{"id":255421,"date":"2018-05-07T18:13:39","date_gmt":"2018-05-07T21:13:39","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=255421\/"},"modified":"2018-06-25T18:42:33","modified_gmt":"2018-06-25T21:42:33","slug":"los-mecanismos-del-envejecimiento","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/los-mecanismos-del-envejecimiento\/","title":{"rendered":"Los mecanismos del envejecimiento"},"content":{"rendered":"

Nunca hubo tantas personas que vivieran tanto. M\u00e1s de la mitad de los beb\u00e9s que nacen en la actualidad alcanzar\u00e1n los 65 a\u00f1os y vivir\u00e1n casi dos d\u00e9cadas o m\u00e1s que la gente que naci\u00f3 a mediados del siglo pasado. El incremento de la longevidad de la poblaci\u00f3n mundial y la disminuci\u00f3n de la fertilidad est\u00e1n propiciando que la poblaci\u00f3n mundial envejezca r\u00e1pidamente. Proyecciones que se desprenden del documento Developing in an ageing world<\/em>, publicado en 2007 por la Organizaci\u00f3n de las Naciones Unidas (ONU) indican que en 2050 habr\u00e1 en el planeta alrededor de 2 mil millones de personas con 60 a\u00f1os o m\u00e1s (un 22% del total), un segmento que en 2005 era de 670 millones de individuos, es decir, el 10% de la poblaci\u00f3n mundial.<\/p>\n

El aumento de la expectativa de vida tambi\u00e9n trae aparejados sus problemas. Uno de ellos es el incremento r\u00e1pido del porcentaje de ancianos en muchos pa\u00edses, entre los cuales figura Brasil. En Francia, pasaron casi 150 a\u00f1os para que el n\u00famero relativo de ancianos se elevara del 10% al 20% de la poblaci\u00f3n. En ese lapso, el pa\u00eds se enriqueci\u00f3 y mejoraron las condiciones de vida de las personas. En tanto, China, Brasil y la India transitaron un trayecto similar en 25 a\u00f1os (vea el gr\u00e1fico<\/a><\/em>).<\/p>\n

Hoy en d\u00eda hay 26 millones de ancianos en Brasil (el 12,5% de su poblaci\u00f3n). Seg\u00fan proyecciones del Instituto Brasile\u00f1o de Geograf\u00eda y Estad\u00edstica (IBGE), en 2050 las personas mayores constituir\u00e1n el 29% de la poblaci\u00f3n, cuando ese grupo sume 66 millones de individuos. \u201cBrasil est\u00e1 envejeciendo a contramano\u201d, afirma el m\u00e9dico y epidemi\u00f3logo carioca Alexandre Kalache, quien durante 13 a\u00f1os fue director del Programa Global de Envejecimiento y Salud de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) y actualmente preside la filial brasile\u00f1a del International Longevity Centre (ILC), una organizaci\u00f3n sin fines de lucro que estudia el envejecimiento poblacional y estrategias de adaptaci\u00f3n de los pa\u00edses ante lo que dio en llamarse revoluci\u00f3n de la tercera edad. \u201cTenemos problemas con la salud, el empleo, la educaci\u00f3n, el saneamiento y tambi\u00e9n tendremos que lidiar con una poblaci\u00f3n integrada por una gran cantidad de ancianos\u201d.<\/p>\n

Las enfermedades asociadas al envejecimiento se tornar\u00e1n m\u00e1s comunes, al mismo tiempo que habr\u00e1 m\u00e1s gente viviendo en forma saludable por m\u00e1s tiempo, algo que modificar\u00e1 el panorama laboral, que exigir\u00e1 mayor flexibilidad y capacidad de adaptaci\u00f3n tanto a personas como a empresas y al Estado. \u201cLas ciudades deber\u00e1n prepararse para ese nuevo escenario, generando pol\u00edticas habitacionales, de transporte, participaci\u00f3n social, trabajo y educaci\u00f3n que tengan en cuenta al anciano\u201d, advierte el epidemi\u00f3logo.<\/p>\n

En simult\u00e1neo con esos cambios, a lo largo del \u00faltimo siglo se produjo un avance jam\u00e1s visto en la comprensi\u00f3n de las causas del envejecimiento. Una simple b\u00fasqueda mediante las palabras clave ageing<\/em> o aging<\/em> en una de las mayores y m\u00e1s importantes bases de art\u00edculos cient\u00edficos del \u00e1rea de la salud \u2013Pubmed\u2013 detecta alrededor de 384 mil papers<\/em> publicados sobre el tema entre 1925 y 2016 (vea el gr\u00e1fico<\/a><\/em>).<\/p>\n

En un art\u00edculo de revisi\u00f3n publicado en 2013 en la revista Cell<\/em>, intitulado The hallmarks of aging<\/em>, investigadores de Espa\u00f1a y de Francia ofrecen una s\u00edntesis de lo que se sabe al respecto de los mecanismos celulares y moleculares \u2013las causas m\u00e1s profundas\u2013 del envejecimiento. Este art\u00edculo revisa los puntos principales del tema y presenta avances, con la participaci\u00f3n de brasile\u00f1os inclusive.<\/p>\n

