{"id":220955,"date":"2016-07-15T16:50:52","date_gmt":"2016-07-15T19:50:52","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/?p=220955"},"modified":"2016-07-19T15:24:00","modified_gmt":"2016-07-19T18:24:00","slug":"nuevos-hallazgos-geneticos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/nuevos-hallazgos-geneticos\/","title":{"rendered":"Nuevos hallazgos gen\u00e9ticos"},"content":{"rendered":"
\"M\u00fasculos

CDC\/ Dr. Edwin P. Ewing, Jr.<\/span>M\u00fasculos afectados por distrofiaCDC\/ Dr. Edwin P. Ewing, Jr.<\/span><\/p><\/div>\n

Desde 2004, los cient\u00edficos del Centro de Investigaciones sobre el Genoma Humano y C\u00e9lulas Madre (CEGH-CEL), ligado al Instituto de Biociencias de la Universidad de S\u00e3o Paulo (IB-USP), sospechaban que el perro Ringo, un golden retriever, pose\u00eda alg\u00fan mecanismo molecular que mitigaba la aparici\u00f3n de los s\u00edntomas m\u00e1s severos de la distrofia muscular, tales como dificultades para caminar y deglutir. El can, al igual de lo que ocurrir\u00eda posteriormente con su cachorro Suflair, nunca produjo distrofina, una prote\u00edna esencial para el mantenimiento de la integridad de los m\u00fasculos, y deber\u00eda haber sucumbido ante la degeneraci\u00f3n progresiva causada por la enfermedad. No obstante, ambos fueron siempre pr\u00e1cticamente normales. Ringo muri\u00f3 el a\u00f1o pasado a los 11 a\u00f1os, habiendo alcanzado una expectativa de vida normal para esa raza de perros, y Suflair se mantiene saludable, a los 9 a\u00f1os y medio. Durante este mes, el grupo de la USP, en colaboraci\u00f3n con colegas de la Escuela M\u00e9dica de Harvard y del Instituto Broad, de Estados Unidos, public\u00f3 un art\u00edculo en la revista cient\u00edfica Cell<\/em>, donde se explica ese fen\u00f3meno: ambos golden retriever presentan un aumento en la expresi\u00f3n (activaci\u00f3n) de un gen, el Jagged1, que los protege del desarrollo de un cuadro grave de distrofia muscular. El hallazgo resulta prometedor, pues, seg\u00fan opinan los cient\u00edficos, indica la posibilidad de estudiar un nuevo abordaje terap\u00e9utico, con el objetivo de aliviar, al menos, los s\u00edntomas de la enfermedad en los seres humanos, por medio del control del funcionamiento de dicho gen.<\/p>\n

La alteraci\u00f3n gen\u00e9tica descubierta provoca que el Jagged1 se encuentre dos veces m\u00e1s expresado en Ringo y Suflair que en otros perros severamente afectados por la enfermedad. Es decir, el gen se encuentra activado en forma m\u00e1s intensa y produce el doble de su respectiva prote\u00edna en los perros de la USP que en otros animales enfermos. Seg\u00fan el estudio, la anomal\u00eda en el Jagged1 compensa el efecto perjudicial de la ausencia de distrofina, causada por mutaciones en el gen responsable de la producci\u00f3n de esa prote\u00edna. Esto ocurre porque una de las funciones del Jagged1 consiste en actuar sobre una v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n intracelular denominada Notch, implicada en la producci\u00f3n y en la reparaci\u00f3n de c\u00e9lulas musculares.<\/p>\n

\"Los

Eduardo Cesar<\/span>Los perros Ringo y Suflair: mutaci\u00f3n en el gen Jagged1 alivia el cuadro de la enfermedadEduardo Cesar<\/span><\/p><\/div>\n

\u201cPor primera vez, demostramos que un animal de gran porte, sin distrofina, puede contar con musculatura funcional\u201d, dice Mayana Zatz, coordinadora del trabajo recientemente publicado y del CEGH-CEL, uno de los 17 Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepid) que financia la FAPESP. \u201cEl paper<\/em> nos brinda la posibilidad de testear nuevos tratamientos contra las distrofias musculares m\u00e1s frecuentes en humanos, tales como las denominadas de Duchenne y de Becker, por medio de una mayor activaci\u00f3n del gen Jagged1\u201d. Los intentos de terapia actuales contra las distrofias musculares, que por el momento ofrecen resultados modestos, se concentran en un intento de restaurar el funcionamiento normal del gen de la distrofina, en el cual se producen las mutaciones que interrumpen la producci\u00f3n de esa prote\u00edna y conducen al surgimiento de la enfermedad.<\/p>\n

