{"id":222214,"date":"2016-08-10T15:54:59","date_gmt":"2016-08-10T18:54:59","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/?p=222214"},"modified":"2016-08-19T16:56:54","modified_gmt":"2016-08-19T19:56:54","slug":"el-hambre-del-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/el-hambre-del-cancer\/","title":{"rendered":"El hambre del c\u00e1ncer"},"content":{"rendered":"
\"Red

CLOUDS HILL IMAGING LTD\/ SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span>Red enmara\u00f1ada: imagen de microscop\u00eda de vasos sangu\u00edneos de un tumor de intestinoCLOUDS HILL IMAGING LTD\/ SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span><\/p><\/div>\n

Un equipo internacional de biof\u00edsicos encabezado por el brasile\u00f1o Jos\u00e9 Onuchic, de la Universidad Rice, Estados Unidos, desarroll\u00f3 un modelo matem\u00e1tico que explica minuciosamente de qu\u00e9 manera las c\u00e9lulas de las paredes de los vasos sangu\u00edneos responden ante la necesidad de nutrientes de un tumor en crecimiento. En caso de que las previsiones de este modelo se confirmen, sus ecuaciones matem\u00e1ticas podr\u00e1n ayudar a los cient\u00edficos a buscar compuestos m\u00e1s efectivos que impidan la formaci\u00f3n de los vasos sangu\u00edneos que alimentan a los tumores sin interferir en los del resto del cuerpo.<\/p>\n

Las c\u00e9lulas tumorales, al igual que las dem\u00e1s c\u00e9lulas del organismo, necesitan el ox\u00edgeno y los nutrientes que transporta la sangre para sobrevivir y multiplicarse. Cuando las c\u00e9lulas de un tejido sano necesitan sangre extra, secretan sustancias qu\u00edmicas que estimulan el desarrollo de nuevos vasos. La principal de estas sustancias es el factor de crecimiento endotelial vascular, m\u00e1s conocido por sus siglas en ingl\u00e9s: VEGF. Al llegar a la pared del vaso sangu\u00edneo m\u00e1s cercano, las mol\u00e9culas de VEGF hacen que nuevos vasos broten de ese ya existente y crezcan en direcci\u00f3n hacia las c\u00e9lulas que emitieron la se\u00f1al.<\/p>\n

Los tumores en crecimiento hacen algo similar. La diferencia reside en la cantidad de VEGF que producen. Si la se\u00f1al emitida por los tejidos normales representa, por decirlo de alg\u00fan modo, un pedido hecho amablemente, el de las c\u00e9lulas cancerosas constituye un grito de urgencia. Esta se\u00f1al m\u00e1s intensa les ordena a las c\u00e9lulas de vasos cercanos que se multipliquen r\u00e1pidamente rumbo al tumor. En lugar de una red arm\u00f3nica de vasos sangu\u00edneos, con una estructura ordenada y un crecimiento lento, en la cual los vasos peque\u00f1os brotan de los vasos mayores, se forma una red de numerosos vasos raqu\u00edticos, que crecen raudamente para alimentar a las c\u00e9lulas cancer\u00edgenas.<\/p>\n

\u201cComo las c\u00e9lulas del c\u00e1ncer crecen muy r\u00e1pido, necesitan mucho ox\u00edgeno y emiten una se\u00f1al de VEGF que promueve una formaci\u00f3n ca\u00f3tica de vasos\u201d, explica el biof\u00edsico brasile\u00f1o Marcelo Boareto, primer autor del art\u00edculo donde se describe este modelo, publicado el julio de 2015 en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences<\/em> (PNAS<\/em>). Boareto, quien actualmente realiza una pasant\u00eda \u00a0posdoctorado en el Instituto Federal Suizo de Tecnolog\u00eda (ETH), desarroll\u00f3 el modelo de crecimiento de los vasos sangu\u00edneos en colaboraci\u00f3n con Mohit Kumar Jolly, de la Universidad Rice. En ese modelo, el brasile\u00f1o aplic\u00f3 las conclusiones de su doctorado, realizado bajo la direcci\u00f3n de Onuchic y de Eshel Ben-Jacob, biof\u00edsico de la Rice y tambi\u00e9n de la Universidad de Tel Aviv, en Israel. \u201cEste tipo de investigaci\u00f3n muestra que, actualmente, los avances en ciencia m\u00e9dica requieren a menudo la integraci\u00f3n de la teor\u00eda con la realizaci\u00f3n de experimentos\u201d, afirma Onuchic.<\/p>\n

Ben-Jacob, fallecido en junio de 2015, fue pionero en la creaci\u00f3n de modelos matem\u00e1ticos en busca de intentar entender de qu\u00e9 manera las c\u00e9lulas \u2013formando una colonia de bacterias, un tejido sano o un tumor\u2013 se comunican unas con otras mediante se\u00f1ales qu\u00edmicas. Sus modelos, elaborados en colaboraci\u00f3n con el biof\u00edsico Herbert Levine, tambi\u00e9n de la Rice, explican por qu\u00e9 c\u00e9lulas casi id\u00e9nticas gen\u00e9ticamente pueden comportarse de manera muy distinta, dependiendo de las se\u00f1ales que reciben de sus vecinas.<\/p>\n