\"\"L\u00e9o Ramos Chaves<\/span><\/a>Los genes y el paso del tiempo<\/strong>
\nUna \u201cbuena gen\u00e9tica\u201d tal vez sea el factor biol\u00f3gico m\u00e1s asociado a la longevidad. Experimentos que implican la manipulaci\u00f3n de genes extendieron en forma significativa el tiempo de vida de ciertos organismos considerados modelos, tales como levaduras, moscas, helmintos e incluso mam\u00edferos. La intervenci\u00f3n molecular result\u00f3 exitosa en el gusano Caenorhabditis elegans<\/em>, una especie de nem\u00e1todo de 1 mil\u00edmetro de largo cuyo genoma fue secuenciado en 1998. En lugar de durar dos o tres semanas, ese helminto pas\u00f3 a vivir entre 145 y 190 d\u00edas luego de que se alteraran sus genes. En el caso del rat\u00f3n (Mus musculus<\/em>), acaso el mejor amigo de laboratorio del ser humano, los resultados son m\u00e1s modestos, aunque igualmente positivos. Las intervenciones en su genoma extienden por un a\u00f1o la longevidad del roedor, que normalmente es de casi dos a\u00f1os.<\/p>\n

Estos resultados hacen que algunos bi\u00f3logos moleculares y genetistas defiendan la idea de que la senescencia es un proceso dotado de plasticidad y, en cierta medida, controlable. \u201cPodemos acelerar o retrasar el envejecimiento en los animales\u201d, dice el bi\u00f3logo portugu\u00e9s Jo\u00e3o Pedro Magalh\u00e3es, jefe del Grupo de Gen\u00f3mica Integrada del Envejecimiento de la Universidad de Liverpool, en Inglaterra. \u201cEl paso siguiente es lograr eso en seres humanos\u201d. Seg\u00fan Magalh\u00e3es, los estudios con organismos modelo han identificado a unos 2 mil genes capaces de regular el envejecimiento.<\/p>\n

Una de las estrategias de ese empe\u00f1o por vivir m\u00e1s y mejor consiste en hallar los mecanismos celulares y moleculares asociados a una buena vejez entre aqu\u00e9llos que son extremadamente longevos. En 2015, Magalh\u00e3es coordin\u00f3 la secuenciaci\u00f3n del genoma de la ballena de Groenlandia, tambi\u00e9n llamada ballena boreal o \u00e1rtica (Balaena mysticetus<\/em>), el mam\u00edfero m\u00e1s resiliente al paso del tiempo. Con una longitud de 18 metros y un peso de 100 toneladas, este cet\u00e1ceo del \u00c1rtico podr\u00eda contener pistas en su ADN del modo de eludir el c\u00e1ncer y sobrevivir por dos siglos. Este trabajo, que fue publicado en la revista Cell Reports<\/em>, apunta alteraciones en un gen ligado a la termorregulaci\u00f3n, que podr\u00eda ser importante para entender el bajo metabolismo del animal. Un ritmo m\u00e1s lento podr\u00eda explicar de qu\u00e9 manera un mam\u00edfero tan grande vive tres veces m\u00e1s que el hombre.<\/p>\n

El ADN de los individuos m\u00e1s longevos de nuestra propia especie puede constituir fuente de informaci\u00f3n \u00fatil para combatir enfermedades asociadas a la vejez y contener el avance de las agujas del reloj biol\u00f3gico. \u00c9sta es la expectativa de proyectos ambiciosos como el Wellderly, en el cual se trabaja desde 2007 en el Instituto de Investigaci\u00f3n Scripps, de California, EE.UU. En 2016 se publicaron los primeros resultados de peso del proyecto, en cuyo marco se secuenci\u00f3 el genoma completo de 600 ancianos sanos (sin dolencias cr\u00f3nicas), con edades comprendidas entre 80 y 105 a\u00f1os, y los compar\u00f3 con el de 1.500 adultos m\u00e1s j\u00f3venes.<\/p>\n

La diferencia m\u00e1s significativa es que los participantes del Wellderly presentaban un menor riesgo gen\u00e9tico de desarrollar problemas cognitivos. En algunos ancianos sanos se identificaron variantes (versiones) del gen COL25A1<\/em> que los proteger\u00eda contra el alzh\u00e9imer. Tambi\u00e9n presentaban una propensi\u00f3n peque\u00f1a a desarrollar problemas card\u00edacos, aunque el riesgo gen\u00e9tico de tumores, diabetes tipo 2 y derrames fuera igual al del grupo de control.<\/p>\n

\u201cFue sorprendente que no se hallaran diferencias en el riesgo gen\u00e9tico para el desarrollo de c\u00e1nceres\u201d, comenta Ali Torkamani, director de Inform\u00e1tica del Genoma y de Descubrimiento de Drogas del Scripps. Tambi\u00e9n sabemos que hay enfermedades gen\u00e9ticas que influyen en la velocidad de la senescencia, generalmente aceler\u00e1ndola. Pero en general, el envejecimiento es un proceso complejo\u201d.<\/p>\n

\"\"<\/a>El Centro de Investigaci\u00f3n sobre el Genoma Humano y C\u00e9lulas Madre (CEGH-CEL) de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP) coordina un proyecto que va en camino a convertirse en el Wellderly brasile\u00f1o, con dos poblaciones de ancianos. La primera incluye a m\u00e1s de 1.300 residentes en la ciudad de S\u00e3o Paulo que ten\u00edan m\u00e1s de 60 a\u00f1os cuando participaron en el estudio epidemiol\u00f3gico Salud, Bienestar y Envejecimiento (Sabe) realizado a partir de 1999 por la Facultad de Salud P\u00fablica de la USP. La segunda, el estudio 80+, abarca el an\u00e1lisis del ADN de alrededor de 130 octogenarios, todos con buena salud.<\/p>\n

