{"id":234741,"date":"2017-03-22T15:35:58","date_gmt":"2017-03-22T18:35:58","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/?p=234741"},"modified":"2017-03-23T14:36:05","modified_gmt":"2017-03-23T17:36:05","slug":"las-conexiones-del-zika","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/las-conexiones-del-zika\/","title":{"rendered":"Las conexiones del Zika"},"content":{"rendered":"
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Elizabeth Di Lullo<\/span><\/a> El Zika en el minicerebro: receptor AXL (en verde<\/em>), posiblemente la clave para que el virus penetre en las c\u00e9lulas precursoras (en rojo<\/em>) del tejido cerebralElizabeth Di Lullo<\/span><\/p><\/div>\n

Al final del mes de marzo, la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) cambi\u00f3 su discurso al respecto de la conexi\u00f3n del virus del Zika con los casos recientes de microcefalia y otros trastornos neurol\u00f3gicos. En un informe divulgado el d\u00eda 31 de dicho mes, consign\u00f3 que existe un \u201cfuerte consenso cient\u00edfico\u201d acerca de que el Zika causa la microcefalia, una condici\u00f3n en la cual los beb\u00e9s nacen con la cabeza demasiado peque\u00f1a para el tiempo de gestaci\u00f3n, y con el s\u00edndrome de Guillain-Barr\u00e9, una degeneraci\u00f3n de la vaina de mielina que envuelve los nervios y que puede causar par\u00e1lisis. \u00c9ste es un cambio de postura importante, que se adopta dos meses despu\u00e9s de considerar que hab\u00eda una \u201cposible asociaci\u00f3n\u201d del virus con esos problemas y declarar como tema de inter\u00e9s internacional al estado de emergencia en salud p\u00fablica.<\/p>\n

El reconocimiento de la denominada relaci\u00f3n de causalidad deviene de la acumulaci\u00f3n de dos tipos de evidencias. La primera es de tipo epidemiol\u00f3gico. Desde que se lo identific\u00f3 en el pa\u00eds, el virus se ha difundido por otros 32 pa\u00edses de toda Am\u00e9rica, no necesariamente a partir de Brasil, y adem\u00e1s en algunos pa\u00edses de Asia, Europa y \u00c1frica. En seis de estos pa\u00edses, la transmisi\u00f3n parece ser exclusivamente sexual. A eso se le suma el incremento de los casos de microcefalia asociados a la infecci\u00f3n por Zika, que ya se registraron en otros pa\u00edses. Hasta el 26 de marzo, Brasil congregaba la mayor cantidad de beb\u00e9s (944) con microcefalia, y se detect\u00f3 el virus en 130 de esos casos. En el segundo puesto, figuran Colombia y la Polinesia Francesa, con ocho casos cada uno.<\/p>\n

El segundo tipo de evidencia es biol\u00f3gica. A partir de que el tema cobr\u00f3 relevancia internacional, en noviembre del a\u00f1o pasado, el n\u00famero de trabajos cient\u00edficos sobre el Zika aument\u00f3 exponencialmente. El PubMed, una base de art\u00edculos del \u00e1rea biom\u00e9dica, registraba 218 trabajos entre 1952 y 2015. Tan s\u00f3lo en lo que va de 2016, aparecieron otros 307. La causa del incremento radica en la confluencia de investigadores de diferentes especialidades y pa\u00edses en torno a un problema en com\u00fan. \u201cRaramente los cient\u00edficos se han enfrascado en una nueva agenda de investigaci\u00f3n con tal sentido de urgencia\u201d, escribi\u00f3 la epidemi\u00f3loga brasile\u00f1a Laura Rodrigues, de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, en un comentario sobre el tema publicado en la revista Lancet<\/em>.<\/p>\n