El conocimiento de las bases moleculares de las patolog\u00edas es un paso importante para el desarrollo de tratamientos personalizados, una tendencia en la medicina del siglo XXI. \u201cEn un futuro cercano, los m\u00e9dicos analizar\u00e1n las informaciones gen\u00e9ticas y de funcionamiento del metabolismo de la gente, prescribiendo el remedio m\u00e1s adecuado en una dosis individual\u201d, afirma Zatz. Las investigaciones contra el c\u00e1ncer avanzan en esa direcci\u00f3n (lea el reportaje<\/a>)<\/em>, y un emprendimiento que involucra a cinco Cepids, la Brasilian Initiative on Precision Medicine (BIPMed), elabor\u00f3 una plataforma inform\u00e1tica para integrar datos gen\u00e9ticos y cl\u00ednicos de enfermedades y, de tal manera, generar tratamientos personalizados para cada paciente (lea el reportaje<\/a><\/em>).<\/p>\n

Ambas distrofias musculares, la de Duchenne, m\u00e1s severa, y la de Becker, m\u00e1s leve, son enfermedades recesivas que afectan esencialmente a individuos de sexo masculino. La explicaci\u00f3n para ese patr\u00f3n de incidencia es sencilla. El gen de la distrofia se aloja en el cromosoma X, del cual los varones poseen una copia y las mujeres, dos. Por eso, ellos desarrollan la afecci\u00f3n al heredar una \u00fanica copia del gen con la mutaci\u00f3n, mientras que ellas necesitan dos copias con la alteraci\u00f3n para que se manifieste la distrofia, algo que es muy raro que ocurra. Cuando son portadoras de una copia mutada, las mujeres, en la mayor\u00eda de los casos, son asintom\u00e1ticas, si bien presentan, en cada gestaci\u00f3n, un 50% de riesgo de transmitirla a su prole. La distrofia de Duchenne afecta a uno de cada 3.500 reci\u00e9n nacidos de sexo masculino, un \u00edndice 10 veces mayor que en el caso de la de Becker.<\/p>\n

La bi\u00f3loga Nat\u00e1ssia Vieira, quien realiz\u00f3 doctorado en el IB-USP y pas\u00f3 casi cuatro a\u00f1os en Estados Unidos buscando la mutaci\u00f3n protectora de Ringo y Suflair, fue una de las principales responsables del descubrimiento. Vieira pas\u00f3 una temporada en el laboratorio de Louis M. Kunkel, de la Escuela M\u00e9dica de Harvard, quien identific\u00f3 en la segunda mitad de los a\u00f1os 1980 las mutaciones del gen de la distrofina asociadas con la enfermedad, y convenci\u00f3 a la genetista sueca Kerstin Lindblad-Toh, directora cient\u00edfica del \u00e1rea de Biolog\u00eda del Genoma de Vertebrados del Instituto Broad, cuyo mantenimiento corre por cuenta de Harvard y del Instituto de Tecnolog\u00eda de Massachusetts (MIT), a participar en el proyecto. Por eso Kunkel y Lindblad-Toh son, junto con Zatz, coautores s\u00e9nior del estudio publicado en Cell<\/em><\/a>.<\/p>\n

Como pista inicial acerca de d\u00f3nde buscar la hipot\u00e9tica mutaci\u00f3n protectora, Vieira contaba con los datos de un experimento llevado a cabo cinco a\u00f1os antes en colaboraci\u00f3n con el laboratorio de Sergio Verjovski-Almeida, del Instituto de Qu\u00edmica (IQ) de la USP. \u201cMediante el empleo de un chip de ADN, notamos que 66 genes manten\u00edan un perfil de expresi\u00f3n alterado en los perros asintom\u00e1ticos con relaci\u00f3n a los animales con el cuadro de distrofia\u201d, afirma Verjovski-Almeida, quien tambi\u00e9n colabor\u00f3 en el nuevo trabajo. En el laboratorio de Lindblad-Toh, Vieira secuenci\u00f3 el genoma completo de Ringo y Suflair y de un tercer golden retriever con un cuadro severo de distrofia muscular. As\u00ed descubri\u00f3 que hab\u00eda una peque\u00f1a mutaci\u00f3n en uno de los 66 genes que hab\u00edan llamado la atenci\u00f3n en el trabajo con el IQ-USP: la sustituci\u00f3n de una \u00fanica base nitrogenada (la unidad qu\u00edmica que compone todo el ADN) en la regi\u00f3n que regula el funcionamiento del gen Jagged1, localizada en el cromosoma 24 del perro, era la mutaci\u00f3n que buscaban desde hac\u00eda a\u00f1os.<\/p>\n