Los cient\u00edficos de la USP secuenciaron el exoma, la porci\u00f3n del genoma que codifica prote\u00ednas, de los ancianos del Sabe. Los primeros resultados, de 609 participantes, fueron publicados en marzo de 2017 en la revista Human Mutation<\/em> y evidenciaron la singular composici\u00f3n poblacional (negro, aborigen y europeo) que caracteriza a Brasil. Se hallaron 207 mil variantes gen\u00e9ticas que nunca hab\u00edan sido descritas en los bancos internacionales de datos moleculares. \u201cEsto revela la importancia de elaborar estudios con nuestra poblaci\u00f3n\u201d, comenta la genetista Mayana Zatz, coautora del estudio y coordinadora del CEGH-CEL, uno de los Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepid) financiados por la FAPESP. Cada anciano registraba un promedio de 300 alteraciones, en su mayor\u00eda inofensivas. Tan s\u00f3lo siete individuos presentaron mutaciones asociadas a enfermedades, en general, alg\u00fan tipo de c\u00e1ncer.<\/p>\n

En las pr\u00f3ximas semanas, el genetista Michel Naslavsky, del centro de la USP, viajar\u00e1 a Estados Unidos para secuenciar el genoma de 1.300 ancianos del Sabe y del 80+. \u201cSer\u00e1 una labor lenta\u201d, comenta Naslavsky, primer autor del estudio en la Human Mutation<\/em>. Los datos elaborados por el CEGH-CEL se encuentran disponibles en la p\u00e1gina web del Archivo Brasile\u00f1o Online de Mutaciones (ABraOM).<\/p>\n

Las formas de proteger al ADN<\/strong>
\nUna corriente mayoritaria de bi\u00f3logos y bioqu\u00edmicos acepta actualmente la idea de que los organismos envejecen y mueren porque con el tiempo sus c\u00e9lulas pierden la capacidad de desempe\u00f1ar funciones, se debilitan y mueren m\u00e1s r\u00e1pido de lo que pueden ser reemplazadas.<\/p>\n

Todo el tiempo, las reacciones qu\u00edmicas en el organismo, sumadas a los fen\u00f3menos ambientales, pueden causar lesiones en la mol\u00e9cula de ADN. Experimentos llevados a cabo en los a\u00f1os 1970 por el bioqu\u00edmico sueco Tomas Lindahl revelaron que el ADN de una c\u00e9lula humana sufre 10 mil peque\u00f1as alteraciones espont\u00e1neas por d\u00eda, casi una cada 10 segundos. En los 3.600 millones de a\u00f1os de existencia de la vida en el planeta surgieron prote\u00ednas que ayudan al material gen\u00e9tico a mantenerse \u00edntegro, permitiendo que las c\u00e9lulas produzcan copias perfectas de s\u00ed mismas y contin\u00faen existiendo.<\/p>\n

Como nada es perfecto, los mecanismos de reparaci\u00f3n tambi\u00e9n fallan. En un estudio con ratones publicado en 2007 en la revista Nature<\/em>, investigadores de Estados Unidos y de Holanda comprobaron que, con el tiempo, las c\u00e9lulas madre acumulan defectos org\u00e1nicos y pierden la capacidad de reproducirse y mantener los tejidos \u00edntegros y en funcionamiento. Estudios posteriores revelaron\u00a0 que con las c\u00e9lulas humanas ocurre lo mismo, incluso en los s\u00edndromes signados por el envejecimiento acelerado, como en el caso de la progeria.<\/p>\n

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ALFRED PASIEKA\/SCIENCE PHOTO LIBRARY <\/span><\/a> Reproducci\u00f3n art\u00edstica de dos cromosomas, las estructuras que envuelven el ADN en las c\u00e9lulas. Los tel\u00f3meros (en anaranjado<\/em>) protegen los extremos de los cromosomasALFRED PASIEKA\/SCIENCE PHOTO LIBRARY <\/span><\/p><\/div>\n

En el Instituto de Ciencias Biom\u00e9dicas de la USP, el bi\u00f3logo molecular Carlos Menck y su equipo estudian la causa de las alteraciones gen\u00e9ticas que impiden la reparaci\u00f3n adecuada del material gen\u00e9tico. Desde hace algunos a\u00f1os ellos estudian pacientes afectados por la enfermedad hereditaria xeroderma pigmentosum (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 199<\/em><\/a>). Cuando se exponen al sol, \u00e9stos desarrollan c\u00e1ncer de piel con mucha facilidad porque sus c\u00e9lulas no reparan los da\u00f1os causados por la radiaci\u00f3n ultravioleta. Algunos tambi\u00e9n pueden presentar problemas neurol\u00f3gicos y otros s\u00edntomas parecidos a los observados en los s\u00edndromes de envejecimiento acelerado, que en algunos casos conduce a la muerte durante el primer a\u00f1o de vida. Ciertas fallas en esos mismos genes provocan un retraso en el desarrollo f\u00edsico y mental, caracter\u00edsticos del s\u00edndrome de Cockayne.<\/p>\n

Hace algunos a\u00f1os, Menck inici\u00f3 una colaboraci\u00f3n con un exalumno, el bi\u00f3logo brasile\u00f1o Alysson Muotri, de la Universidad de California en San Diego, para estudiar los fen\u00f3menos que podr\u00edan afectar a las neuronas de esas personas. Mediante el agregado de compuestos qu\u00edmicos, indujeron a c\u00e9lulas de la piel de pacientes con s\u00edndrome de Cockayne a regresar a su estadio de c\u00e9lulas madre, c\u00e9lulas que son capaces de generar otros tejidos. Luego, las estimularon para transformarse en neuronas, observando que formaban conexiones irregulares con otras c\u00e9lulas. \u201cLos defectos observados en las neuronas creadas en laboratorio explicar\u00edan, al menos parcialmente, el origen de los problemas neurol\u00f3gicos de esos individuos\u201d, comenta Muotri, uno de los autores del art\u00edculo publicado en 2016 en la revista Human Molecular Genetics<\/em>.<\/p>\n

