabetes.<\/p>\n

La obesidad, tal como los estudios lo refuerzan cada vez m\u00e1s, es un factor importante que act\u00faa de diversas formas en el desarrollo de la diabetes. Uno de esos nexos es el angiotensin\u00f3geno elaborado en las c\u00e9lulas adiposas. Esa prote\u00edna es precursora de la angiotensina, una mol\u00e9cula que desempe\u00f1a una funci\u00f3n central en el control de la presi\u00f3n arterial. En 1995, durante su posdoctorado con Saad, L\u00edcio Velloso se aboc\u00f3 al problema y termin\u00f3 develando que la angiotensina tambi\u00e9n se erige en obst\u00e1culo para la acci\u00f3n de la insulina, mediante alteraciones en la IRS-1. Quedaba as\u00ed establecida una conexi\u00f3n clara entre la obesidad, la diabetes y la hipertensi\u00f3n, un tr\u00edo que suele ir de la mano. M\u00e1s que eso: el grupo mostr\u00f3 tambi\u00e9n \u2013en el trabajo de Carla Carvalho, otra posdoctoranda\u2013 que ciertas drogas antihipertensivas que reducen los tenores de angiotensina tambi\u00e9n contribuyen al mejor funcionamiento de la insulina, lo cual genera una mejor\u00eda en el cuadro de diabetes. La importancia de este descubrimiento lejos estuvo de pasar desapercibida para la comunidad cient\u00edfica. Fue divulgada en 1996 en PNAS<\/em> y actualmente es el art\u00edculo del grupo de Saad m\u00e1s citado en publicaciones acad\u00e9micas.<\/p>\n

\"034_037_Proteina<\/a>Las c\u00e9lulas de grasa tambi\u00e9n se caracterizan por erigirse en escenarios de embates del sistema inmunol\u00f3gico que generan la inflamaci\u00f3n caracter\u00edstica de los obesos. \u201c\u2018Usted padece un ligero cuadro inflamatorio\u2019 podr\u00eda ser una forma pol\u00edticamente correcta de decirle a un paciente que est\u00e1 obeso\u201d, bromea Saad. El investigador detalla que el tejido adiposo produce citocinas \u2013factores inflamatorios tales como la interleucina-6 y el TNF-alfa\u2013 que atraen a los macr\u00f3fagos, las c\u00e9lulas del sistema inmunol\u00f3gico responsables de acabar con las part\u00edculas invasoras mediante fagocitosis (en t\u00e9rminos gen\u00e9ricos, devoran y digieren a esos visitantes indeseados). Pese a no causar alteraciones de temperatura detectables ni dolor, s\u00edntomas comunes en las reacciones inflamatorias, estas sustancias activan las enzimas JNK y IKK-beta, que a su vez alteran la configuraci\u00f3n de la IRS1. Otro factor que causa resistencia a la insulina.<\/p>\n

Al revelar que esas relaciones nunca son lineales y que el organismo funciona como una red altamente compleja, esas enzimas \u2013al igual que el \u00f3xido n\u00edtrico sintasa inducible (iNOS)\u2013 tambi\u00e9n se activa por la acci\u00f3n de las prote\u00ednas de la membrana celular TLR-4. \u00c9stas, a su vez, responden a los lipopolisac\u00e1ridos que libera la microbiota intestinal dominada por Firmicutes, aqu\u00e9lla misma que contribuye a la obesidad y la diabetes. El grupo de la Unicamp demostr\u00f3 el protagonismo del TLR-4 en experimentos con ratones mutantes en los cuales el receptor para esta prote\u00edna no es funcional: esos animales pod\u00edan comer hasta el empacho con una alimentaci\u00f3n grasosa, que ni as\u00ed engordaban. Exactamente lo contrario sucedi\u00f3 en el mismo laboratorio, a\u00f1os despu\u00e9s, con animales mutantes para el TLR-2. El LPS, aun cuando se produjera en grandes cantidades, no ocasionaba problemas. Esa importancia del TLR-4 en la conexi\u00f3n entre dietas llenas de fritangas y el desarrollo de diabetes form\u00f3 parte del trabajo doctoral de Daniela Tsukumo. Publicados en 2007 en Diabetes<\/em>, los resultados le redituaron al grupo de Saad una de sus publicaciones m\u00e1s citadas en art\u00edculos cient\u00edficos.<\/p>\n