Inmediatamente, la bi\u00f3loga regres\u00f3 al laboratorio de Kunkel y efectu\u00f3 experimentos con ARN mensajero en peces cebra<\/a> [Danio rerio<\/em>], uno de los modelos biol\u00f3gicos m\u00e1s utilizados para simular enfermedades humanas en animales. La idea consist\u00eda en comprobar, si, al estimular la activaci\u00f3n del gen Jagged1, tal como ocurre en los perros, los peces presentar\u00edan menor prevalencia de un cuadro equivalente a la distrofia muscular humana. Y as\u00ed fue. \u201cLa incidencia de la enfermedad descendi\u00f3, desde un esperado 25% hasta un 6%\u201d, afirma Vieira. De esta manera, los cient\u00edficos recabaron fuertes evidencias de que la mutaci\u00f3n en el gen Jagged1, que en el ser humano se aloja en el cromosoma 20, es capaz de atenuar la manifestaci\u00f3n cl\u00ednica de las distrofias musculares.<\/p>\n

\"014-021_Capa_doen\u00e7as<\/a>Avances en las enfermedades raras
\n<\/strong>La identificaci\u00f3n de un probable mecanismo molecular que aten\u00faa el desarrollo de las distrofias no fue el \u00fanico trabajo reciente del CEGH-CEL que produjo resultados sustanciales en la comprensi\u00f3n de las enfermedades gen\u00e9ticas. En un art\u00edculo publicado online<\/em> el 29 de septiembre en la revista cient\u00edfica Human Molecular Genetics<\/em>, otro grupo de investigadores ligados al centro de la USP revel\u00f3 que pacientes con un raro s\u00edndrome hereditario neurodegenerativo no presentan una secuencia con 216 pares de bases en la regi\u00f3n que controla el funcionamiento de un gen del cromosoma 11, el KLC2. La detecci\u00f3n de esa anomal\u00eda gen\u00e9tica demand\u00f3 10 a\u00f1os. En 2005, mientras realizaba una pasant\u00eda de posdoctorado en el CEGH-CEL, la bi\u00f3loga paulista Silvana Santos fue la principal protagonista del descubrimiento de la enfermedad en la localidad de Serrinha dos Pintos, un municipio con 5 mil habitantes en el interior del estado de Rio Grande do Norte, donde la tercera parte de los casamientos se concretaba entre consangu\u00edneos, entre primos de primero o segundo grado. \u201cResult\u00f3 muy dif\u00edcil hallar la mutaci\u00f3n. Tan s\u00f3lo pudimos lograrlo con las nuevas t\u00e9cnicas de secuenciaci\u00f3n\u201d, comenta Mayana Zatz.<\/p>\n

La enfermedad, que se denomina s\u00edndrome de Spoan, sigla que, en ingl\u00e9s, significa Spastic Paraplegia Optic Atrophy and Neuropathy, causa una serie de s\u00edntomas cl\u00ednicos que llevan a los pacientes a vivir en sillas de ruedas a partir de la adolescencia: la rigidez permanente y el debilitamiento de piernas y brazos, lesiones progresivas en las neuronas motoras y sensoriales y disminuci\u00f3n del campo visual, como resultado de la atrofia cong\u00e9nita del nervio \u00f3ptico (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 113<\/em><\/a>). Para Santos, quien desde 2008 es docente de la Universidad Estadual de Para\u00edba (UEPB), en la ciudad de Campina Grande, fue un esfuerzo de una d\u00e9cada, que tambi\u00e9n moviliz\u00f3 a investigadores del CEGH-CEL de la USP, de otras universidades brasile\u00f1as e incluso del exterior, e incluy\u00f3 varios estudios de campo por el interior de los estados de Para\u00edba y Rio Grande do Norte. Durante esos viajes, adem\u00e1s de informaci\u00f3n sobre el Spoan, los investigadores detectaron dos nuevas afecciones neurol\u00f3gicas, as\u00ed como el mecanismo gen\u00e9tico que las provoca, en comunidades relativamente aisladas del nordeste. Esas nuevas enfermedades, igualmente raras, fueron presentadas ante la comunidad cient\u00edfica en dos trabajos publicados recientemente. \u201cAl igual que en el Spoan, estas dos afecciones aparecen en familias con muchas uniones consangu\u00edneas\u201d, afirma Santos.<\/p>\n