Menck y Muotri tambi\u00e9n verificaron que esas neuronas acumulaban especies reactivas de ox\u00edgeno, o radicales libres, compuestos que contienen una forma de ox\u00edgeno que interact\u00faa f\u00e1cilmente con el ADN y las prote\u00ednas, da\u00f1\u00e1ndolos. Sospechan que eso se produce en versiones defectuosas de las mitocondrias, responsables de la producci\u00f3n de energ\u00eda en las c\u00e9lulas. \u201cCreemos que \u00e9sta ser\u00eda la conexi\u00f3n con la progeria, puesto que los niveles elevados de especies reactivas de ox\u00edgeno ya han sido relacionados con el envejecimiento\u201d, dice Muotri. \u201cAhora estamos intentando revertir ese cuadro utilizando compuestos antioxidantes\u201d.<\/p>\n

Menck trabaja en la USP para ampliar los da\u00f1os que ocasionan las especies reactivas de ox\u00edgeno en el material gen\u00e9tico de los pacientes con s\u00edndrome de Cockayne y tambi\u00e9n para intentar dilucidar qu\u00e9 parte de la maquinaria celular afectan esos da\u00f1os. En caso de confirmarse que esta estrategia reproduce lo que ocurre en los pacientes con s\u00edndrome de Cockayne, Menck y Muotri dispondr\u00e1n de un modelo de envejecimiento acelerado, \u00fatil para comprender lo que ocurre con las personas sanas.<\/p>\n

Los problemas con la reparaci\u00f3n del ADN tambi\u00e9n aparecen en otras enfermedades caracter\u00edsticas del envejecimiento como el mal de Alzheimer, m\u00e1s frecuente a partir de los 80 a\u00f1os. En el campus que la USP posee en Ribeir\u00e3o Preto, la genetista Elza Sakamoto Hojo y su equipo est\u00e1n analizando la eficiencia de la reparaci\u00f3n del ADN en personas con y sin alzh\u00e9imer. Extrajeron muestras de sangre de 13 personas con edades entre 65 y 90 a\u00f1os que padec\u00edan la enfermedad (y de 14 sanas) y sometieron a las c\u00e9lulas a concentraciones elevadas de especies reactivas de ox\u00edgeno \u2013emplearon agua oxigenada\u2013, una coyuntura similar a la que se producir\u00eda en el organismo bajo condiciones de estr\u00e9s. En un art\u00edculo publicado en 2013 en International Journal of Molecular Sciences<\/em>, el grupo revela que las c\u00e9lulas de las personas con alzh\u00e9imer demoran un tiempo tres veces mayor para recuperarse del ba\u00f1o de radicales libres que las de los ancianos sanos.<\/p>\n

Tel\u00f3meros acortados<\/strong>
\nDurante la vida de la c\u00e9lula, los da\u00f1os gen\u00e9ticos no se producen en forma uniforme en toda la extensi\u00f3n de la mol\u00e9cula de ADN. \u00c9stos parecen afectar con mayor asiduidad a sus dos extremos, las regiones conocidas con el nombre de tel\u00f3meros. A estos segmentos del material gen\u00e9tico se les atribuye la funci\u00f3n de proteger al resto de la h\u00e9lice de ADN, y algunos comparan su rol con el de la puntera pl\u00e1stica del cord\u00f3n de los zapatos. Cada vez que el material gen\u00e9tico se duplica y la c\u00e9lula se divide, los tel\u00f3meros se encogen un 2%. S\u00f3lo una enzima, la telomerasa, es capaz de recuperar la longitud de los tel\u00f3meros. No obstante, en los mam\u00edferos, la mayor\u00eda de las c\u00e9lulas adultas no producen telomerasa, generalmente sintetizada por las c\u00e9lulas madre. Al verse reducida su capacidad de recuperaci\u00f3n, los tel\u00f3meros se acortan conforme avanza la edad. Investigadores de la Universidad Harvard, en Estados Unidos, ya han demostrado que se puede alargar a los tel\u00f3meros en forma artificial, introduciendo en las c\u00e9lulas copias extras del gen de la telomerasa. Esta estrategia, sin embargo, puede ser riesgosa, ya que algunos tumores se tornan malignos luego de reactivar la producci\u00f3n de esa enzima.<\/p>\n

\"\"<\/a>En algunas enfermedades, el acortamiento de los tel\u00f3meros es m\u00e1s r\u00e1pido. Una de ellas es la disqueratosis cong\u00e9nita, una rara afecci\u00f3n que se caracteriza por la dificultad de producir c\u00e9lulas sangu\u00edneas, epiteliales y del tejido pulmonar, que puede conducir a un envejecimiento acelerado como en el caso de la progeria. Hace tiempo que se sabe que quienes padecen disqueratosis presentan un acortamiento acentuado de los tel\u00f3meros. El bi\u00f3logo brasile\u00f1o Luis Francisco Batista, exalumno de Menck y docente en la Washington University de Saint Louis, en Estados Unidos, confirm\u00f3 la causa: fallas en el funcionamiento de la telomerasa.<\/p>\n

A partir de las c\u00e9lulas de la piel de personas con disqueratosis, el investigador gener\u00f3 c\u00e9lulas madre y comprob\u00f3 que la enfermedad es m\u00e1s grave cuanto mayor es la incapacidad de producir telomerasa activa. A partir de ese resultado, publicado en 2011 en la revista Nature<\/em>, Batista se dedic\u00f3 a estudiar c\u00f3mo la falta de telomerasa y el acortamiento de los tel\u00f3meros afectan el stock<\/em> de c\u00e9lulas madre de los tejidos. \u201cEstamos intentando descubrir la cadena de eventos que ocurren a continuaci\u00f3n\u201d, relata Batista.<\/p>\n

