{"id":202566,"date":"2012-08-22T14:50:11","date_gmt":"2012-08-22T17:50:11","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=202566"},"modified":"2015-11-06T13:36:55","modified_gmt":"2015-11-06T15:36:55","slug":"coadyuvantes-inesperados","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/coadyuvantes-inesperados\/","title":{"rendered":"Coadyuvantes inesperados"},"content":{"rendered":"
\"Las

L\u00c9O RAMOS<\/span>Las mujeres m\u00e1s j\u00f3venes a veces sufren c\u00e1ncer de mama: las causas a\u00fan son inciertasL\u00c9O RAMOS<\/span><\/p><\/div>\n

Desde hace m\u00e1s de un siglo, m\u00e9dicos e investigadores han venido prestando gran atenci\u00f3n a los tumores, a los efectos de diagnosticar, tratar y entender el origen y el posible desarrollo de decenas de formas de c\u00e1ncer. Las c\u00e9lulas tumorales siguen siendo los actores principales del c\u00e1ncer; pero, desde hace algunos a\u00f1os, el enfoque se ha venido extendiendo y los coadyuvantes \u2013c\u00e9lulas normales que pueden facilitar el desarrollo de tumores\u2013 empiezan a concitar atenci\u00f3n, suministrando pistas acerca de por qu\u00e9 los tumores evolucionan de manera distinta o por qu\u00e9 los tratamientos funcionan de diferente modo en diversas personas.<\/p>\n

En S\u00e3o Paulo, equipos de dos instituciones \u2013la Facultad de Medicina de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP) y el Hospital A.C. Camargo\u2013 est\u00e1n verificando que ciertas c\u00e9lulas de soporte de diversos tejidos conocidas como fibroblastos pueden encontrarse en el microambiente tumoral y producir factores que favorecen el crecimiento de dichos tumores. \u201cEl microambiente tumoral puede ser decisivo en la evoluci\u00f3n de un tumor\u201d, dice Maria Aparecida Koike Folgueira, investigadora de la USP. El microambiente est\u00e1 constituido por las llamadas c\u00e9lulas estromales \u2012fundamentalmente fibroblastos\u2012 y por la matriz extracelular, que se encuentran dentro o alrededor del tumor. En uno de los experimentos, las investigadoras de la USP Maria Mitzi Brentani y Maria Aparecida Koike evaluaron el perfil de expresi\u00f3n g\u00e9nica mediante el cultivo de c\u00e9lulas cancerosas y fibroblastos extra\u00eddos de un tumor mamario y un linfonodo (el centro de producci\u00f3n de c\u00e9lulas de defensa) comprometido por la enfermedad. Y observaron una influencia rec\u00edproca entre las c\u00e9lulas, que resulta en la alteraci\u00f3n de la expresi\u00f3n g\u00e9nica tanto de los fibroblastos como de las c\u00e9lulas cancerosas. Verificaron tambi\u00e9n que los fibroblastos aumentan la proliferaci\u00f3n y la invasividad de las c\u00e9lulas del c\u00e1ncer de mama. Ahora, los equipos paulistas est\u00e1n empe\u00f1ados en la secuenciaci\u00f3n del ARN mensajero de los fibroblastos para develar alteraciones que puedan ocurrir en estas c\u00e9lulas halladas en el microambiente y que puedan estar involucradas en el pron\u00f3stico de la enfermedad. En colaboraci\u00f3n con el Hospital del C\u00e1ncer de Barretos, eval\u00faan tambi\u00e9n cu\u00e1l ser\u00eda la influencia de las c\u00e9lulas estromales en la respuesta a la quimioterapia.<\/p>\n

En otra l\u00ednea de trabajo, investigan por qu\u00e9 el c\u00e1ncer de mama, una enfermedad que se manifiesta fundamentalmente en mujeres de edad avanzada, puede en ciertos casos aparecer en mujeres j\u00f3venes. El c\u00e1ncer, por ser producto entre otras causas de la acumulaci\u00f3n de mutaciones gen\u00e9ticas que hacen que las c\u00e9lulas proliferen sin control, est\u00e1 normalmente vinculado con el envejecimiento, que a su vez est\u00e1 ligado a la acumulaci\u00f3n de defectos en la mol\u00e9cula de ADN.<\/p>\n

Denominados supresores de tumores, los genes BRCA1 y BRCA2 participan en la reparaci\u00f3n del ADN lesionado. Cuando presentan defectos, estos genes responden por hasta un 10% de los tumores mamarios y un 15% de los de ovarios. Otro gen, denominado TP53, el llamado guardi\u00e1n del genoma, monitorea la proliferaci\u00f3n celular y la interrumpe cuando detecta algo anormal, al menos hasta que el sistema de reparaci\u00f3n del ADN pueda entrar en acci\u00f3n y hacer las correcciones de rumbo necesarias (vea la ilustraci\u00f3n<\/em>). Las mutaciones en este gen pueden desencadenar fallas en su funcionamiento y originar diversos tipos de c\u00e1ncer.<\/p>\n

