{"id":221052,"date":"2016-07-19T12:39:18","date_gmt":"2016-07-19T15:39:18","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/?p=221052"},"modified":"2016-07-19T12:39:18","modified_gmt":"2016-07-19T15:39:18","slug":"carrera-contra-el-paludismo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/carrera-contra-el-paludismo\/","title":{"rendered":"Carrera contra el paludismo"},"content":{"rendered":"
\"Para

L\u00e9o Ramos<\/span>Para vencer al par\u00e1sito: en un laboratorio de la USP, cient\u00edficos prueban nuevos compuestos contra el paludismoL\u00e9o Ramos<\/span><\/p><\/div>\n

La erradicaci\u00f3n mundial del paludismo parec\u00eda hallarse pr\u00f3xima a ocurrir en 1979, cuando el equipo de la farmac\u00f3loga china Youyou Tu public\u00f3 su estudio que demostraba la potente acci\u00f3n de la artemisinina, el principio activo obtenido de la planta Artemisia annua <\/em>[ajenjo dulce o ajenjo chino], contra la cepa m\u00e1s letal del par\u00e1sito causante de la enfermedad, el protozoo Plasmodium falciparum<\/em>. La identificaci\u00f3n y la s\u00edntesis del compuesto en laboratorio salvaron millones de vidas, al disminuir dr\u00e1sticamente la mortalidad por paludismo, y le granjearon a Tu el Premio Nobel de Medicina y Fisiolog\u00eda de este a\u00f1o (lea el reportaje<\/a><\/em>). Sin embargo, a partir de los a\u00f1os 2000, la artemisinina y sus derivados vienen perdiendo parte de su poder antipal\u00fadico en cinco pa\u00edses del Sudeste Asi\u00e1tico.<\/p>\n

\u201cEn esas regiones, la artemisinina, que anteriormente eliminaba el par\u00e1sito de la sangre del paciente al segundo d\u00eda del tratamiento, s\u00f3lo lo logra ahora despu\u00e9s del tercer d\u00eda\u201d, dice el m\u00e9dico Marcus Vin\u00edcius Lacerda, investigador de la Fundaci\u00f3n de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD), del gobierno del estado de Amazonas, en Manaos. \u201cHay una peque\u00f1a poblaci\u00f3n de P. falciparum<\/em> resistente a la artemisinina, un problema que comenzar\u00e1 a crecer y a propagarse a medida que el tratamiento elimine a los par\u00e1sitos todav\u00eda sensibles al efecto de ese compuesto\u201d, comenta Lacerda, quien tambi\u00e9n es investigador del Instituto Le\u00f4nidas y Maria Deane, de la Fundaci\u00f3n Oswaldo Cruz en Manaos.<\/p>\n

Lacerda investiga un efecto similar en la Amazonia brasile\u00f1a, que involucra al Plasmodium vivax<\/em>, la especie responsable del 85% de los casos de paludismo en Brasil. En un trabajo que ser\u00e1 publicado en la revista Lancet Global Health<\/em>, Lacerda y sus colegas de la FMT-HVD, efectuaron un ensayo cl\u00ednico de fase III para evaluar la seguridad y la eficacia de la lucha contra el P. vivax<\/em> con un f\u00e1rmaco elaborado por la empresa farmac\u00e9utica Sanofi. El nuevo remedio combina dos compuestos: el artesunato, que se obtiene a partir de la artemisinina, y la amodiaquina. En el trabajo, se compar\u00f3 la eficacia de esa combinaci\u00f3n con la del f\u00e1rmaco cloroquina, que se emplea en todo el mundo para el tratamiento del paludismo causado por P. vivax<\/em>.<\/p>\n

Los cient\u00edficos estudiaron durante 42 d\u00edas a dos grupos de pacientes de la ciudad de Manaos, donde cada grupo recibi\u00f3 un tratamiento diferente. En ese per\u00edodo, se evalu\u00f3 la capacidad de las drogas para reducir \u2012e incluso eliminar completamente\u2012 el n\u00famero de par\u00e1sitos en el interior de los gl\u00f3bulos rojos de la sangre. El estudio demostr\u00f3 que la combinaci\u00f3n de artesunato y amodiaquina funciona mejor que la cloroquina. Es m\u00e1s: tambi\u00e9n revel\u00f3 que la cloroquina fall\u00f3 en el 10% de los casos.<\/p>\n