Agotamiento sin recuperaci\u00f3n<\/strong>
\nEn los ancianos se registra una acumulaci\u00f3n de c\u00e9lulas que alcanzaron el final de su ciclo de vida, perdieron la capacidad de replicar su propio ADN y generar clones de s\u00ed mismas. Ese s\u00edntoma de la senescencia comporta un aspecto positivo: las c\u00e9lulas que no se dividen pueden ser eliminadas por el sistema inmunol\u00f3gico, evitando la aparici\u00f3n de tumores.<\/p>\n

El problema reside en que tambi\u00e9n disminuye la capacidad de defensa del organismo ante amenazas externas, tales como virus o bacterias, lo cual puede incidir en la eficiencia de las vacunas. \u201cEn Jap\u00f3n, donde hay muchos octogenarios, se est\u00e1 probando con el suministro de tres dosis menores de la vacuna de la gripe en lugar de una sola\u201d, comenta la bi\u00f3loga Valquiria Bueno, docente de la Escuela Paulista de Medicina de la Universidad Federal de S\u00e3o Paulo (Unifesp).<\/p>\n

La bi\u00f3loga, que estudia la inmunosenescencia, compar\u00f3 la producci\u00f3n de c\u00e9lulas defensivas de seis varones y seis mujeres con edades entre 88 y 101 a\u00f1os pertenecientes al Sabe con la de estudiantes de la universidad con menos de 30 a\u00f1os. La generaci\u00f3n de leucocitos en la m\u00e9dula \u00f3sea, uno de los tipos de c\u00e9lulas de defensa, fue, en promedio, un 40% menor en los ancianos, un dato similar al registrado en los trabajos internacionales. M\u00e1s all\u00e1 de estos hallazgos, presentados en 2016 en el libro intitulado The ageing imune system and health<\/em>, se observ\u00f3 que en la sangre de esos ancianos longevos tambi\u00e9n existe un aumento de la producci\u00f3n de otro tipo de c\u00e9lulas que pueden reducir la resistencia a las infecciones y propiciar el desarrollo del c\u00e1ncer.<\/p>\n

Tambi\u00e9n hay abordajes m\u00e1s pol\u00e9micos. Experimentos recientes con animales sugieren que el recambio de c\u00e9lulas viejas por nuevas podr\u00eda retrasar el envejecimiento o revertir parcialmente el deterioro en ciertos \u00f3rganos. En algunos de esos estudios se emplea una t\u00e9cnica controvertida concebida a mediados del siglo XIX, la parabiosis, por medio de la cual, un roedor joven es conectado quir\u00fargicamente con uno viejo con el objetivo de que \u00e9ste reciba una transfusi\u00f3n de sangre del joven.<\/p>\n

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DENNIS KUNKEL MICROSCOPY\/ SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span><\/a> Una mitocondria, org\u00e1nulo celular que transforma los nutrientes en energ\u00eda, en una imagen tomada con un microscopio electr\u00f3nicoDENNIS KUNKEL MICROSCOPY\/ SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span><\/p><\/div>\n

En 2013, el equipo de Amy Wagers, experto en medicina regenerativa de la Universidad Harvard, public\u00f3 un art\u00edculo en la revista Cell<\/em> en el cual, por medio de la parabiosis, identific\u00f3 en ratones viejos que recibieron sangre de animales j\u00f3venes una prote\u00edna que combatir\u00eda las disfunciones card\u00edacas ligadas a la vejez. Estudios posteriores reportaron beneficios de ese m\u00e9todo en tejidos cerebrales y musculares.<\/p>\n

En el mes de noviembre pasado, en un art\u00edculo publicado en la revista Nature Communications<\/em> se inform\u00f3 que el aporte de sangre nueva pr\u00e1cticamente no mejor\u00f3 los par\u00e1metros biol\u00f3gicos de ratones vetustos. En tanto, roedores j\u00f3venes empeoraron al recibir transfusiones de sangre vieja. \u201cNuestro estudio sugiere que la sangre nueva por s\u00ed sola no funcionar\u00eda como tratamiento\u201d, dijo al divulgar el trabajo en los medios Irina Conboy, docente de la Universidad de California en Berkeley y autora principal del art\u00edculo. \u201cEs m\u00e1s correcto decir que hay inhibidores en la sangre vieja que debemos combatir para revertir el proceso de envejecimiento\u201d.<\/p>\n

Da\u00f1os en las centrales energ\u00e9ticas<\/strong>
\nDurante mucho tiempo se consider\u00f3 a las mitocondrias como las villanas del envejecimiento. En 1956, el qu\u00edmico estadounidense Denham Harman propuso que una de las causas de la p\u00e9rdida de vigor y muerte de las c\u00e9lulas ser\u00eda la producci\u00f3n de radicales libres. Por entonces, siendo investigador en la Universidad de California en Berkeley, \u00e9ste sospechaba que esas mol\u00e9culas pod\u00edan interactuar con el ADN, las prote\u00ednas y otros componentes de las c\u00e9lulas, causando estragos. Experimentos posteriores avalaron los argumentos de Harman y condujeron a la recomendaci\u00f3n de no practicar ejercicios f\u00edsicos, que aumentan el consumo de energ\u00eda y la respiraci\u00f3n celular. Hoy en d\u00eda, la visi\u00f3n es diferente.<\/p>\n