\u201cLos factores que influyen en el surgimiento del tumor mamario en edad precoz a\u00fan son poco conocidos\u201d, comenta Koike. \u201cEstamos examinando las mutaciones y el perfil molecular del tumor para ver si tiene alguna caracter\u00edstica que lo diferencie y que ayude a explicar su surgimiento temprano\u201d. Dirce Carraro y Maria Isabel Achatz, del Hospital A. C. Camargo, y Maria Aparecida Koike y Maria Mitzi Brentani, de la USP, est\u00e1n evaluando las mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2 y TP53 en mujeres que tuvieron c\u00e1ncer de mama entre los 20 y los 35 a\u00f1os. Y observaron que las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 son m\u00e1s a menudo encontradas en pacientes j\u00f3venes que refieren una historia familiar de c\u00e1ncer, pero la mutaci\u00f3n de TP53 es poco frecuente. En una extensi\u00f3n del estudio, junto al Instituto del C\u00e1ncer del Estado de S\u00e3o Paulo (Icesp), Koike intenta identificar si los h\u00e1bitos, los factores ambientales y las mutaciones som\u00e1ticas (verificadas solamente en el tumor y no hereditarias) podr\u00edan constituir otros factores implicados en el desarrollo de la enfermedad en j\u00f3venes.<\/p>\n

Otro brazo de la investigaci\u00f3n apunta a evaluar los efectos hormonales en el c\u00e1ncer de mama. Las hormonas sexuales \u2012el estr\u00f3geno y la progesterona\u2012 act\u00faan como factores promotores del c\u00e1ncer de mama al estimular la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas mamarias. Otra hormona, la vitamina D, que es producida en la piel a partir de 7-dehidrocolesterol, por la acci\u00f3n de los rayos UVB, puede tener acci\u00f3n antiproliferante. No obstante, este efecto qued\u00f3 demostrado solamente para los estudios in vitro <\/em>con linajes celulares expuestos a concentraciones elevadas de la hormona, que pueden tener efectos colaterales indeseables in vivo<\/em>, tales como la hipercalcemia. En vista de estas evidencias, el grupo de la USP, en colaboraci\u00f3n con el Instituto Brasile\u00f1o de Control del C\u00e1ncer (IBCC), est\u00e1 estudiando la acci\u00f3n del calcitriol, una forma activa de la vitamina D, en concentraciones no asociadas con efectos colaterales, en la proliferaci\u00f3n y en la expresi\u00f3n g\u00e9nica del tumor.<\/p>\n

\"084-087_cancerdemama_esp50\"<\/a>Hormonas y vitaminas<\/strong>
\nLuego de verificar que las pacientes con c\u00e1ncer mamario exhiben una tendencia a la insuficiencia o deficiencia de vitamina D, las investigadoras analizaron los efectos de suplementar con calcitriol durante un corto lapso de tiempo (un mes), antes de la cirug\u00eda, a mujeres con c\u00e1ncer de mama que ya hab\u00edan entrado en la menopausia. Durante ese per\u00edodo, la enfermedad no progres\u00f3, es decir, el tumor no creci\u00f3. Sin embargo, seg\u00fan verificaron, el an\u00e1lisis del tumor realizado antes y despu\u00e9s de suplementar indica que la acci\u00f3n de la vitamina D en la expresi\u00f3n g\u00e9nica es muy sutil. El grupo eval\u00faa ahora, en estudios de xenoinjerto (implante tumoral) en animales, si la inyecci\u00f3n intratumoral de vitamina D podr\u00eda tener un efecto antiproliferante.<\/p>\n

Uno de los trabajos destacados del grupo tiene que ver con la b\u00fasqueda de marcadores de respuesta a la quimioterapia. Los equipos de S\u00e3o Paulo creen que podr\u00edan evaluar previamente la eficacia de la quimioterapia por medio de marcadores gen\u00e9ticos. La b\u00fasqueda de marcadores moleculares de respuesta al tratamiento se ha vuelto m\u00e1s f\u00e1cil con los llamados chips<\/em> \u2013tambi\u00e9n denominados microarreglos\u2013 de ADN, que permiten el an\u00e1lisis de la expresi\u00f3n de muchos genes simult\u00e1neamente.<\/p>\n

En 2005, con los chips<\/em> de ADN desarrollados por el Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el C\u00e1ncer, Brentani y Koike testearon 4.608 genes al mismo tiempo en muestras de ARN extra\u00eddas de tumores mamarios de 51 mujeres con edades entre 51 y 67 a\u00f1os, en busca de diferencias que pudiesen indicar algo nuevo sobre la evoluci\u00f3n de la enfermedad. En medio de todos esos datos, hallaron un conjunto de tres genes \u2013<\/strong>PRSS11, CLPTM1 y MTSS1\u2013 que podr\u00edan servir para seleccionar pacientes responsivas o no al tratamiento quimioterap\u00e9utico, uno de los grandes problemas que afrontan los onc\u00f3logos. Muchos tumores, en los an\u00e1lisis, parecen perfectamente tratables.<\/p>\n