Ese resultado, que fue presentado en el XIV Simposio Nacional de Investigaci\u00f3n en Paludismo, que se llev\u00f3 a cabo al comienzo del mes de octubre en S\u00e3o Paulo, refuerza los hallazgos de estudios anteriores que dirigiera Lacerda. \u00c9l ya hab\u00eda observado que de un 5% a un 10% de los casos de paludismo causados por P. vivax<\/em> en Manaos no respond\u00eda bien al tratamiento con la cloroquina, un medicamento relativamente barato en comparaci\u00f3n con los derivados de la artemisinina.<\/p>\n

\u201cEs un dato alarmante\u201d, reflexiona el m\u00e9dico Marcelo Urbano Ferreira, del Instituto de Ciencias Biom\u00e9dicas de la Universidad de S\u00e3o Paulo (ICB-USP). Ferreira investiga el riesgo de que surja resistencia a los medicamentos antipal\u00fadicos en la Amazonia, especialmente en el estado de Acre. Por ahora, su equipo no ha detectado evidencias de resistencia del Plasmodium vivax<\/em> a la cloroquina en Alto Juru\u00e1, actualmente la regi\u00f3n brasile\u00f1a con mayor \u00edndice de paludismo. \u201cLa Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud sugiere que una terapia debe cambiarse cuando falla en m\u00e1s del 10% de los casos\u201d, dice.<\/p>\n

Con todo, Ferreira nota que ese nivel elevado de resistencia del P. vivax<\/em> estar\u00eda presente solamente en Manaos. Junto con L\u00edgia Gon\u00e7alves, investigadora visitante en el ICB-USP, y Pedro Cravo, de la Universidad Federal de Goi\u00e1s, efectu\u00f3 una revisi\u00f3n en la literatura cient\u00edfica en busca de casos de resistencia de P. vivax<\/em> a la cloroquina en Am\u00e9rica Latina. Desde los a\u00f1os 1990 en adelante, hay relatos de resistencia en Brasil, Per\u00fa y de turistas infectados en Guayana. Este a\u00f1o tambi\u00e9n aparecieron relatos de resistencia del P. vivax<\/em> en la Amazonia boliviana, cerca de la frontera con el estado de Rond\u00f4nia. \u201cTodav\u00eda se trata de un fen\u00f3meno infrecuente en el pa\u00eds, pero su detecci\u00f3n es fundamental\u201d, dice Ferreira, quien el a\u00f1o pasado public\u00f3 la revisi\u00f3n en la revista Mem\u00f3rias do Instituto Oswaldo Cruz<\/em>.<\/p>\n

La cloroquina, desarrollada por investigadores alemanes en los a\u00f1os 1930 como sustituto de la quinina, que a\u00fan funciona, pero provoca efectos colaterales graves, fue el principal antipal\u00fadico que se utiliz\u00f3 en las campa\u00f1as mundiales de erradicaci\u00f3n de la enfermedad luego de la Segunda Guerra Mundial. En tanto, durante los a\u00f1os 1950, aparecieron los primeros relatos de P. falciparum<\/em> resistentes a la cloroquina en Am\u00e9rica del Sur y en el Sudeste Asi\u00e1tico. En poco menos de 40 a\u00f1os, dicha resistencia se esparci\u00f3 por el mundo. \u201cEn la actualidad, las \u00fanicas regiones del planeta en las cuales a\u00fan existe P. falciparum<\/em> sensible a la cloroquina son Am\u00e9rica Central, Hait\u00ed y Rep\u00fablica Dominicana\u201d, comenta Ferreira.<\/p>\n

Desde mediados de los a\u00f1os 2000 en adelante, las autoridades internacionales de la salud recomiendan que los compuestos derivados de la artemisinina se suministren siempre en forma conjunta con otra droga con un mecanismo de acci\u00f3n diferente. El objetivo es evitar la difusi\u00f3n de variedades de P. falciparum<\/em> resistentes a la artemisinina. En Brasil, por ejemplo, el paludismo causado por P. falciparum<\/em> se trata mediante una combinaci\u00f3n de un derivado de la artemisinina, el artem\u00e9ter, con lumefantrina. \u201cAunque el par\u00e1sito desarrolle resistencia a una de las drogas, no podr\u00e1 sobrevivir si no desarrolla tambi\u00e9n resistencia a la segunda\u201d, explica Ferreira. Pese al empleo de esa estrategia, ya existen reportes de resistencia a terapias combinadas en el Sudeste Asi\u00e1tico. \u201cDebemos estar siempre alertas y buscar nuevas f\u00f3rmulas de drogas, con otros mecanismos de acci\u00f3n bioqu\u00edmica\u201d.<\/p>\n