La revelaci\u00f3n de ese papel de los receptores de la fam\u00edlia toll like <\/em>es importante para la comprensi\u00f3n del funcionamiento de la enfermedad, pero a\u00fan no alcanza para originar terapias destinadas a controlar la diabetes. \u201cUn bloqueador de TLR-4 puede ayudar, pero, como esa mol\u00e9cula tiene una funci\u00f3n importante en el control de infecciones, no podemos bloquearla por completo\u201d, explica Saad. Por ahora, el m\u00e9dico celebra una realizaci\u00f3n m\u00e1s simple, pero que aporta un alivio real a los pacientes: una pomada a base de insulina que acelera la cicatrizaci\u00f3n y as\u00ed reduce los riesgos de amputaci\u00f3n comunes en casos avanzados de diabetes. Su descripci\u00f3n saldr\u00e1 pronto publicada en PLoS One<\/em>.<\/p>\n

Saad compara esta intrincada trama con el poema \u201cVerdad\u201d, de Carlos Drummond de Andrade. La verdad siempre se divide en mitades que no se encajan perfectamente. Cada persona que la busca accede tan s\u00f3lo a una de esas mitades y, de intentar elegir la m\u00e1s bella, nunca podr\u00e1 hacer una elecci\u00f3n imparcial. Al no conformarse, el m\u00e9dico (tambi\u00e9n de Minas Gerais) sigue encajando las piezas de la verdad que componen el metabolismo de la diabetes para encontrar, quiz\u00e1 alg\u00fan d\u00eda, nuevas soluciones.<\/p>\n

Proyectos
\n1.<\/strong> Mecanismos moleculares de resistencia a la insulina en el hipot\u00e1lamo y en tejidos perif\u00e9ricos (n\u00ba 2001\/03176-5<\/a>) (2002-2006);\u00a0Modalidad<\/strong>\u00a0Proyecto tem\u00e1tico; Coordinador<\/strong>\u00a0Mario Jos\u00e9 Abdalla Saad \u2013 FCM\/Unicamp; \u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 1.116.696,66
\n2.<\/strong> Instituto Nacional de Obesidad y Diabetes (n\u00ba 2008\/57952-5<\/a>) (2009-2014); Modalidad<\/strong>\u00a0Proyecto tem\u00e1tico; Coordinador<\/strong>\u00a0Mario Jos\u00e9 Abdalla Saad \u2013 FCM\/Unicamp; Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 3.241.614,71\u00a0<\/strong><\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/em>VELLOSO, L. A. et al. <\/em>Cross-talk between the insulin and angiotensin signaling systems<\/a>. PNAS<\/strong>. v. 93, n. 22, p. 12490, 1996.
\nTSUKUMO, D. M. L. et al<\/em>. Loss-of-function mutation in Toll-like receptor 4 prevents diet-induced obesity and insulin resistance.<\/a> Diabetes<\/strong>. v. 56, n. 8. p. 1986-98, 2007.
\nCARICILLI, A.M. et al. <\/em>Gut microbiota is a key modulator of insuline resistance in TLR2 knockout mice<\/a>. PLoS Biology<\/strong>. v. 9, n. 12, e1001212, 2011.\u00a0<\/strong><\/p>\n

De nuestro archivo
\n<\/strong>La obesidad que termina en diabetes<\/a>\u00a0–\u00a0<\/em>Edici\u00f3n n\u00ba 82 \u2013 diciembre de 2002
\nUna dieta de alto riesgo<\/a> –\u00a0<\/em>Edici\u00f3n n\u00ba 140 \u2013 octubre de 2007
\nConexiones viscerales<\/em><\/a>\u00a0– Edici\u00f3n n\u00ba 193 \u2013 marzo de 2012<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Las conexiones entre la alimentaci\u00f3n y la resistencia a la insulina en el organismo","protected":false},"author":3,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[1570],"tags":[316,320],"coauthors":[95],"class_list":["post-202451","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-medicina-es","tag-medicina-es","tag-nutricion"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/202451","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=202451"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/202451\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=202451"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=202451"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=202451"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=202451"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}