Tal como indicaban los estudios iniciales en la d\u00e9cada pasada, la alteraci\u00f3n gen\u00e9tica causante del Spoan se localiza en un segmento del cromosoma 11 con m\u00e1s de 140 genes. Esa pista siempre fue correcta. Lo que no pod\u00edan saber los cient\u00edficos era que la mutaci\u00f3n estaba en un tramo del ADN poco estudiado hasta hace algunos a\u00f1os. La mutaci\u00f3n asociada al s\u00edndrome no se encuentra en lo que se denomina regi\u00f3n codificadora, el sector de la secuencia que contiene las instrucciones espec\u00edficas para la producci\u00f3n de la prote\u00edna asociada a cada gen de un organismo. Dicha regi\u00f3n es el sitio m\u00e1s frecuente de aparici\u00f3n de las mutaciones asociadas al surgimiento de patolog\u00edas. Por eso es el primer objetivo tradicional en la b\u00fasqueda de alteraciones gen\u00e9ticas con repercusiones cl\u00ednicas. Pero la mutaci\u00f3n relacionada con el s\u00edndrome de Serrinha dos Pintos se encuentra en un \u00e1rea regulatoria del gen KLC2.<\/p>\n

La p\u00e9rdida de un tramo de 216 pares de bases en la regi\u00f3n que controla el gen provoca que \u00e9ste funcione en exceso. El KLC2 se encuentra m\u00e1s activo que lo normal en los enfermos y produce una cantidad extra de kinesina, miembro de un tipo de prote\u00ednas motoras que median el transporte intracelular de org\u00e1nulos del cuerpo celular hasta el ax\u00f3n, la parte de la neurona que conduce los impulsos el\u00e9ctricos. Es decir, la mutaci\u00f3n en la regi\u00f3n regulatoria no conduce a la producci\u00f3n de una forma alterada de la prote\u00edna ni impide su elaboraci\u00f3n, tal como ocurre en la mayor\u00eda de las enfermedades gen\u00e9ticas, sino que desregula la cantidad de prote\u00edna que se produce. \u201cSe trata de la primera patolog\u00eda autos\u00f3mica recesiva descrita como resultado de una mutaci\u00f3n que hace que un gen gane, en lugar de perder una funci\u00f3n\u201d, dice Santos.<\/p>\n

Los pacientes que desarrollan Spoan heredaron las dos copias del gen KLC2, una del padre y otra de la madre, con la alteraci\u00f3n que causa la enfermedad. Por eso es que se lo denomina s\u00edndrome recesivo. Los individuos con tan s\u00f3lo una copia alterada son portadores de la mutaci\u00f3n, que puede transmitirse a los hijos, pero son cl\u00ednicamente normales. Si la enfermedad fuera dominante, bastar\u00eda con poseer una copia del gen con la mutaci\u00f3n para desarrollar el problema de salud. \u201cEl defecto que conduce al Spoan se hallaba en un gen que hab\u00edamos estudiado en 2006\u201d, relata la bi\u00f3loga L\u00facia In\u00eas Macedo de Souza, quien se aboc\u00f3 entre 2005 y 2013 a la b\u00fasqueda de la alteraci\u00f3n gen\u00e9tica responsable del s\u00edndrome, durante su doctorado y posdoctorado en el IB-USP. \u201cPero en esa \u00e9poca no cont\u00e1bamos a nivel mundial con la tecnolog\u00eda para secuenciar la totalidad del genoma a un bajo costo. Reci\u00e9n pudimos lograrlo en diciembre de 2012\u201d.<\/p>\n

\"Rua

Reproducci\u00f3n del libro O Brasil e os holandeses \u2013 1630-1654<\/span>Rua dos Judeus, en Recife, durante el siglo XVII: la mutaci\u00f3n que causa el s\u00edndrome Spoan habr\u00eda ingresado en el nordeste en la \u00e9poca del Brasil holand\u00e9s, a trav\u00e9s de los jud\u00edos sefard\u00edesReproducci\u00f3n del libro O Brasil e os holandeses \u2013 1630-1654<\/span><\/p><\/div>\n

En la cola del pez cebra
\n<\/strong>El bi\u00f3logo Uir\u00e1 Souto Melo, nacido de Campina Grande, estado de Para\u00edba, quien realiz\u00f3 su doctorado sobre el Spoan bajo la supervisi\u00f3n de investigadores del CEGH-CEL, efectu\u00f3 un experimento que reforz\u00f3 la conexi\u00f3n del gen KLC2 con el s\u00edndrome. Pas\u00f3 un per\u00edodo de tres meses con el equipo de Nora Calcaterra, de la Universidad Nacional de Rosario (Argentina), antigua compa\u00f1era en el centro de la USP, donde emple\u00f3 peces cebra para estudios sobre la funci\u00f3n del gen. Melo inocul\u00f3 dosis extra de ARN mensajero (la f\u00f3rmula qu\u00edmica para la producci\u00f3n de una prote\u00edna) extra\u00eddo del KLC2 en embriones de esos peces. A medida que aumentaba la dosis de ARN, la cola del pez se iba curvando, un fenotipo que podr\u00eda interpretarse como la manifestaci\u00f3n de una enfermedad neurodegenerativa. \u201cAhora estoy intentando obtener un rat\u00f3n transg\u00e9nico con la mutaci\u00f3n del Spoan\u201d, dice Melo, quien pasa una temporada en la Universidad de California en Berkeley. \u201cDe esa manera, ser\u00eda m\u00e1s f\u00e1cil obtener un modelo biol\u00f3gico de la enfermedad en un animal gen\u00e9ticamente m\u00e1s parecido al ser humano\u201d.<\/p>\n