Algunos cient\u00edficos intentan caminos alternativos para lograr el mismo objetivo. En el caso de Pedro Melillo Magalh\u00e3es, de la Universidad de Campinas (Unicamp), \u00e9l coordin\u00f3 un estudio que prob\u00f3 con el empleo de un t\u00e9 antipal\u00fadico, elaborado a partir de las hojas de una variedad enriquecida de Artemisia annua<\/em>, con una concentraci\u00f3n 100 veces mayor de artemisinina que la de la hierba salvaje, en 17 pacientes no graves del estado de Par\u00e1 infectados por P. falciparum<\/em>. El t\u00e9 elimin\u00f3 la presencia del par\u00e1sito en todos los pacientes en los tres d\u00edas posteriores a su uso. No obstante, el protozoario reapareci\u00f3 en los enfermos antes de completarse un mes de terapia. Para preservar la salud de los participantes en el trabajo, que se llev\u00f3 a cabo en colaboraci\u00f3n con cient\u00edficos del Instituto Evandro Chagas, de Par\u00e1, y de la Universidad de Oxford, en Inglaterra, los pacientes recibieron el tratamiento convencional contra el paludismo (artem\u00e9ter y lumefantrina). El mero empleo del t\u00e9 obtuvo los mismos resultados que el uso de la artemisinina aislada\u201d sostiene Magalh\u00e3es, quien trabaja en el departamento de agrotecnolog\u00eda del Centro Pluridisciplinario de Investigaciones Qu\u00edmicas, Biol\u00f3gicas y Agr\u00edcolas (CPQBA) de la Unicamp. \u201cPero con una dosis equivalente a un tercio de la recomendada para la artemisinina\u201d.<\/p>\n

Para evitar que los par\u00e1sitos reaparezcan en los pacientes, Magalh\u00e3es defiende el uso combinado del t\u00e9 con un medicamento antipal\u00fadico, en un esquema similar con el que actualmente se emplea la artemisinina. El siguiente paso en los estudios del investigador de la Unicamp ser\u00e1 testear esa terapia combinada del t\u00e9 con un f\u00e1rmaco en pacientes del estado de Par\u00e1 afectados de paludismo causado por el P. vivax<\/em>.<\/p>\n

\"Sangre

L\u00e9o Ramos<\/span>Sangre infectada con Plasmodium falciparum<\/em>: al invadir el gl\u00f3bulo rojo, el par\u00e1sito genera una membrana a su alrededor y controla los niveles de calcioL\u00e9o Ramos<\/span><\/p><\/div>\n

V\u00edas alternativas<\/strong>
\nEl bioqu\u00edmico Rafael Guido, del Laboratorio de Qu\u00edmica Medicinal y Computacional de la USP, campus de S\u00e3o Carlos, resalta la necesidad de hallar nuevos blancos en el metabolismo del plasmodio para medicamentos contra el paludismo. \u201cCasi todos los que existen convergen en los mismos blancos\u201d, explica. Su grupo est\u00e1 estudiando la enolasa, una prote\u00edna que el par\u00e1sito utiliza para producir energ\u00eda.<\/p>\n

Estudios recientes han revelado que el gen que produce la enolasa no se encuentra activo solamente dentro de la c\u00e9lula, donde funciona la f\u00e1brica de energ\u00eda, sino tambi\u00e9n en otros lugares, como en el caso de la membrana celular, en la cual posee una funci\u00f3n en la se\u00f1alizaci\u00f3n celular. El grupo de Guido acaba de descubrir una regi\u00f3n que puede revelar una nueva funci\u00f3n de la enolasa y comenz\u00f3 a testear la actividad de una serie de sustancias contra esa prote\u00edna.<\/p>\n

Se trata de compuestos provistos por la organizaci\u00f3n no gubernamental Medicines for Malaria Venture (MMV), que hizo una curadur\u00eda en bases de datos de la industria farmac\u00e9utica y seleccion\u00f3 los prometedores. \u201cSe sabe que son activos contra el paludismo, pero no se conoce el mecanismo\u201d, dice Guido. En las pruebas, algunos de los compuestos resultaron exitosos bloqueando la enolasa. \u201cCinco de los compuestos lograron un 100% de inhibici\u00f3n, 10 inhibieron un 80% de la expresi\u00f3n de la enolasa y 38 obtuvieron un 50% de inhibici\u00f3n\u201d, adelanta. Ahora resta trabajar con esas sustancias para lograr que sean m\u00e1s potentes sin afectar a la enolasa humana.<\/p>\n