Una de las estrategias consiste en empezar por la quimioterapia, a los efectos de provocar la disminuci\u00f3n de tama\u00f1o de la masa que se extirpar\u00e1 quir\u00fargicamente, para luego concretar la cirug\u00eda propiamente dicha. Sin embargo, no todas las pacientes responden de la misma manera. Mientras que la mayor\u00eda presenta, efectivamente, una disminuci\u00f3n de la masa tumoral debido al uso de la doxorrubicina \u2013el principal componente del c\u00f3ctel que se emplea en la quimioterapia\u2013, alrededor del 20% parece no reaccionar al procedimiento. Y lo que es m\u00e1s dram\u00e1tico: no hay manera de saber de antemano a qui\u00e9n beneficiar\u00e1 el tratamiento.<\/p>\n

Un test de menor costo<\/strong>
\nDos a\u00f1os atr\u00e1s, Brentani y Koike demostraron que era posible el reemplazo de los microarreglos mediante el empleo de una t\u00e9cnica m\u00e1s barata denominada PCR (sigla de polimerase chain-reaction<\/em>, o reacci\u00f3n en cadena de la polimerasa), que amplifica la se\u00f1al de genes activados por medio de la multiplicaci\u00f3n de las mol\u00e9culas de ADN, con menor costo que los chips<\/em>. No obstante, en este estudio todav\u00eda utilizaron tumores frescos congelados.<\/p>\n

Con todo, en los hospitales, la muestra de c\u00e1ncer es conservada en parafina para su posterior env\u00edo a los efectos de realizar los estudios. Por ende, el siguiente paso consistir\u00e1 en demostrar que es posible obtener los mismos resultados cuando el ARN es extra\u00eddo del material parafinado. De lograrlo, ser\u00e1 una aplicaci\u00f3n m\u00e9dica de un conocimiento generado en laboratorio destinado a detectar y tratar con mayor precisi\u00f3n una enfermedad compleja en sus detalles y sus particularidades.<\/p>\n

Los proyectos
\n1.<\/strong> Marcadores moleculares de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante del c\u00e1ncer mamario (n\u00ba 2001\/00146-8<\/a>) (2001-2004);\u00a0Modalidad\u00a0<\/strong>L\u00ednea regular de ayuda al proyecto de investigaci\u00f3n;\u00a0Coordinadora\u00a0<\/strong>Maria Mitzi Brentani \u2013 Facultad de Medicina de la USP;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 515.088,21
\n2.<\/strong> Expresi\u00f3n g\u00e9nica de fibroblastos asociados a carcinomas de mama clasificados en subtipos de acuerdo con receptores de estr\u00f3geno y progesterona y C-ERBB2 (n\u00ba 2009\/10088-7<\/a>) (2009-2012);\u00a0Modalidad\u00a0<\/strong>Proyecto tem\u00e1tico;\u00a0Coordinadora\u00a0<\/strong>Maria Mitzi Brentani \u2013 Facultad de Medicina de la USP;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 1.492.318,72
\n3.<\/strong> Se\u00f1alizaci\u00f3n heterot\u00edpica entre c\u00e9lulas epiteliales tumorales y fibroblastos en el carcinoma mamario (n\u00ba 2004\/04607-8<\/a>) (2005-2008);\u00a0Modalidad<\/strong>\u00a0Proyecto tem\u00e1tico; Coordinadora\u00a0<\/strong>Maria Mitzi Brentani \u2013 Facultad de Medicina de la USP;\u00a0Inversi\u00f3n <\/strong>R$ 755.501,06<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/em>BARROS FILHO, M. C. et al<\/em>. Gene trio signatures as molecular markers to predict response to doxorubicin cyclophosphamide neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients.<\/a> Braz J Med Biol Res<\/strong>. v.43, n. 12, p. 1225-31, 2010.
\nFOLGUEIRA, M. A. et al<\/em>. Gene expression profile associated with response to doxorubicin-based therapy in breast cancer<\/a>. Clin Cancer Res<\/strong>. v. 11, n. 20, p. 7434-43, 2005.
\nROZENCHAN, P.B. et al<\/em>. Reciprocal changes in gene expression profiles of cocultured breast epithelial cells and primary fibroblasts<\/a>. Int J Cancer<\/strong>. v. 125, n. 12, p. 2767-77, 2009.<\/p>\n

De nuestro archivo
\n<\/strong>Las primeras se\u00f1ales de alarma<\/a> –\u00a0<\/em>Edici\u00f3n n\u00ba 115 \u2013 septiembre de 2005
\nLa mutaci\u00f3n de un gen puede definir el pron\u00f3stico del c\u00e1ncer de mama –\u00a0<\/em>Edici\u00f3n n\u00ba 26 \u2013 noviembre de 1997<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"C\u00e9lulas normales pueden facilitar la evoluci\u00f3n de tumores","protected":false},"author":17,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[1571],"tags":[306,316],"coauthors":[5968,111],"class_list":["post-202566","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-genomica-es","tag-genetica-es","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/202566","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/17"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=202566"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/202566\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=202566"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=202566"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=202566"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=202566"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}