{"id":202541,"date":"2013-08-22T14:25:37","date_gmt":"2013-08-22T17:25:37","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=202541"},"modified":"2015-11-05T18:47:58","modified_gmt":"2015-11-05T20:47:58","slug":"el-portero-de-las-celulas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/el-portero-de-las-celulas\/","title":{"rendered":"El portero de las c\u00e9lulas"},"content":{"rendered":"
\"Astrocito:

RICARDO CASSIANI-INGONI\/SPL<\/span><\/a> Astrocito: un productor de prote\u00edna que activa al pri\u00f3n celularRICARDO CASSIANI-INGONI\/SPL<\/span><\/p><\/div>\n

Nada es gratuito en la naturaleza, sosten\u00eda el m\u00e9dico Ricardo Renzo Brentani. Esta certeza y su intuici\u00f3n aguzada llevaron al onc\u00f3logo, uno de los pioneros de la biolog\u00eda molecular en Brasil, fallecido en noviembre de 2011, a iniciar los estudios sobre una prote\u00edna esencial para el desarrollo de las c\u00e9lulas cerebrales y el equilibrio del sistema de defensa, cuando pocos la consideraban importante.<\/p>\n

La prote\u00edna que Brentani y sus colaboradores empezaron a investigar hace 15 a\u00f1os es el pri\u00f3n celular o PrPC<\/sup>. Dicha prote\u00edna, producida por el organismo, se encuentra en la superficie de casi todas las c\u00e9lulas, en mayor abundancia en el sistema nervioso central y en el sistema inmunol\u00f3gico. Merced al trabajo de los investigadores brasile\u00f1os, se sabe ahora que el PrPC<\/sup> es una especie de portero de las c\u00e9lulas, pues organiza y controla el tr\u00e1nsito de informaci\u00f3n desde el medio externo hacia el interno. Es una funci\u00f3n bastante noble para una prote\u00edna que, hasta hace pocos a\u00f1os, se imaginaba que carec\u00eda de importancia. \u201cLa naturaleza no desperdiciar\u00eda ni tiempo ni energ\u00eda en generar una prote\u00edna sin actividad biol\u00f3gica\u201d, coment\u00f3 Brentani en 2008, poco despu\u00e9s de publicar, con colaboradores de S\u00e3o Paulo, R\u00edo de Janeiro, Minas Gerais y Rio Grande do Sul, el m\u00e1s vasto an\u00e1lisis sobre el funcionamiento del pri\u00f3n celular.<\/p>\n

Como un im\u00e1n selectivo anclado del lado de afuera de las c\u00e9lulas, el PrPC<\/sup> atrae a determinadas prote\u00ednas del medio extracelular \u2013en algunos casos, a m\u00e1s de una al mismo tiempo\u2013 y env\u00eda al interior la informaci\u00f3n que \u00e9stas codifican. Dicho de modo sencillo, la transferencia de informaci\u00f3n se concreta de dos maneras. En una de ellas, la prote\u00edna extracelular se adhiere al PrPC<\/sup>, que activa a una prote\u00edna atravesada en la membrana de la c\u00e9lula y dispara se\u00f1ales qu\u00edmicas en su interior. En la otra, el PrPC <\/sup>se desliza hacia \u00e1reas m\u00e1s delgadas de la membrana y es engullido hacia el interior de ves\u00edculas donde se conecta con otras prote\u00ednas y env\u00eda mandos hacia el n\u00facleo u otras regiones de la c\u00e9lula. En las c\u00e9lulas cerebrales, especialmente en las neuronas, las se\u00f1ales qu\u00edmicas que dispara el pri\u00f3n celular las orientan a mantenerse vivas o a emitir los prolongamientos que las conectan con otras neuronas (vea la infograf\u00eda<\/a><\/em>).<\/p>\n

Adem\u00e1s de establecer una comprensi\u00f3n abarcadora acerca de c\u00f3mo act\u00faa el pri\u00f3n celular, el trabajo del grupo brasile\u00f1o brind\u00f3 una nueva interpretaci\u00f3n del surgimiento y el avance de las encefalopat\u00edas espongiformes, enfermedades a\u00fan sin cura ocasionadas por defectos en la estructura del PrPC<\/sup>. Son afecciones tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, que se instala en el cerebro a lo largo de d\u00e9cadas, pero que evoluciona y mata en menos de un a\u00f1o. La destrucci\u00f3n que provocan deja al cerebro poroso como una esponja.<\/p>\n

El conocimiento que se ha generado hasta ahora, sumado al resultado de investigaciones realizadas en otros pa\u00edses, apunt\u00f3 que existe tambi\u00e9n una conexi\u00f3n inesperada entre esas dolencias, raras y atemorizantes, y otra, mucho m\u00e1s frecuente: la enfermedad de Alzheimer, que afecta a una de cada tres personas con m\u00e1s de 85 a\u00f1os.<\/p>\n