Uno de los estudios que comenz\u00f3 a alterar la perspectiva de la comunidad cient\u00edfica sobre la causalidad de la microcefalia fue elaborado por investigadores de Eslovenia. El grupo de la vir\u00f3loga Tatjana Avsic-Zupanc, de la Universidad de Liubliana, aisl\u00f3 el virus y cuantific\u00f3 su presencia en el cerebro de un beb\u00e9 de 8 meses con microcefalia. La madre del ni\u00f1o hab\u00eda vivido en Natal, la capital del estado de Rio Grande do Norte, donde hab\u00eda quedado embarazada en febrero de 2015. Tres meses despu\u00e9s, ella present\u00f3 s\u00edntomas de infecci\u00f3n por Zika, que incluyen fiebre, manchas rojas en el cuerpo, prurito, dolores musculares y en los ojos. En el tercer examen por ultrasonido, que se realiz\u00f3 durante la 29\u00aa semana de gestaci\u00f3n, detect\u00f3 restricci\u00f3n del crecimiento del beb\u00e9 y un tama\u00f1o reducido en su cr\u00e1neo. Adem\u00e1s de la microcefalia, los investigadores observaron lesiones (calcificaciones) en el cerebro. El trabajo, que se public\u00f3 en febrero en el New England Journal of Medicine<\/em>, fue considerado como una de las primeras evidencias s\u00f3lidas de la conexi\u00f3n entre el virus y la microcefalia, aunque el vir\u00f3logo brasile\u00f1o pedro Vasconcelos, del Instituto Evandro Chagas, en el estado de Par\u00e1, ya hab\u00eda aislado el virus del cerebro y de otros tejidos de un beb\u00e9 del estado de Cear\u00e1 con microcefalia (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 239<\/em><\/a>).<\/p>\n

Desde entonces, otros estudios acumularon pruebas de que el virus del Zika atraviesa la placenta e infecta el l\u00edquido amni\u00f3tico, algo que pocos virus logran. Con todo, la presencia del virus en diferentes tejidos no resulta suficiente para confirmar ese causal. Tambi\u00e9n podr\u00eda permanecer all\u00ed sin provocar da\u00f1os. Dos estudios presentados al comienzo del mes de marzo demostraron que el Zika es capaz de infectar c\u00e9lulas neuronales humanas y matarlas. En uno de ellos, que fue depositado el 2 de ese mes en el repositorio Peer J Preprints<\/em>, investigadores de R\u00edo de Janeiro y de S\u00e3o Paulo comprobaron que el Zika invade y mata las c\u00e9lulas madre precursoras de las c\u00e9lulas neuronales.<\/p>\n

El grupo coordinado por Stevens Rehen y Patr\u00edcia Garcez, neurocient\u00edficos de la Universidad Federal de R\u00edo de Janeiro (UFRJ) y del Instituto D\u2019Or de Investigaci\u00f3n y Ense\u00f1anza (Idor), indujo qu\u00edmicamente a c\u00e9lulas epiteliales para convertirlas en c\u00e9lulas madre pluripotentes, capaces de originar diferentes tejidos, y luego las estimularon para transformarse en c\u00e9lulas cerebrales. Bajo ciertas condiciones, esas c\u00e9lulas se organizan en capas y generan las neuroesferas y los org\u00e1nulos cerebrales (minicerebros), es decir, modelos del cerebro en diferentes etapas de desarrollo. Las primeras imitan el cerebro de un embri\u00f3n en una etapa rudimentaria; los minicerebros son el equivalente al cerebro de un feto de 3 meses.<\/p>\n

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Patr\u00edcia Garcez\/ UFRJ e Idor<\/span><\/a> Un efecto devastador: neuroesfera sana (a la izq.<\/em>) y neuroesfera generada a partir de c\u00e9lulas infectadas por el virus del ZikaPatr\u00edcia Garcez\/ UFRJ e Idor<\/span><\/p><\/div>\n

En laboratorio, los cient\u00edficos infectaron a las c\u00e9lulas madre con muestras de la cepa africana del Zika, aislada en 1947 y aparentemente distinta a la que en la actualidad circula en Brasil, y analizaron su desarrollo en comparaci\u00f3n con c\u00e9lulas no expuestas al virus. Luego de tres d\u00edas, Rehen y su equipo notaron que el Zika hab\u00eda afectado la capacidad de las c\u00e9lulas madre para generar neuroesferas. \u201cLas escasas neuroesferas formadas se degradaron en un per\u00edodo de hasta seis d\u00edas, mientras que las originadas en c\u00e9lulas no infectadas se desarrollaron normalmente\u201d, relata Rehen.<\/p>\n