En las dos \u00faltimas d\u00e9cadas, se llevaron a cabo experimentos que indican que los radicales libres desempe\u00f1an una doble funci\u00f3n en las c\u00e9lulas. En concentraciones bajas, inducen la producci\u00f3n de compuestos antioxidantes, protegen a las c\u00e9lulas del envejecimiento e incluso estimulan\u00a0 su proliferaci\u00f3n. Sin embargo, en niveles elevados, desencadenan la muerte celular.<\/p>\n

Hacia el final de los a\u00f1os 1970, mientras realizaba una investigaci\u00f3n de posdoctorado en la Universidad Johns Hopkins, el m\u00e9dico y bioqu\u00edmico An\u00edbal Vercesi not\u00f3 que determinadas condiciones provocaban la apertura de poros en las membranas de las mitocondrias, mat\u00e1ndolas. M\u00e1s tarde, ya de regreso en la Universidad de Campinas (Unicamp), donde se desempe\u00f1a como docente, Vercesi constatar\u00eda que dicho efecto se debe al aumento de la concentraci\u00f3n de radicales libres.<\/p>\n

En experimentos efectuados con su equipo, el cual estaba integrado por los m\u00e9dicos y bioqu\u00edmicos Roger Castilho y Alicia Kowaltowski, entonces alumnos de doctorado y hoy docentes en la Unicamp y en la USP, respectivamente, Vercesi verific\u00f3 que la acumulaci\u00f3n de calcio en el interior de las mitocondrias estimula la producci\u00f3n de radicales libres en forma excesiva y \u00a0provoca da\u00f1os celulares. Por los poros que aparecen en la membrana de la mitocondria se escapan prote\u00ednas, material gen\u00e9tico y los propios radicales libres. \u201cPlanteamos esa hip\u00f3tesis en 2001\u201d, relata el bioqu\u00edmico. \u201cActualmente es ampliamente aceptada e incluso se la utiliza para explicar los da\u00f1os que ocurren en el infarto de miocardio y en la isquemia cerebral, adem\u00e1s del desarrollo de enfermedades que aparecen con la edad, tales como la diabetes y el alzh\u00e9imer.\u201d<\/p>\n

La bioqu\u00edmica Nadja de Souza Pinto, exalumna de doctorado de Vercesi y hoy docente en la USP, estudia las consecuencias de la producci\u00f3n excesiva de radicales libres sobre el ADN de las mitocondrias. Durante el per\u00edodo que trabaj\u00f3 en el Instituto Nacional del Envejecimiento de Estados Unidos, De Souza Pinto estudi\u00f3 el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer y not\u00f3 que la reparaci\u00f3n de las lesiones del ADN causadas por radicales libres es menor en aquellos cuyos s\u00edntomas son m\u00e1s graves. De regreso a Brasil, la investigadora, el geriatra Wilson Jacob Filho y el geront\u00f3logo Jos\u00e9 Marcelo Farfel, ambos de la USP, est\u00e1n evaluando la recuperaci\u00f3n del ADN mitocondrial en dos grupos: aqu\u00e9llos afectados por alzh\u00e9imer t\u00edpico y los denominados portadores asintom\u00e1ticos, que no desarrollan problemas cognitivos. En estudios con ratas, Souza Pinto constat\u00f3 que la reparaci\u00f3n del ADN mitocondrial aumenta hasta mediados de la vida del animal y luego decae. \u201cEstamos proponiendo que la baja actividad de esos mecanismos de reparaci\u00f3n puede ser un factor de riesgo en el caso del mal de Alzheimer\u201d, comenta.<\/p>\n

\"\"L\u00e9o Ramos Chaves<\/span><\/a>Comer menos y vivir m\u00e1s<\/strong>
\nEl efecto de la alimentaci\u00f3n sobre el tiempo de vida de diferentes organismos tal vez sea el t\u00f3pico relacionado con el envejecimiento que haya sido estudiado por m\u00e1s tiempo. Desde hace casi un siglo se sabe que la reducci\u00f3n de la cantidad de energ\u00eda consumida por los animales prolonga su tiempo de vida. En 1933, el bioqu\u00edmico y geront\u00f3logo estadounidense Clive McCay, investigador en la Universidad Cornell, public\u00f3 en la revista Science<\/em> un breve art\u00edculo en el cual comparaba la longevidad de las ratas criadas por su grupo, en Nueva York, con la de otras mantenidas en el laboratorio del fisi\u00f3logo James Slonaker en la Universidad Stanford, en California.<\/p>\n

Los roedores del grupo de McCay, alimentados con una dieta m\u00e1s nutritiva, crec\u00edan y alcanzaban la madurez sexual con mayor rapidez. Pero viv\u00edan tan s\u00f3lo la mitad del tiempo que las ratas del laboratorio de Slonaker, que hab\u00edan ganado peso y madurado con mayor lentitud, viviendo, en promedio, 1.200 d\u00edas. \u201cPuede que la longevidad y el crecimiento r\u00e1pido sean incompatibles y que la mejor chance para una vida anormalmente extensa la posean los animales que crecen paulatinamente y alcanzan la madurez m\u00e1s tarde\u201d, sostuvo McCay, planteando la hip\u00f3tesis de que una ingesti\u00f3n reducida de calor\u00edas propiciar\u00eda la longevidad, en detrimento de la capacidad reproductiva.<\/p>\n