Durante la d\u00e9cada pasada, en funci\u00f3n del costo y de limitaciones tecnol\u00f3gicas, las secuenciaciones se concentraban en la regi\u00f3n codificadora del genoma humano, que representa entre un 2% y un 3% de la secuencia total. Al resto del genoma, alrededor de un 97% de la secuencia, incluso lleg\u00f3 a denomin\u00e1rselo \u201cADN basura\u201d durante los primeros a\u00f1os posteriores a la finalizaci\u00f3n del proyecto de secuenciaci\u00f3n de todos los genes del ser humano, en 2003. Se cre\u00eda que no serv\u00eda para nada. Pero ese concepto cambi\u00f3 radicalmente con el paso del tiempo y la creaci\u00f3n y difusi\u00f3n de nuevas t\u00e9cnicas de secuenciaci\u00f3n. En la actualidad, el conocimiento de la composici\u00f3n qu\u00edmica de todo el material gen\u00e9tico del hombre, incluso el de las \u00e1reas no codificantes, se transform\u00f3 en una tarea mucho m\u00e1s r\u00e1pida, econ\u00f3mica e importante, tal como revela el estudio con el Spoan. Seg\u00fan un estudio llevado a cabo por el National Human Genome Research Institute (NHGRI), de Estados Unidos, el costo de secuenciaci\u00f3n de la totalidad del genoma de una persona era, en septiembre de 2001, de 95 millones de d\u00f3lares. Para julio de este a\u00f1o, el mismo trabajo costaba 1.300 d\u00f3lares.<\/p>\n

El hallazgo de la mutaci\u00f3n en el gen no significa, en primera instancia, un camino para la cura del Spoan, cuyos afectados no sufren da\u00f1os cognitivo ni sienten dolor, pero notan c\u00f3mo su calidad de vida se deteriora r\u00e1pidamente. Pero s\u00ed posibilita el desarrollo de un test capaz de prever la aparici\u00f3n de la enfermedad en hijos de padres portadores de la mutaci\u00f3n. Hace diez a\u00f1os, cuando se lo descubri\u00f3, el Spoan hab\u00eda afectado a 26 habitantes (17 mujeres y 9 varones) de Serrinha dos Pintos, todos descendientes de matrimonios entre parientes, de 19 uniones consangu\u00edneas. La cifra actual de afectados en Rio Grande do Norte suma 61 casos, que se distribuyen en ocho localidades (dos tercios de ellos en Serrinha y en S\u00e3o Miguel), y 14 en otros cuatro estados (5 en S\u00e3o Paulo, 5 en Para\u00edba, 2 en Cear\u00e1 y 2 en Rio Grande do Sul). \u201cTuvimos contacto con dos casos en Egipto, en los cuales tambi\u00e9n confirmamos la mutaci\u00f3n en la regi\u00f3n regulatoria del gen KLC2\u201d, dice Santos.<\/p>\n

\"Serrinha

Eduardo Cesar<\/span>Serrinha dos Pintos: la enfermedad denominada Spoan se detect\u00f3 en 2005 en esa localidad del interior del estado de Rio Grande do NorteEduardo Cesar<\/span><\/p><\/div>\n

La mutaci\u00f3n y los jud\u00edos sefard\u00edes
\n<\/strong>Hay un detalle que siempre les llam\u00f3 la atenci\u00f3n a los investigadores cuando identificaron a los primeros afectados por el Spoan en Serrinha dos Pintos. Todos los pacientes hab\u00edan nacido en esa regi\u00f3n, eran de raza cauc\u00e1sica, descendientes lejanos de portugueses o de holandeses que dominaron parte del nordeste durante el siglo XVII. Esta situaci\u00f3n los condujo a formular la hip\u00f3tesis de que la mutaci\u00f3n podr\u00eda haber sido introducida en la regi\u00f3n por los europeos, durante la \u00e9poca de dominaci\u00f3n holandesa de Brasil. El ADN de los 68 afectados por el s\u00edndrome y el de 85 familiares portadores de la mutaci\u00f3n (que no padecen la dolencia) est\u00e1 siendo analizado para intentar determinar cu\u00e1ndo surgi\u00f3 la alteraci\u00f3n gen\u00e9tica. Con suerte, tambi\u00e9n se podr\u00e1 establecer si la mutaci\u00f3n surgi\u00f3 en suelo brasile\u00f1o o vino con los inmigrantes. \u201cLos datos preliminares sugieren que la mutaci\u00f3n podr\u00eda haber llegado al nordeste con los jud\u00edos sefard\u00edes, originarios de la comunidad judaica de Portugal y de Espa\u00f1a, durante la \u00e9poca del Brasil holand\u00e9s\u201d, dice Santos.<\/p>\n