\"Pri\u00f3n

glaucia hajj<\/span><\/a> Pri\u00f3n celular, marcado en verde en la superficie de las neuronasglaucia hajj<\/span><\/p><\/div>\n

El comienzo
\n<\/strong>Brentani vio la oportunidad de estudiar el pri\u00f3n celular \u2013e ingresar en un \u00e1rea de investigaci\u00f3n sumamente competitiva\u2013 a comienzos de los a\u00f1os 1990. En esa \u00e9poca, investigadores de todo el mundo investigaban la versi\u00f3n deformada del PrPC<\/sup>. Denominada simplemente pri\u00f3n, abreviatura de proteinaceous infectious particle<\/em>, la prote\u00edna da\u00f1ada que era la principal sospechosa de causar una enfermedad que afect\u00f3 a cierta cantidad de las cabezas de ganado vacuno de Inglaterra y se hizo conocida como el mal de la vaca loca.<\/p>\n

El riesgo de que fuese transmisible a los seres humanos \u2013los primeros casos se confirmaron en 1996\u2013 llev\u00f3 a los laboratorios de distintos lugares del mundo a disparar una carrera por develar el funcionamiento de la prote\u00edna infecciosa. Esta versi\u00f3n de la mol\u00e9cula, que se propaga en contacto con las prote\u00ednas sanas, causa en los seres humanos la forma de encefalopat\u00eda espongiforme descrita en los a\u00f1os 1920 por Hans Gerhard Creutzfeldt y Alfons Maria Jakob. M\u00e1s estables que el pri\u00f3n celular, las mol\u00e9culas deformadas se adhieren unas a otras generando largas fibras t\u00f3xicas para las neuronas.<\/p>\n

Mientras se estudiaba \u00fanicamente la prote\u00edna defectuosa, Brentani decidi\u00f3 investigar qu\u00e9 hac\u00eda el PrPC<\/sup>. \u00c9l intu\u00eda que no se avanzar\u00eda en la comprensi\u00f3n de c\u00f3mo se instalan y progresan esas enfermedades, ni en los intentos de combatirlas, sin que se supiese c\u00f3mo act\u00faa el pri\u00f3n celular. Hab\u00eda incluso alguna sugerencia en el sentido de que el mismo no har\u00eda falta en el organismo. Alrededor del a\u00f1o 1990, el bi\u00f3logo molecular Charles Weissmann cre\u00f3 un linaje de ratones que no produc\u00edan el PrPC<\/sup> y aparentemente viv\u00edan sin\u00a0 ning\u00fan perjuicio para su salud.<\/p>\n

Pero Brentani no se convenci\u00f3. A\u00f1os antes, \u00e9l hab\u00eda propuesto una teor\u00eda seg\u00fan la cual, la misma regi\u00f3n de la cadena doble de la mol\u00e9cula de ADN contendr\u00eda la receta para la producci\u00f3n de dos prote\u00ednas, y no una. Su idea era que las prote\u00ednas codificadas por tramos complementarios de las cadenas de ADN tambi\u00e9n desempe\u00f1ar\u00edan papeles complementarios y ser\u00edan capaces de interactuar qu\u00edmicamente. Pero era una hip\u00f3tesis en la cual pocos cre\u00edan.<\/p>\n

Hasta que en 1991, un investigador estadounidense public\u00f3 una carta en Nature<\/em> en la cual sosten\u00eda que, si Brentani estuviese en lo cierto, el tramo de ADN complementario al del gen del pri\u00f3n celular contendr\u00eda informaci\u00f3n sobre la prote\u00edna que posiblemente lo activar\u00eda. Estudioso de prote\u00ednas asociadas al c\u00e1ncer, Brentani resolvi\u00f3 analizar el pri\u00f3n celular y la mol\u00e9cula que funcionaba como su interruptor. \u00c9l, la bioqu\u00edmica Vilma Martins y el bi\u00f3logo Sandro de Souza, en esa \u00e9poca investigadores del Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el C\u00e1ncer, junto al bioqu\u00edmico Vivaldo Moura Neto, de la Universidad Federal de R\u00edo de Janeiro (UFRJ), dedujeron la estructura de esa otra prote\u00edna y la describieron en 1997 en\u00a0Nature Medicine.<\/em><\/p>\n