Durante los 50 a\u00f1os posteriores, se comprendi\u00f3 que el envejecimiento es algo inevitable e inherente a la vida. Esta perspectiva comenz\u00f3 a cambiar en los a\u00f1os 1990, con los hallazgos de la bi\u00f3loga molecular Cynthia Kenyon, docente de la Universidad de California en San Francisco y actualmente vicepresidenta de investigaci\u00f3n sobre el envejecimiento en la empresa Calico, fundada por Google. Kenyon verific\u00f3 alteraciones en un gen que duplicaban el tiempo de vida del C. elegans<\/em> sin afectar su fertilidad.<\/p>\n

Posteriormente, se descubri\u00f3 que ese gen codificaba una prote\u00edna de la superficie de las c\u00e9lulas \u2013un receptor\u2013 al cual se conectan p\u00e9ptidos similares a la insulina. Luego se comprob\u00f3 que ese receptor funcionaba como un sensor de nutrientes del \u00e1mbito extracelular. \u201cTales avances generaron una carrera por estudiar la restricci\u00f3n cal\u00f3rica desde el punto de vista molecular\u201d, comenta el biom\u00e9dico Marcelo Mori, de la Unicamp, que investiga los mecanismos que promueven el aumento del tiempo de vida y se activan mediante la restricci\u00f3n cal\u00f3rica y el ejercicio f\u00edsico.<\/p>\n

Uno de esos mecanismos es la producci\u00f3n de microARNs, mol\u00e9culas que bloquean el funcionamiento de los genes y la producci\u00f3n de prote\u00ednas. En estudios con ratones que comenz\u00f3 durante su posdoctorado en Harvard y que prosigui\u00f3 en la Unifesp y en la Unicamp, Mori verific\u00f3 que la principal fuente de microARNs circulantes en los mam\u00edferos es el tejido adiposo, donde se concentran las reservas de grasa, y que dicha producci\u00f3n disminuye con el envejecimiento. Y tambi\u00e9n constat\u00f3, en experimentos con ratones y con C. elegans<\/em>, que la restricci\u00f3n cal\u00f3rica prolonga el tiempo de vida, al incrementarse la actividad de la enzima Dicer, que transforma mol\u00e9culas largas de ARN en microARNs (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 212<\/em><\/a>). \u201cEl envejecimiento disminuye la producci\u00f3n de Dicer, de microARNs y el tiempo de vida, mientras que la restricci\u00f3n cal\u00f3rica hace lo opuesto\u201d, sostiene Mori.<\/p>\n

En la USP, Alicia Kowaltowski y su equipo est\u00e1n interesados en conocer c\u00f3mo afecta la reducci\u00f3n de la ingesti\u00f3n de calor\u00edas sobre el funcionamiento de las mitocondrias. En los animales sometidos a una dieta m\u00e1s restrictiva ellas presentan un formato m\u00e1s alargado, con menores da\u00f1os y son sustituidas con mayor rapidez que en el caso de aquellos alimentados con una dieta normal, seg\u00fan observaron los investigadores en un art\u00edculo publicado este a\u00f1o en la revista Mechanism of Ageing and Development<\/em>. Experimentos anteriores, presentados en 2016 en la revista Aging Cell<\/em>, apuntaron que la restricci\u00f3n cal\u00f3rica mejora el funcionamiento de las mitocondrias de las neuronas y las dota de mayor resistencia frente al estr\u00e9s celular causado, por ejemplo, por el aumento de los niveles de calcio y de radicales libres. Seg\u00fan otro de los autores del grupo, comer menos tambi\u00e9n mejora el funcionamiento de las c\u00e9lulas pancre\u00e1ticas productoras de la hormona insulina, protegiendo contra la diabetes, una de las enfermedades caracter\u00edsticas de la senectud.<\/p>\n

Los hallazgos son esperanzadores, pero no se sabe si es posible aplicarlos a la salud de las personas. \u201cResulta dif\u00edcil extrapolar los resultados obtenidos en los modelos animales a los seres humanos\u201d, comenta Kowaltowski. En laboratorio, los animales viven protegidos, son sedentarios y se alimentan a voluntad, lo cual los torna obesos en comparaci\u00f3n con los que viven en la naturaleza. \u201cEn tanto, las personas, aun siendo sedentarias, realizan actividades y no se alimentan permanentemente\u201d, recuerda la investigadora. \u201cEn el caso humano, es posible que tan s\u00f3lo el mantenimiento del peso en niveles que se considera saludables ya sea el equivalente a una restricci\u00f3n cal\u00f3rica en los animales de laboratorio\u201d, dice.<\/p>\n

Marcelo Mori, de la Unicamp, imagina que para la mayor\u00eda de los seres humanos ser\u00eda inviable mantener una restricci\u00f3n cal\u00f3rica radical durante toda la vida sin que ello produzca da\u00f1os en la salud. Para el biom\u00e9dico, se debe fomentar la b\u00fasqueda de intervenciones farmacol\u00f3gicas o diet\u00e9ticas que mimeticen los efectos de la restricci\u00f3n cal\u00f3rica en forma segura y menos exigente, as\u00ed como la pr\u00e1ctica regular de actividad f\u00edsica, algo que tambi\u00e9n parece aumentar el tiempo promedio de vida y, tal vez, podr\u00eda adoptarse con mayor facilidad. \u201cPese a los avances recientes\u201d, recuerda Mori, \u201cla realidad indica que a\u00fan estamos lejos de poder plantear estrategias viables para aumentar la longevidad de los seres humanos\u201d.<\/p>\n