Los estudios que condujeron al descubrimiento del Spoan se iniciaron en la primera mitad de los a\u00f1os 2000. La bi\u00f3loga Silvana Santos todav\u00eda resid\u00eda en S\u00e3o Paulo y qued\u00f3 intrigada con el caso de una vecina que padec\u00eda un tipo de paraplejia que nadie atinaba a definir exactamente lo que era. La muchacha dec\u00eda ser de una familia proveniente de Serrinha dos Pintos con muchos miembros afectados por el mismo problema de salud. Santos viaj\u00f3 al peque\u00f1o municipio del interior de Rio Grande do Norte y observ\u00f3 una gran incidencia de la enfermedad y de otras afecciones neuromotoras en toda esa regi\u00f3n. El Spoan, descrito en la literatura cient\u00edfica en 2005, fue su primer hallazgo, cuando a\u00fan formaba parte del equipo del CEGH-CEL en la USP. En 2008, fue contratada por la UEPB y prosigui\u00f3 sus estudios referentes a enfermedades relacionadas con la consanguinidad. \u201cDesde entonces ha sido una \u00f3ptima colaboradora de nuestro centro, enviando alumnos aqu\u00ed y realizando estudios conjuntos\u201d, dice Mayana Zatz.<\/p>\n

En 2009, Santos y sus alumnos de la UEPB firmaron un convenio con 39 localidades del interior de Para\u00edba y, con la ayuda de agentes comunitarios de salud, entrevistaron a 20.462 parejas en un intento por determinar la frecuencia de uniones consangu\u00edneas en diferentes localidades. El resultado del estudio indic\u00f3 cifras elevadas: el \u00edndice variaba entre un 6% y un 41%, dependiendo de la ciudad. En 2012, el grupo de la UEPB, junto a un equipo de neur\u00f3logos de la USP, examinaron a 109 individuos con alg\u00fan tipo de deficiencia f\u00edsica o mental oriundos de seis municipios paraibanos con elevados \u00edndices de consanguinidad (Bom Sucesso, Brejo dos Santos, Catol\u00e9 do Rocha, Bel\u00e9m do Brejo do Cruz, S\u00e3o Jos\u00e9 do Brejo do Cruz y Brejo do Cruz). Esas incursiones por lugares con muchos matrimonios entre parientes facilitaron el descubrimiento de m\u00e1s casos de Spoan, as\u00ed como otras nuevas enfermedades raras, tales como los dos problemas neurol\u00f3gicos que ahora se divulgaron en peri\u00f3dicos cient\u00edficos. \u201cCreamos un libro electr\u00f3nico gratuito, intitulado Tem alguma pessoa com defici\u00eancia na sua familia?<\/em>, que se encuentra disponible en el sitio web de la UEPB\u201d, dice Santos.<\/p>\n

Una de las nuevas enfermedades es un tipo de deficiencia intelectual (que antiguamente se denominaba retraso mental) que provoca una sexualidad exacerbada y alteraciones anat\u00f3micas en el rostro (prognatismo, barbilla prominente y nariz muy grande), detectada en siete individuos de una misma familia originaria del municipio de Catol\u00e9 do Rocha, estado de Para\u00edba. En la actualidad, tres de los afectados viven en Mossor\u00f3, estado de Rio Grande do Norte, pero el n\u00facleo original del clan se encuentra en la localidad paraibana. En un art\u00edculo publicado en diciembre del a\u00f1o pasado en Journal of Medical Genetics<\/em>, los cient\u00edficos describieron la enfermedad y la mutaci\u00f3n causante en el gen MED25, del cromosoma 19. \u201cTuvimos suerte\u201d, comenta la bi\u00f3loga Thalita Figueiredo, quien realiz\u00f3 el doctorado en la UEPB bajo la direcci\u00f3n de Santos y es la autora principal del estudio. \u201cTres meses despu\u00e9s de nuestro trabajo, un grupo internacional describi\u00f3 familias con otra mutaci\u00f3n en ese mismo gen\u201d. El MED25 forma parte de una gran familia de genes, asociada a diversas formas de deficiencia intelectual.<\/p>\n