Uno de los inconvenientes a la hora de hallar nuevos antipal\u00fadicos reside en que a\u00fan no se conoce la funci\u00f3n de la mitad de los alrededor de cinco mil genes de las dos especies del par\u00e1sito. \u201cEs muy dif\u00edcil estudiar una v\u00eda bioqu\u00edmica cuando no se sabe cu\u00e1les son los genes que codifican las prote\u00ednas implicadas en ella\u201d, dice la qu\u00edmica C\u00e9lia Garcia, del Instituto de Biociencias de la USP. Desde el final de los a\u00f1os 1990, el laboratorio de Garcia viene descubriendo c\u00f3mo funcionan algunas de esas v\u00edas bioqu\u00edmicas esenciales para la supervivencia de los par\u00e1sitos causantes del paludismo. Son conjuntos de reacciones qu\u00edmicas que le permiten al protozoo percibir el ambiente a su alrededor, especialmente cuando invade los hemat\u00edes y se multiplica en su interior.<\/p>\n

El equipo de Garcia demostr\u00f3, por ejemplo, que el par\u00e1sito es capaz de controlar la concentraci\u00f3n de calcio en su entorno, algo fundamental para que pueda multiplicarse, as\u00ed como sincronizar su fase reproductiva aprovechando la melatonina, el compuesto que regula el ciclo de vigilia y sue\u00f1o del cuerpo humano. En colaboraci\u00f3n con el grupo del bioqu\u00edmico Andrew Thomas, de la Universidad de Rutgers, en Estados Unidos, la investigadora est\u00e1 probando una serie de compuestos con potencial para bloquear la capacidad del par\u00e1sito de percibir la melatonina. Ella y otros qu\u00edmicos brasile\u00f1os tambi\u00e9n intentan identificar compuestos que act\u00faen en otras v\u00edas bioqu\u00edmicas del par\u00e1sito.<\/p>\n

El bioqu\u00edmico alem\u00e1n Carsten Wrenger, del ICB-USP, estudia un abordaje diferente. Cuando trabajaba en Hamburgo, Wrenger y sus colegas identificaron en la mitad conocida del genoma de las dos especies de Plasmodium<\/em>, dos v\u00edas bioqu\u00edmicas esenciales para el metabolismo del par\u00e1sito y ausentes en las c\u00e9lulas del ser humano. Tal como los seres humanos, el Plasmodium<\/em> precisa las vitaminas B1 y B6 para su supervivencia. Sin ellas, m\u00e1s de 100 enzimas esenciales no funcionan. Empero, mientras que las personas s\u00f3lo las obtienen por medio de su dieta, el protozoario elabora sus propias vitaminas.<\/p>\n

En 2013, Wrenger y sus colegas sintetizaron un compuesto en laboratorio a partir del cual el Plasmodium<\/em> produce una versi\u00f3n defectuosa de la vitamina B1. \u201cEse compuesto es inerte para el organismo humano y el par\u00e1sito lo modifica creando una variante de la vitamina que no funciona\u201d, explica Wrenger. \u201cSin esa vitamina, el metabolismo del par\u00e1sito se detiene\u201d. El bioqu\u00edmico alem\u00e1n prosigue con la b\u00fasqueda y generaci\u00f3n de compuestos que impidan al protozoario producir las vitaminas B1 y B6. \u201cLa identificaci\u00f3n de este tipo de compuesto resulta complicada\u201d, dice. \u201cLa ventaja radica en que el mismo podr\u00eda actuar sobre m\u00e1s de 100 blancos simult\u00e1neamente\u201d.<\/p>\n

En el Instituto de Qu\u00edmica de la Unicamp, el qu\u00edmico Luiz Carlos Dias y su equipo trabajan desde 2013 junto a la MMV en el perfeccionamiento de una nueva clase de compuestos prometedores contra el paludismo. Se trata de mol\u00e9culas que inhiben la actividad de la enzima PI(4)K, identificadas en 2013 por investigadores de la empresa farmac\u00e9utica Novartis. En pruebas con animales de laboratorio, estos compuestos fueron capaces de eliminar las variedades de P. falciparum<\/em> y P. vivax<\/em> m\u00e1s resistentes a los medicamentos actualmente disponibles para el tratamiento del paludismo. Seg\u00fan Dias, lo que m\u00e1s despierta el inter\u00e9s en esa mol\u00e9cula es que \u00e9sta logra matar al par\u00e1sito en las diferentes etapas de su ciclo de vida en el organismo de los mam\u00edferos. \u201cNinguno de los f\u00e1rmacos actuales hace eso, tan s\u00f3lo los compuestos que a\u00fan se encuentran en fase de ensayos cl\u00ednicos\u201d, afirma.<\/p>\n