Proyectos
\n1.<\/strong> CEGH-CEL \u2013 Centro de Estudios del Genoma Humano y C\u00e9lulas Madre (n\u00ba 13\/ 08028-1<\/a>); Modalidad<\/strong> Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepid); Investigadora responsable<\/strong> Mayana Zatz (USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 26.897.714,59
\n2.<\/strong> Consecuencias de las deficiencias de la reparaci\u00f3n de lesiones sobre el genoma (n\u00ba 14\/15982-6<\/a>); Modalidad<\/strong> Proyecto Tem\u00e1tico; Investigador responsable <\/strong>Carlos Frederico Martins Menck (USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 2.451.302,99
\n3.<\/strong> Inestabilidad gen\u00f3mica y v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n molecular implicadas en las respuestas a da\u00f1os y reparaci\u00f3n del ADN (n\u00ba 13\/09352-7<\/a>); Modalidad<\/strong> Ayuda a la Investigaci\u00f3n \u2013 Regular; Investigadora responsable<\/strong> Elza Tiemi Sakamoto Hojo (USP-RP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 624.252,12
\n4.<\/strong> Metabolismo energ\u00e9tico, estado redox y funcionalidad mitocondrial en la muerte celular y en des\u00f3rdenes cardiometab\u00f3licos y neurodegenerativos (n\u00ba 11\/50400-0<\/a>); Modalidad<\/strong> Proyecto Tem\u00e1tico; Investigador responsable<\/strong> An\u00edbal Eug\u00eanio Vercesi (Unicamp); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 3.019.922,94
\n5.<\/strong> Dicer, microARNs y control de la funci\u00f3n mitocondrial en el contexto del envejecimiento y de la restricci\u00f3n cal\u00f3rica (n\u00ba 15\/01316-7<\/a>); Modalidad<\/strong> Ayuda a la Investigaci\u00f3n \u2013 Regular; Investigador responsable<\/strong> Marcelo Alves da Silva Mori (Unicamp); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 292.429,97
\n6.<\/strong> Bioenerg\u00e9tica, transporte i\u00f3nico, balance redox y metabolismo del ADN en las mitocondrias (n\u00ba 10\/51906-1<\/a>); Modalidad<\/strong> Proyecto Tem\u00e1tico; Investigadora responsable<\/strong> Alicia Juliana Kowaltowski (USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 2.210.658,64
\n7.<\/strong> Estudio de las respuestas celulares a da\u00f1os en el ADN mitocondrial en c\u00e9lulas de mam\u00edferos (n\u00ba 08\/51417-0<\/a>); Modalidad<\/strong> Ayuda a la Investigaci\u00f3n \u2013 Regular; Investigadora responsable <\/strong>Nadja Cristhina de Souza Pinto (USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 292.654,45
\n8.<\/strong> An\u00e1lisis de las c\u00e9lulas mieloides supresoras en ancianos: poblaci\u00f3n brasile\u00f1a y brit\u00e1nica (n\u00ba 14\/50261-8<\/a>); Modalidad<\/strong> Ayuda a la Investigaci\u00f3n \u2013 Regular; Acuerdo con la Universidad de Birmingham; Investigadora responsable<\/strong> Valquiria Bueno (Unifesp); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 64.197,47<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/em>L\u00d3PEZ-OT\u00cdN, C. et al<\/em>. The hallmarks of aging<\/a>. Cell<\/strong>. 6 jun. 2013.
\nNASLAVSKY, M. S. et al<\/em>. Exomic variants of an elderly cohort of Brazilians in the ABraOM database<\/a>. Human Mutation<\/strong>. 23 mar. 2017.
\nVESSONI, A. T. et al.<\/em> Cockayne syndrome-derived neurons display reduced synapse density and altered neural network synchrony<\/a>. Human Molecular Genetics<\/strong>. 10 ene. 2016.
\nLEANDRO, G. S. et al<\/em>. Lymphocytes of patients with Alzheimer\u2019s disease display different DNA damage repair kinetics and expression profiles of DNA repair and stress response genes<\/a>. International Journal of Molecular Sciences<\/strong>. 10 jun. 2013.
\nBATISTA, L. F. et al<\/em>. Telomere shortening and loss of self-renewal in dyskeratosis congenita induced pluripotent stem cells<\/a>. Nature<\/strong>. 22 may. 2011.
\nKOWALTOWSKI, A. J., CASTILHO, R. F. e VERCESI, A. E. Mitochondrial permeability transition and oxidative stress<\/a>. FEBS Letters<\/strong>. 20 abr. 2001.
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\nSOUZA-PINTO, N. C. et al.<\/em> Age-associated increase in 8-oxo-deoxyguanosine glycosylase\/AP lyase activity in rat mitochondria<\/a>. Nucleic Acids Research<\/strong>. v. 27(8), p. 1935-42. 1999.
\nLU\u00c9VANO-MART\u00cdNEZ, L. A. et al.<\/em> Calorie restriction promotes cardiolipin biosynthesis and distribution between mitochondrial membranes<\/a>. Mechanisms of Ageing and Development<\/strong>.14 feb. 2017.
\nAMIGO, I. et al.<\/em> Caloric restriction increases brain mitochondrial calcium retention capacity and protects against excitotoxicity<\/a>. Aging Cell<\/strong>. 13 sept. 2016.
\nMORI, M. A. et al<\/em>. Role of microRNA processing in adipose tissue in stress defense and longevity<\/a>. Cell Metabolism<\/strong>. 5 sept. 2012.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Estudios identifican fen\u00f3menos asociados a la declinaci\u00f3n f\u00edsica y mental","protected":false},"author":13,"featured_media":255422,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[179],"tags":[278,305,306,311,316,319],"coauthors":[101,105],"class_list":["post-255421","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-tapa","tag-biologia-es","tag-fisiologia-es","tag-genetica-es","tag-inmunologia","tag-medicina-es","tag-neurociencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/255421","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/13"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=255421"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/255421\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/255422"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=255421"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=255421"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=255421"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=255421"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}