\"074-077_prion_esp50-01\"<\/a>La prote\u00edna que presentaron \u2013m\u00e1s tarde identificada como STI-1, sigla de\u00a0stress inducible protein 1<\/em>\u2013 era casi dos veces mayor que el pri\u00f3n celular. Pero no se sab\u00eda qu\u00e9 hac\u00edan ambas. Como no eran expertos en neuronas, Brentani y Martins invitaron al neurocient\u00edfico Rafael Linden, de la UFRJ, para que colaborara en las pruebas siguientes. El complejo formado por el pri\u00f3n celular y la STI-1 se mostr\u00f3 esencial tanto para la maduraci\u00f3n y la formaci\u00f3n de los prolongamientos de las neuronas como para protegerlas de la muerte (lea <\/em>Pesquisa FAPESP<\/a> n\u00ba 94<\/a>).<\/em> Experimentos con ratones realizados en colaboraci\u00f3n con Iv\u00e1n Izquierdo, investigador de la Pontificia Universidad Cat\u00f3lica de Rio Grande do Sul, revelaron a su vez que el pri\u00f3n celular y la STI-1 eran tambi\u00e9n fundamentales para la formaci\u00f3n de la memoria.<\/p>\n

En tanto, en el sistema inmunol\u00f3gico modulaba la respuesta a las inflamaciones, ora aumentando, ora reduciendo la actividad de las c\u00e9lulas de defensa, tal como lo demostr\u00f3 el equipo de Linden (lea en<\/em> Pesquisa FAPESP n\u00ba 148<\/em><\/a>). Otras evidencias se sumaban, como la que indica que el pri\u00f3n celular protege a las c\u00e9lulas del coraz\u00f3n contra agresiones qu\u00edmicas, pero a\u00fan no se comprend\u00eda por qu\u00e9, en ciertas situaciones, el PrPC<\/sup> proteg\u00eda, en tanto que en otras da\u00f1aba a los tejidos. Un paso importante consist\u00eda en saber de qu\u00e9 modo esa prote\u00edna, que se ubica en la superficie externa de las c\u00e9lulas, se comunicaba con el interior.<\/p>\n

Martins, Brentani y Linden recurrieron entonces a la ayuda de Marco Antonio Prado, en la \u00e9poca docente de la Universidad Federal de Minas Gerais, donde investigaba el transporte de mol\u00e9culas en el interior de las c\u00e9lulas. En asociaci\u00f3n con otros investigadores, marcaron el pri\u00f3n celular de las neuronas con un colorante fluorescente y siguieron su derrotero. Y as\u00ed fue como captaron que, una vez activado por ciertas prote\u00ednas, tales como la STI-1, el pri\u00f3n celular se desliza hacia \u00e1reas m\u00e1s delgadas de la membrana y efect\u00faa una inmersi\u00f3n temporal en la c\u00e9lula, durante la cual env\u00eda mandos hacia el n\u00facleo u otras zonas.<\/p>\n

Su funci\u00f3n de im\u00e1n selectivo o plataforma de montaje de complejos de se\u00f1alizaci\u00f3n del PrPC<\/sup> explicaba resultados experimentales que parec\u00edan contradictorios y alteraba la comprensi\u00f3n del surgimiento de las enfermedades causadas por priones. De acuerdo con la nueva interpretaci\u00f3n, en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob las neuronas no morir\u00edan solamente debido a que la adhesi\u00f3n de los priones genera conglomerados t\u00f3xicos. La muerte celular ocurrir\u00eda tambi\u00e9n debido a la p\u00e9rdida del pri\u00f3n celular, que dejar\u00eda a las neuronas desprotegidas contra las agresiones qu\u00edmicas.<\/p>\n

Lo que se imagin\u00f3 para esas afecciones, sugieren los brasile\u00f1os, parece ser aplicable a los estadios iniciales del Alzheimer. \u201cEmpezamos estudiando una enfermedad neurodegenerativa y encontramos conexiones con otras\u201d, comenta Marco Prado, en la actualidad investigador de la Universidad de Western Ontario, Canad\u00e1.<\/p>\n

\"074-077_prion_esp50-02\"<\/a><\/p>\n

El nexo entre las enfermedades causadas por priones y la dolencia que borra la memoria apunta que, en ambos casos, la se\u00f1alizaci\u00f3n del PrPC<\/sup>\u00a0ha quedado trunca. En el primero, debido a un defecto en el propio PrPC<\/sup>. En el segundo, a causa de que su acci\u00f3n ha sido bloqueada por el beta-amiloide. \u201cNo estamos afirmando que la toxicidad no mata a la c\u00e9lula\u201d, explica Martins, actualmente investigadora del Hospital A. C. Camargo. \u201cPero creemos que, aparte de ese proceso, la c\u00e9lula muere tambi\u00e9n porque el pri\u00f3n celular deja de protegerla.\u201d<\/p>\n