\"Embri\u00f3n

Uir\u00e1 Melo<\/span><\/a> Embri\u00f3n de pez cebra: (de izq. a der<\/em>.) normal, poco afectado y muy alterado por la mutaci\u00f3n del SpoanUir\u00e1 Melo<\/span><\/p><\/div>\n

El segundo disturbio neurol\u00f3gico, todav\u00eda sin denominaci\u00f3n, aparece a ra\u00edz de una mutaci\u00f3n identificada en el gen Inositol monofosfatasa 1 (Impa1), que se encuentra en el cromosoma 8. Se trata de una enfermedad que causa deficiencia intelectual y alteraciones conductuales, tales como agitaci\u00f3n y agresividad. Se la detect\u00f3 en una familia de la localidad de Brejo dos Santos, con nueve integrantes afectados. \u201cEse trabajo abre una perspectiva interesante para la realizaci\u00f3n de nuevas investigaciones\u201d, sostiene el neur\u00f3logo Fernando Kok, investigador del CEGH-CEL y director m\u00e9dico de Mendelics, un laboratorio privado dedicado al an\u00e1lisis gen\u00f3mico, quien particip\u00f3 en la secuenciaci\u00f3n de las tres enfermedades. \u201cEl litio que se les suministr\u00f3 a los pacientes con trastorno bipolar inhibe la actividad del gen\u201d. Sin embargo, antes de la publicaci\u00f3n del estudio de los investigadores brasile\u00f1os, que apareci\u00f3 el 2 de octubre en la revista Molecular Psychiatry<\/em>, no se hab\u00eda asociado ning\u00fan problema mental con el Impa1.<\/p>\n

Los trabajos sobre nuevas y antiguas enfermedades gen\u00e9ticas raras en el nordeste brasile\u00f1o est\u00e1n lejos de concluir. En el caso del Spoan, el desaf\u00edo actual radica en comprender el mecanismo fisiol\u00f3gico, la cadena de eventos que provoca la mutaci\u00f3n en los afectados por el s\u00edndrome y los somete progresivamente a una vida en sillas de ruedas. La alta prevalencia de anomal\u00edas y s\u00edndromes causados por casamientos entre c\u00f3nyuges emparentados es un indicio de que a\u00fan hay mucho por investigar en ese campo. Un estudio nacional divulgado durante el a\u00f1o pasado, se\u00f1ala que existen alrededor de cuatro mil individuos en m\u00e1s de 80 municipios, en su mayor\u00eda, del nordeste, que presentan enfermedades gen\u00e9ticas de baja incidencia en comunidades relativamente aisladas en el pa\u00eds. \u201cVarios pa\u00edses prestan bastante atenci\u00f3n a las poblaciones con alta tasa de consanguinidad o baja diversidad gen\u00e9tica, como ocurre con el caso de los Amish en Estados Unidos, los francocanadienses en Canad\u00e1, los \u00e1rabe-israel\u00edes en Israel y los finlandeses\u201d, comenta Kok. \u201cA\u00fan sabemos muy poco acerca de las enfermedades gen\u00e9ticas en Brasil\u201d. Sin embargo, los avances en los estudios gen\u00e9ticos, impulsados por las nuevas tecnolog\u00edas y por una mayor capacidad para el an\u00e1lisis de ingentes cantidades de datos est\u00e1n permitiendo conocer algo m\u00e1s acerca de las ra\u00edces de patolog\u00edas raras, como en el caso del Spoan, as\u00ed como tambi\u00e9n sobre condiciones bastante m\u00e1s comunes, tales como las distrofias musculares.<\/p>\n

Mutaciones en dos nuevos genes causan el s\u00edndrome de Noonan
\n<\/strong>Un estudio ampl\u00eda la base molecular de la enfermedad y eleva a once la cantidad de genes implicados en esta condici\u00f3n cl\u00ednica<\/em><\/p>\n

\"014-021_Capa_doen\u00e7as<\/a>Investigadores del CEGH-CEL descubrieron dos nuevos genes asociados al s\u00edndrome de Noonan, una enfermedad de incidencia casi tan elevada como el s\u00edndrome de Down. Seg\u00fan un art\u00edculo publicado en junio en el peri\u00f3dico Journal of Medical Genetics<\/em>, ciertas mutaciones en los genes S0S2 y LZTR1 son responsables del 3% de los casos de la enfermedad. El primer gen se encuentra en el cromosoma 2; y el segundo, en el cromosoma 22.<\/p>\n