\"Biof\u00edsica<\/a>Ese di\u00e1logo qu\u00edmico entre c\u00e9lulas es importante durante el desarrollo de un embri\u00f3n, por ejemplo. \u201cPara formar un organismo multicelular con base en un conglomerado de c\u00e9lulas id\u00e9nticas, las c\u00e9lulas deben de multiplicarse y diferenciarse\u201d, explica Boareto. \u201cCuriosamente, la mayor\u00eda de las transformaciones ocurridas en las c\u00e9lulas durante el desarrollo embrionario es coordinada por unos pocos sistemas de se\u00f1alizaci\u00f3n.\u201d<\/p>\n

Uno de ellos es el sistema notch<\/em>, esencial para el desarrollo y el mantenimiento de diversos tejidos del cuerpo humano, el vascular entre ellos. Este sistema funciona de la siguiente manera: las c\u00e9lulas de las paredes de los vasos poseen en su membrana una prote\u00edna llamada notch<\/em> (muesca o entalladura en castellano). Una parte de esa prote\u00edna queda fuera de la c\u00e9lula y puede conectarse a otras dos prote\u00ednas: la delta<\/em> y la jagged<\/em> (dentado).<\/p>\n

Intercaladas o agrupadas<\/strong>
\nEn un art\u00edculo publicado en febrero del a\u00f1o pasado, Boareto, Jolly, Ben-Jacob y Onuchic explicaron por primera vez, mediante un sistema de ecuaciones matem\u00e1ticas, de qu\u00e9 manera act\u00faa el sistema notch<\/em> en la diferenciaci\u00f3n celular de un tejido cualquiera. En experimentos realizados durante los \u00faltimos a\u00f1os, otros cient\u00edficos ya hab\u00edan demostrado que en los tejidos ricos en prote\u00edna delta<\/em>, las c\u00e9lulas, como consecuencia de una se\u00f1al llamada inhibici\u00f3n lateral, se disponen como en un tablero de ajedrez: c\u00e9lulas con prote\u00ednas delta<\/em> en su superficie se intercalan con c\u00e9lulas con prote\u00ednas notch<\/em>. En tanto, en los tejidos con abundancia de jagged<\/em> prevalece una forma de se\u00f1alizaci\u00f3n llamada inducci\u00f3n lateral, que deja a las c\u00e9lulas vecinas muy parecidas, y las mismas exhiben en su superficie tanto prote\u00ednas jagged<\/em> como prote\u00ednas notch<\/em>.<\/p>\n

En los tejidos sanos, la necesidad de abastecimiento se se\u00f1aliza a trav\u00e9s de la prote\u00edna VEGF, que acciona tanto la inhibici\u00f3n como la inducci\u00f3n lateral. En equilibrio, esas dos formas de se\u00f1alizaci\u00f3n permiten la formaci\u00f3n de vasos sangu\u00edneos robustos. La inhibici\u00f3n lateral lleva al surgimiento de las c\u00e9lulas tip <\/em>(extremidad), que gu\u00edan el crecimiento de los vasos, mientras que la inducci\u00f3n lateral origina las c\u00e9lulas stalk <\/em>(astil), formadoras de la pared del vaso. \u201cLa c\u00e9lula tip<\/em> es capaz de desplazarse en direcci\u00f3n hacia la fuente de VEGF y lidera la formaci\u00f3n de un nuevo vaso, en tanto que las c\u00e9lulas stalk<\/em>, inm\u00f3viles, se multiplican y forman la pared del nuevo vaso\u201d, explica Boareto.<\/p>\n

Vasos raqu\u00edticos<\/strong>
\nCuando decidieran poner a prueba el modelo, Boareto y sus colaboradores imaginaban que el crecimiento acelerado de los vasos sangu\u00edneos fuese quiz\u00e1 consecuencia de la producci\u00f3n excesiva de la prote\u00edna delta<\/em>, que favorecer\u00eda el surgimiento de una elevada cantidad de c\u00e9lulas tip<\/em>. Pero experimentos realizados en 2007 y 2009 apuntaban una contradicci\u00f3n. Al desactivarse el gen responsable de la producci\u00f3n de la prote\u00edna delta<\/em>, pas\u00f3 a concretarse el crecimiento de muchos vasos sangu\u00edneos, bien cerca unos de otros, tal como sucede en la vecindad de un tumor. \u201cLos resultados experimentales nos sorprendieron\u201d, comenta Boareto.<\/p>\n

\"Biof\u00edsica<\/a>A diferencia de lo que se pensaba, la se\u00f1al de VEGF emitida por los tumores, combinada con se\u00f1ales tales como las de la inflamaci\u00f3n, parece suprimir la producci\u00f3n de la prote\u00edna delta<\/em> y aumentar la s\u00edntesis de jagged<\/em>, lo cual hace que las c\u00e9lulas formadoras de las paredes de los vasos proliferen.<\/p>\n