Esta visi\u00f3n tambi\u00e9n abri\u00f3 un nuevo camino hacia la b\u00fasqueda de estrategias tendientes a combatir esas enfermedades. En un estudio todav\u00eda no publicado, ella y Prado testearon nuevas maneras de interferir en la comunicaci\u00f3n entre el PrPC<\/sup> y el olig\u00f3mero beta-amiloide, un conglomerado de fragmentos de prote\u00edna t\u00f3xico que se forma al comienzo del Alzheimer, impidiendo el avance de la enfermedad. Los primeros test fueron promisorios y los investigadores depositaron un pedido de patente para el uso de uno de los compuestos que impiden la interacci\u00f3n entre el olig\u00f3mero y el pri\u00f3n celular (lea en<\/em> Pesquisa FAPESP n\u00ba 194<\/em><\/a>).<\/p>\n

Martins tambi\u00e9n intenta combatir el glioblastoma, un tumor cerebral agresivo, causado por la proliferaci\u00f3n descontrolada de c\u00e9lulas derivadas de los astrocitos. \u00c9stos son c\u00e9lulas que nutren a las neuronas y defienden al sistema nervioso central contra los invasores, y arrojan al medio extracelular la STI-1. Mientras promueve la diferenciaci\u00f3n de las neuronas y la autorrenovaci\u00f3n de c\u00e9lulas precursoras neuronales, la STI-1 bloquea la reproducci\u00f3n de los astrocitos en el cerebro sano. Pero dispara la proliferaci\u00f3n tumoral en el glioblastoma.<\/p>\n

Para este caso, la estrategia de Vilma Martins consiste en bloquear la actividad del pri\u00f3n celular con un fragmento sint\u00e9tico de la STI-1 que se adhiere al PrPC<\/sup> sin\u00a0 activarlo (vea la infograf\u00eda en esta p\u00e1gina<\/em>). Probado en ratones, el p\u00e9ptido retard\u00f3 el crecimiento del tumor y preserv\u00f3 la cognici\u00f3n de los animales. Sin embargo, por ahora no es posible prever si estas estrategias desembocar\u00e1n en un medicamento. \u201cLo que funciona con animales\u201d, recuerda Vilma, \u201cno siempre produce los mismos efectos en las personas\u201d.<\/p>\n

Los proyectos
\n1.<\/strong> El rol de la prote\u00edna pri\u00f3n celular en procesos fisiol\u00f3gicos y patol\u00f3gicos (n\u00ba 1999\/07124-8<\/a>) (2000-2004);\u00a0Modalidad\u00a0<\/strong>Proyecto tem\u00e1tico;\u00a0Coordinadora\u00a0<\/strong>Vilma Regina Martins \u2013 Instituto Ludwig;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 2.353.958,10
\n2.<\/strong> El rol de la prote\u00edna pri\u00f3n celular en procesos fisiol\u00f3gicos y patol\u00f3gicos II (n\u00ba 2003\/13189-2<\/a>) (2004-2009);\u00a0Modalidad<\/strong>\u00a0Proyecto tem\u00e1tico;\u00a0Coordinadora<\/strong>\u00a0Vilma Regina Martins \u2013 Instituto Ludwig;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 1.738.518,72
\n3. Mecanismos asociados a la funci\u00f3n de la prote\u00edna pri\u00f3n y su ligante STI1\/ Hop: abordajes terap\u00e9uticos (n\u00ba 2009\/14027-2<\/a>) (2010-2014);\u00a0Modalidad\u00a0<\/strong>Proyecto tem\u00e1tico;\u00a0Coordinadora\u00a0<\/strong>Vilma Regina Martins \u2013 Hospital A. C. Camargo; Inversi\u00f3n <\/strong>R$ 1.699.903,33<\/p>\n

Art\u00edculo cient\u00edfico
\n<\/em>LINDEN, R. et al<\/em>. Physiology of the prion protein.<\/a> Physiological Reviews<\/strong>. v. 88, p. 673-728, 2008.<\/p>\n

De nuestro archivo
\n<\/strong>La uni\u00f3n de las neuronas<\/a> –\u00a0<\/em>Edici\u00f3n n\u00ba 94 \u2013 diciembre de 2003
\nUna prote\u00edna fundamental <\/a>–\u00a0<\/em>Edici\u00f3n n\u00ba 148 \u2013 junio de 2008
\nComunicaci\u00f3n interrumpida <\/a>–\u00a0<\/em>Edici\u00f3n n\u00ba 194 \u2013 abril de 2012<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"El pri\u00f3n celular controla la entrada de mandos qu\u00edmicos en las neuronas","protected":false},"author":16,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[1571],"tags":[306,319],"coauthors":[105],"class_list":["post-202541","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-genomica-es","tag-genetica-es","tag-neurociencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/202541","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=202541"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/202541\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=202541"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=202541"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=202541"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=202541"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}