Im\u00e1genes tomadas mediante microscop\u00eda electr\u00f3nica revelaron que el virus se hab\u00eda multiplicado r\u00e1pidamente en el interior de las c\u00e9lulas, disparando la muerte celular programada (apoptosis). Y los minicerebros infectados eran un 40% menores, en tama\u00f1o, que los sanos, 11 d\u00edas despu\u00e9s del inicio de los test. M\u00e1s all\u00e1 de su menor crecimiento, tambi\u00e9n estaban deformados.<\/p>\n

En una versi\u00f3n extendida del estudio, que fue publicada en el mes de abril en la revista Science<\/em>, el grupo de R\u00edo de Janeiro infect\u00f3 a las c\u00e9lulas madre con el virus del dengue, que gen\u00e9ticamente es muy similar al Zika, y cuya difusi\u00f3n tambi\u00e9n es amplia en Brasil. El virus invadi\u00f3 las c\u00e9lulas madre neuronales de un modo incluso m\u00e1s eficaz que el Zika, pero no caus\u00f3 problemas. \u201cA diferencia del Zika, el virus del dengue no afect\u00f3 el desarrollo de las neuroesferas y de los org\u00e1nulos\u201d, afirma Rehen.<\/p>\n

Dos d\u00edas despu\u00e9s que el grupo de R\u00edo depositara el trabajo en el Peer J Preprints<\/em>, investigadores de Estados Unidos presentaron en la revista Cell Stem Cell<\/em> una confirmaci\u00f3n de la afinidad del Zika por las c\u00e9lulas del tejido cerebral. Ellos pusieron en contacto c\u00e9lulas madre precursoras de las c\u00e9lulas neuronales con el virus y verificaron que, tres d\u00edas m\u00e1s tarde, el 85% de ellas estaban infectadas y hab\u00edan activado las v\u00edas bioqu\u00edmicas de la apoptosis. El experimento fue repetido en c\u00e9lulas inmaduras del ri\u00f1\u00f3n, y el virus invadi\u00f3 poco m\u00e1s del 10% de ellas, indicando su preferencia por las c\u00e9lulas del sistema nervioso. \u201cDemostramos que el Zika infecta in vitro<\/em> a las c\u00e9lulas neuronales que corresponden a las que conforman la corteza cerebral\u201d, dijo el neurocient\u00edfico Hongjun Song, de la Universidad Johns Hopkins, en un comunicado a la prensa.<\/p>\n

Cient\u00edficos pertenecientes a la Red de Investigaci\u00f3n sobre el Virus del Zika en S\u00e3o Paulo (Rede Zika), patrocinada por la FAPESP, obtuvieron evidencias similares. Adem\u00e1s de la cepa africana, ellos utilizaron una cepa brasile\u00f1a del virus para infectar c\u00e9lulas madre precursoras de las c\u00e9lulas neuronales, neuroesferas, minicerebros y hembras de rat\u00f3n pre\u00f1adas. Los resultados remitidos para su publicaci\u00f3n, seg\u00fan sus autores, confirman que el virus causa microcefalia.<\/p>\n

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Grupo de Investigaci\u00f3n de Kuhn y Rossmann\/ Universidad Purdue<\/span><\/a> Un duplicado del dengue: copias congeladas del virus Zika…Grupo de Investigaci\u00f3n de Kuhn y Rossmann\/ Universidad Purdue<\/span><\/p><\/div>\n