Uno de cada 2.500 neonatos, seg\u00fan algunas estimaciones, o bien, uno de cada mil, de acuerdo con otras, padece ese s\u00edndrome, que puede afectar diferentes \u00e1reas del cuerpo (observe la figura de al lado<\/a><\/em>). \u201cLas anomal\u00edas m\u00e1s importantes que impulsan a los padres a solicitar atenci\u00f3n m\u00e9dica son las card\u00edacas y la baja estatura\u201d, afirma la genetista D\u00e9bora Bertola, del CEGH-CEL y m\u00e9dica del Instituto del Ni\u00f1o, en el Hospital de Cl\u00ednicas (HC) de la USP, y autora principal del estudio. \u201cLas caracter\u00edsticas cl\u00ednicas del s\u00edndrome son muy variables. Es probable que muchos individuos afectados ni siquiera sepan que lo padecen\u201d. En general, la dolencia no tiene efectos sobre la expectativa de vida de los pacientes.<\/p>\n

El s\u00edndrome de Noonan est\u00e1 clasificado como una enfermedad monog\u00e9nica autos\u00f3mica dominante. Basta con que se herede una copia de un \u00fanico gen con una mutaci\u00f3n patog\u00e9nica para desarrollarla. Antes del trabajo del CEGH-CEL, ciertas mutaciones en nueve genes se asociaban al 80% de los casos de la enfermedad. Generalmente, los afectados presentan alguna mutaci\u00f3n perjudicial en tan s\u00f3lo dos de los genes que pueden ocasionar el s\u00edndrome.<\/p>\n

Con el estudio de los brasile\u00f1os, la cantidad de genes asociados al s\u00edndrome aument\u00f3 a 11. \u201cLa dificultad actual consiste en la detecci\u00f3n de genes que sean responsables de un porcentaje muy peque\u00f1o de los casos de la enfermedad\u201d, explica Bertola. \u201cEl hallazgo de las mutaciones en esos dos genes mejora la eficiencia del diagn\u00f3stico molecular del s\u00edndrome\u201d, afirma Maria Rita Passos-Bueno, coordinadora del \u00e1rea de Transferencia de Tecnolog\u00eda del CEGH-CEL. Excepto el LZTR1, el resto de los genes responsables del desarrollo del s\u00edndrome se encuentran asociados con la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n RAS\/ MAPK, cuya desregulaci\u00f3n parece ser crucial para el origen de la enfermedad. Para descubrir la asociaci\u00f3n de los dos genes con el s\u00edndrome, se secuenci\u00f3 la parte codificante del genoma de 50 pacientes del HC que padec\u00edan la enfermedad, pero no presentaban mutaciones en los nueve genes que hasta entonces se reconoc\u00edan como ligados con la patolog\u00eda.<\/p>\n

Proyectos<\/strong>
\n1.<\/strong> CEGH-CEL \u2013 Centro de Estudios del Genoma Humano y de C\u00e9lulas Madre (n\u00ba 2013\/08028-1<\/a>); Modalidad<\/strong> Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepid); Investigadora responsable<\/strong> Mayana Zatz (IB-USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 9.609.746,03 y US$ 4.676.005,00 para la totalidad del proyecto.
\n2.<\/strong> Programa de Investigaci\u00f3n del N\u00facleo de Estudios en Gen\u00e9tica y Educaci\u00f3n de la Universidad Estadual de Para\u00edba (NEGE-UEPB); Investigadora responsable<\/strong> Silvana Santos (UEPB); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 200.000,00 (Propesq\/ UEPB, Fapesq\/ CNPq, Biomarin).<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/em>
\nVIEIRA, N. M. et al<\/em>. Jagged1 mitigates the Duchenne muscular dystrophy phenotype<\/a>. Cell<\/strong>. 12 de nov. 2015.
\nMELO, U. S. et al<\/em>. Overexpression of KLC2 due to a homozygous deletion in the non-coding region causes Spoan syndrome<\/a>. Human Molecular Genetics<\/strong>. 18 de sept. 2015.
\nFIGUEIREDO, T. et al.<\/em> A homozygous loss-of-function mutation in inositol monophosphatase 1 (Impa1) causes severe intellectual disability<\/a>. Molecular Psychiatry<\/strong>. 29 de sept. 2015.
\nFIGUEIREDO, T. et al.<\/em> Homozygous missense mutation in MED25 segregates with syndromic intellectual disability in a large consanguineous family<\/a>. Journal of Medical Genetics<\/strong>. 19 de dic. 2014
\nYAMAMOTO, G. L. et al.<\/em> Rare variants in SOS2 and LZTR1 are associated with Noonan syndrome<\/a>. Journal of Medical Genetics<\/strong>. v. 52, n. 6, p. 413-21. jun. 2015.<\/p>\n

 <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Identifican genes humanos asociados a enfermedades raras","protected":false},"author":13,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[179],"tags":[306,316],"coauthors":[101],"class_list":["post-220955","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-tapa","tag-genetica-es","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/220955","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/13"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=220955"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/220955\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=220955"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=220955"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=220955"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=220955"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}