A partir de la estructura del inhibidor de la PI(4)K, Dias y sus colaboradores sintetizaron alrededor de 60 compuestos y los enviaron para ser testeados a instituciones de investigaci\u00f3n de diferentes pa\u00edses. A pesar de ser prometedores, un experimento realizado en la biofarmac\u00e9utica AbbVie, en Estados Unidos, y en la Universidad de Dundee, en Escocia, revel\u00f3 que esos compuestos interact\u00faan con una de las 140 prote\u00ednas quinasas humana probadas. Los investigadores no saben cu\u00e1l ser\u00eda la consecuencia de esa interacci\u00f3n, pero, para evitar riesgos, deber\u00e1n alterar la estructura de esa clase de compuestos. \u201cTenemos que entender en qu\u00e9 forma interact\u00faan ellos con la quinasa del par\u00e1sito y con la humana para incrementar la primera interacci\u00f3n e impedir la segunda\u201d, explica Dias, quien se propone crear un consorcio junto a equipos de otras universidades paulistas para la realizaci\u00f3n en el pa\u00eds de parte de los test con c\u00e9lulas y animales de laboratorio.<\/p>\n

Proyectos<\/strong>
\n1.<\/strong> Gen\u00f3mica funcional en Plasmodium<\/em> (n\u00ba 2011\/51295-5<\/a>); Modalidad<\/strong> Proyecto Tem\u00e1tico; Investigadora responsable<\/strong> C\u00e9lia Regina da Silva Garcia (IB-USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 2.068.066,18
\n2.<\/strong> Metabolismo de la vitamina B en el par\u00e1sito del paludismo humano Plasmodium falciparum<\/em> y su validaci\u00f3n como objetivo para la quimioterapia (n\u00ba 2010\/20647-0<\/a>); Modalidad<\/strong> Beca en el Pa\u00eds \u2013 Programa Joven Investigador; Investigador responsable<\/strong> Carsten Wrenger (ICB-USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 179.861,70
\n3.<\/strong> Estudio cl\u00ednico de extractos vegetales en el tratamiento del paludismo a partir de materia prima modelo: Artemisia annua<\/em> (var. CPQBA) (n\u00ba 2009\/53639-3<\/a>); Modalidad<\/strong> Proyecto Tem\u00e1tico-Pronex; Investigador responsable<\/strong> Pedro Melillo de Magalh\u00e3es (CPQBA-Unicamp); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 16.874,70
\n4.<\/strong> Descubrimiento y proyecto de inhibidores de la enolasa del Plasmodium facilparum<\/em> como nuevos agentes antipal\u00fadicos (n\u00ba 2014\/26313-8<\/a>); Modalidad<\/strong> Becas en Brasil \u2013 Posdoctorado; Investigador responsable<\/strong> Rafael Victorio Carvalho Guido (IFSC-USP); Becaria<\/strong> Lorena Ramos Freitas de Sousa; Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 169.558,00<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/em>
\nGON\u00c7ALVES, L. A. et al<\/em>. Emerging Plasmodium vivax<\/em> resistance to chloroquine in South America: an overview<\/a>. Mem\u00f3rias do Instituto Oswaldo Cruz<\/strong>. v. 109 (5). ago. 2014.
\nALVES, E. et al.<\/em> Encapsulation of metalloporphyrins improves their capacity to block the viability of the human malaria parasite Plasmodium falciparum<\/em><\/a>.<\/em> Nanomedicine<\/strong>. v. 11 (2). feb. 2015.
\nCHAN, X. W. A. et al<\/em>. Chemical and genetic validation of thiamine utilization as an antimalarial drug target<\/a>. Nature Communications<\/strong>. 28 may. 2013.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Los m\u00e9dicos monitorean la resistencia del paludismo en uso","protected":false},"author":14,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[280,316],"coauthors":[103],"class_list":["post-221052","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-bioquimica-es","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/221052","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/14"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=221052"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/221052\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=221052"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=221052"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=221052"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=221052"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}