Criterios de causalidad
\n<\/strong>\u201cCan\u00f3nicamente, para demostrar que un virus es la causa de una enfermedad, se utilizan los criterios de Hill\u201d, explica el vir\u00f3logo Paolo Zanotto, de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP). Esos criterios, propuestos en 1965 por el epidemi\u00f3logo brit\u00e1nico Austin Bradford Hill, configuran una lista con nueve caracter\u00edsticas generales que deben cumplirse. Ellas son: fuerza o efecto de tama\u00f1o (cuanto m\u00e1s amplia es la asociaci\u00f3n, mayor es la probabilidad causal); consistencia (observaciones similares efectuadas por grupos diferentes en distintos lugares, elevan la probabilidad de que tal efecto exista); especificidad (cuanto mayor sea la asociaci\u00f3n entre un factor y su efecto, mayor es la probabilidad de que haya una relaci\u00f3n causal); temporalidad (el efecto debe producirse en forma posterior a la exposici\u00f3n al factor que lo provoca); gradiente biol\u00f3gico (cuanto mayor sea la exposici\u00f3n al factor causante, mayor ser\u00e1 el efecto); plausibilidad (existencia de un mecanismo biol\u00f3gico que explique la relaci\u00f3n entre causa y efecto); coherencia (la conexi\u00f3n entre los hallazgos en laboratorio y los datos epidemiol\u00f3gicos aumenta la probabilidad de que el factor sea el causante del efecto); experimentaci\u00f3n (ocasionalmente, es posible recabar evidencias experimentales); analog\u00eda (debe tenerse en cuenta el efecto de factores similares).<\/p>\n

A pesar de estos avances, a\u00fan no se sabe con certeza de qu\u00e9 manera, una vez en el organismo, el virus llega al tejido cerebral. Arnold Kriegstein y su grupo en la Universidad de California en San Francisco sospechan que el virus llega al sistema nervioso por medio del l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo que recubre al sistema nervioso central (LCR) y utiliza el receptor AXL expresado en las c\u00e9lulas precursoras del cerebro para invadirlas (lea la explicaci\u00f3n pormenorizada en el texto online<\/em>).<\/p>\n

Loa confirmaci\u00f3n m\u00e1s importante de que el Zika causa microcefalia proviene de estudios como el que llev\u00f3 a cabo la infect\u00f3loga Patr\u00edcia Brasil, de la Fiocruz en R\u00edo de Janeiro. Desde el mes de septiembre, ella estudia a embarazadas en las que se detectaron s\u00edntomas de la infecci\u00f3n por Zika en diferentes fases de la gestaci\u00f3n. En el mes de marzo, la m\u00e9dica revel\u00f3 sus primeros resultados en el New England Journal of Medicine<\/em>. Los investigadores identificaron el virus en 72 de los 88 casos, de las cuales, s\u00f3lo 42 continuaron en el estudio y aceptaron realizar ex\u00e1menes por im\u00e1genes en sus beb\u00e9s. De esos 42 fetos, 12 (el 29% del total) presentaban diferentes grados de compromiso: desde restricci\u00f3n del crecimiento intrauterino (cinco casos) hasta lesiones cerebrales (siete) y muerte del feto (dos), y algunos presentaban trastornos combinados.<\/p>\n

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Grupo de Investigaci\u00f3n de Kuhn y Rossmann\/ Universidad Purdue<\/span><\/a> … empleadas para determinar los pormenores de su estructuraGrupo de Investigaci\u00f3n de Kuhn y Rossmann\/ Universidad Purdue<\/span><\/p><\/div>\n

Riesgo durante el primer trimestre
\n<\/strong>Otras evidencias de causalidad surgen de un estudio que analiz\u00f3 en forma retrospectiva el brote de zika en la Polinesia Francesa. Simon Cauchemez, del Instituto Pasteur en Par\u00eds, estim\u00f3 el total de casos de la infecci\u00f3n a partir de los datos recabados en los test serol\u00f3gicos. Mediante un rastreo en los registros m\u00e9dicos, \u00e9l y otros colegas identificaron ocho casos de microcefalia entre septiembre de 2013 y julio de 2015. Vali\u00e9ndose de un modelo matem\u00e1tico, ellos arribaron a la conclusi\u00f3n de que la infecci\u00f3n en el primer trimestre de gestaci\u00f3n es la que m\u00e1s incrementa las probabilidades de tener un beb\u00e9 con microcefalia. Seg\u00fan esos resultados, que fueron presentados en la revista Lancet<\/em>, ese riesgo es del 1%.<\/p>\n