Jolly y Boareto analizaron cuidadosamente las ecuaciones de su modelo hasta descubrir de qu\u00e9 modo conciliar lo que sab\u00edan sobre el sistema de se\u00f1alizaci\u00f3n notch<\/em> con los resultados de los experimentos con empleo de vasos sangu\u00edneos. La soluci\u00f3n que hallaron consisti\u00f3 en asumir que los vasos raqu\u00edticos que alimentan a los tumores no son como los vasos normales, constituidos por una c\u00e9lula tip<\/em> seguida por varias stalk<\/em>.<\/p>\n

Los investigadores sugieren que esos vasos estar\u00eda hechos de c\u00e9lulas h\u00edbridas, con propiedades intermedias entre las tip<\/em> y las stalk<\/em>: no tan m\u00f3viles como las primeras, ni tampoco tan capaces de multiplicarse como las \u00faltimas (vea la infograf\u00eda<\/a><\/em>). \u201cNuestra hip\u00f3tesis indica que el exceso de jagged<\/em> produce c\u00e9lulas h\u00edbridas, que forman muchos vasos finos, poco maduros y poco eficientes\u201d, dice Boareto. \u201cEl c\u00e1ncer parece aprovecharse de mecanismos ya existentes, necesarios para la supervivencia de las c\u00e9lulas sanas, adapt\u00e1ndolos a sus necesidades\u201d, comenta Onuchic.<\/p>\n

Para testear esta hip\u00f3tesis y validar el modelo, Boareto explica que se har\u00e1n necesarios experimentos que monitoreen de qu\u00e9 modo las c\u00e9lulas de un vaso sangu\u00edneo con exceso de jagged<\/em> responden a la se\u00f1alizaci\u00f3n de VEGF. \u201cEs una previsi\u00f3n f\u00e1cil probarse\u201d, afirma. \u201cEstamos conversando con grupos experimentales.\u201d<\/p>\n

La hip\u00f3tesis que debe confirmarse puede derivar en una nueva manera de controlar la formaci\u00f3n de vasos sangu\u00edneos alrededor de los tumores. Los compuestos antiangiog\u00e9nesis disponibles actualmente bloquean la proliferaci\u00f3n de vasos sangu\u00edneos al obstruir el funcionamiento de las prote\u00ednas notch<\/em>. El problema reside en que, de ese modo, esos medicamentos impiden la formaci\u00f3n de vasos sangu\u00edneos cerca del tumor y tambi\u00e9n en el resto del cuerpo, lo cual puede debilitar a\u00fan m\u00e1s la salud de quienes padecen c\u00e1ncer. El modelo de Boareto y sus colegas abre el camino hacia el dise\u00f1o de una estrategia distinta: utilizar un compuesto que amplifique a\u00fan m\u00e1s la se\u00f1al de VEGF del tumor. Si funciona tal como se espera, esa se\u00f1al estimular\u00eda una producci\u00f3n a\u00fan mayor de prote\u00ednas jagged<\/em> y la creaci\u00f3n de m\u00e1s vasos. Sin embargo, es de esperarse que sean vasos excesivamente delgados, incapaces de conducir sangre hacia el tumor.<\/p>\n

\u201cSon predicciones que entusiasman, y que aguardan ahora su validaci\u00f3n experimental\u201d, comentaron por e-mail<\/em> los investigadores brasile\u00f1os Renata Pascualini y Wadih Arap, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nuevo M\u00e9xico, en Estados Unidos. Ambos cient\u00edficos dirigen un laboratorio que es referencia internacional en la b\u00fasqueda de nuevos tratamientos para diversas enfermedades, mediante la explotaci\u00f3n de las diferencias existentes entre las prote\u00ednas de vasos sangu\u00edneos sanos y enfermos (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 190<\/em><\/a>). Para la pareja de cient\u00edficos, este nuevo modelo puede orientar el desarrollo de f\u00e1rmacos que act\u00faen en la formaci\u00f3n anormal de vasos sangu\u00edneos observada no s\u00f3lo en tumores, sino tambi\u00e9n en la artritis y en enfermedades asociadas con problemas en la retina.<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/em>
\nBOARETO, M. et al<\/em>. Jagged mediates differences in normal and tumor angiogenesis by affecting tip-stalk fate decision<\/a>. PNAS<\/strong>. 21 jul. 2015.
\nBOARETO, M. et al<\/em>. Jagged-Delta asymmetry in Notch signaling can give rise to a Sender\/Receiver hybrid phenotype<\/a>. PNAS<\/strong>. 3 feb. 2015.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"C\u00f3mo los tumores movilizan a los vasos sangu\u00edneos que los alimentan","protected":false},"author":14,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[316],"coauthors":[103],"class_list":["post-222214","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/222214","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/14"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=222214"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/222214\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=222214"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=222214"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=222214"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=222214"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}