Los estudios miden fen\u00f3menos diferentes y no puede compar\u00e1rselos. Pero parecen ser suficientes para comprobar la causalidad. \u201cCon base en los datos surgidos de los estudios en R\u00edo de Janeiro y en la Polinesia, a\u00fan es prematuro calcular el riesgo de que la infecci\u00f3n derive en el nacimiento de un beb\u00e9 con microcefalia, dado que el n\u00famero de personas es peque\u00f1o\u201d, dice el epidemi\u00f3logo Cesar Victora, de la Universidad Federal de Pelotas. \u201cEn cuanto a la relaci\u00f3n causal, no quedan dudas\u201d, sostiene.<\/p>\n

\u201cAmbos trabajos son importantes, pero el tema no se agota all\u00ed\u201d, dice Zanotto, de la USP. \u201cA\u00fan es necesario saber si el riesgo depende de una exposici\u00f3n previa a otros pat\u00f3genos, de la existencia de otras enfermedades pret\u00e9ritas, de las caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas y del estado nutricional de la madre\u201d, comenta. Zanotto coordina la Red Zika, que desarroll\u00f3 un test capaz de identificar anticuerpos contra el virus en la sangre.<\/p>\n

Los datos aportados por la Fiocruz, si bien no permiten estimar el riesgo de que una gestante brasile\u00f1a con zika de a luz un beb\u00e9 con microcefalia, van m\u00e1s all\u00e1 de una mera confirmaci\u00f3n de causalidad. El trabajo refuerza la idea de que el Zika no s\u00f3lo provoca microcefalia, sino un s\u00edndrome cong\u00e9nito, tal como algunos ya hab\u00edan sugerido. En ese s\u00edndrome, el tipo de problema que presenta el beb\u00e9 depende de la etapa del embarazo en que se produjo la infecci\u00f3n. \u201cUna vez que a la gestante se le diagnostica zika\u201d, dice Patr\u00edcia Brasil, \u201cel obstetra debe monitorear al beb\u00e9 efectuando ex\u00e1menes a intervalos m\u00e1s breves\u201d. De ese modo fue que su grupo identific\u00f3 a tiempo un caso en el cual se sec\u00f3 el l\u00edquido amni\u00f3tico, y pudo salvarse al beb\u00e9 mediante una ces\u00e1rea.<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/em>
\nMLAKAR, J. et al<\/em>. Zika virus associated with microcephaly<\/a>. New England Journal of Medicine<\/strong>. 10 feb. 2016.
\nGARCEZ, P. P. et al<\/em>. Zika virus impairs growth in human neurospheres and brain organoids<\/a>. Peer J Preprints<\/strong>.
\nTANG, H. et al<\/em>. Zika virus infects human cortical neural progenitors and attenuates their growth<\/a>. Cell Stem Cell<\/strong>. may. 2016.
\nSIROHI, D. et al<\/em>. The 3.8 \u00c5 resolution cryo-EM structure of zika virus<\/a>. Science<\/strong>. 31 mar. 2016.
\nBRASIL, P. et al.<\/em> Zika virus infection in pregnant women in Rio de Janeiro \u2013 preliminary report<\/a>. New England Journal of Medicine<\/strong>. 4 mar. 2016.
\nCAUCHEMEZ, S. et al<\/em>. Association between zika virus and microcephaly in French Polynesia, 2013-15: a retrospective study<\/a>. Lancet<\/strong>. 15 mar. 2016.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Equipos registran evidencias de que el virus causa microcefalia","protected":false},"author":16,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[311,329],"coauthors":[105,662],"class_list":["post-234741","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-inmunologia","tag-salud-publica"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/234741","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=234741"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/234741\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=234741"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=234741"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=234741"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=234741"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}