{"id":264311,"date":"2018-10-16T16:52:59","date_gmt":"2018-10-16T19:52:59","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=264311"},"modified":"2018-10-16T16:54:11","modified_gmt":"2018-10-16T19:54:11","slug":"una-inmersion-en-las-enfermedades-geneticas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/una-inmersion-en-las-enfermedades-geneticas\/","title":{"rendered":"Una inmersi\u00f3n en las enfermedades gen\u00e9ticas"},"content":{"rendered":"

En el mes de marzo de este a\u00f1o, en uno de los consultorios del quinto piso del Hospital de Cl\u00ednicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de S\u00e3o Paulo (HC-FM-USP), el endocrin\u00f3logo Alexander Jorge atendi\u00f3 a un matrimonio para determinar la causa probable de la microcefalia y baja estatura de su hija de 4 a\u00f1os. El origen no era la s\u00edfilis que la madre hab\u00eda contra\u00eddo durante el embarazo, tal como se hab\u00eda supuesto inicialmente, sino una mutaci\u00f3n en uno de los genes reparadores del ADN al cual se lo conoce con el nombre de BRCA1. El facultativo les explic\u00f3 que esa mutaci\u00f3n, que en la hija se identificaba bajo la forma de homocigosis (dos copias) y en los padres como heterocigosis (una copia) promov\u00eda el desarrollo de tumores de mama y ovarios. Acto seguido, la mujer de 32 a\u00f1os le coment\u00f3: \u201cDoctor, tengo un n\u00f3dulo en la axila\u201d. \u00c9se era un indicio de que ella misma podr\u00eda padecer un c\u00e1ncer de mama no diagnosticado y ya en expansi\u00f3n. Frente a esa situaci\u00f3n, Jorge deriv\u00f3 a la madre de su paciente para que consultara al equipo de oncolog\u00eda, en el edificio de al lado, para que le realizaran un diagn\u00f3stico.<\/p>\n

Jorge ha afrontado con frecuencia situaciones de ese tipo desde 2013, cuando comenz\u00f3 a utilizar una t\u00e9cnica que comprende una secuenciaci\u00f3n completa de conjuntos de segmentos del ADN conocidos como exones, que representan entre el 1% y el 2% del material gen\u00e9tico. En el exoma, que es el conjunto de los exones, se encuentran los 19 mil genes humanos, cuyas mutaciones pueden causar enfermedades. Rara vez se realiza la secuenciaci\u00f3n de todo el material gen\u00e9tico (genoma) para finalidades m\u00e9dicas, dado que es m\u00e1s caro y provee informaci\u00f3n sobre tramos del ADN denominados intrones, que s\u00f3lo excepcionalmente est\u00e1n asociados a enfermedades.<\/p>\n

En los \u00faltimos a\u00f1os, la secuenciaci\u00f3n completa del exoma se impuso al abordaje anterior, que toma pocos exones por vez, y se ha mostrado eficaz para identificar la mutaci\u00f3n responsable de ocasionar 8.500 enfermedades gen\u00e9ticas provocadas por un \u00fanico gen hasta en un 40% de las personas examinadas. \u201cEl \u00edndice de \u00e9xito puede llegar al 80% cuando ya existen genes previamente se\u00f1alados como candidatos para explicar el cuadro cl\u00ednico\u201d, asegura Jorge.<\/p>\n

El costo de secuenciaci\u00f3n del exoma todav\u00eda es alto, y en Brasil ese costo puede llegar a sumar 10 mil reales. Otra dificultad reside en que la secuenciaci\u00f3n provee una cantidad monumental de informaci\u00f3n porque cualquier individuo carga con alrededor de 50 mil mutaciones, en su mayor\u00eda inocuas. Los an\u00e1lisis requieren de equipos especializados integrados por bi\u00f3logos, bioinform\u00e1ticos y m\u00e9dicos para determinar las 20 \u00f3 30 alteraciones m\u00e1s relevantes, que debilitan la funci\u00f3n original de los genes y podr\u00edan explicar los s\u00edntomas de una dolencia.<\/p>\n

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L\u00e9o Ramos Chaves<\/span><\/a> En la Facultad de Medicina de la USP, la bi\u00f3loga Amanda Narcizo…L\u00e9o Ramos Chaves<\/span><\/p><\/div>\n

Pese a sus propias limitaciones, esta t\u00e9cnica ha ayudado a solucionar diagn\u00f3sticos inciertos y a encauzar tratamientos. Luego de identificar la mutaci\u00f3n en el gen BRCA1, que podr\u00eda explicar la microcefalia y la escasa estatura de la ni\u00f1a, bas\u00e1ndose en parte en relatos similares en otros pa\u00edses, Jorge arrib\u00f3 a la conclusi\u00f3n de que no deb\u00eda adoptar el tratamiento tradicional para la baja estatura, con el suministro de hormonas de crecimiento, un tratamiento que podr\u00eda elevar el riego de desarrollar un c\u00e1ncer.<\/p>\n

La secuenciaci\u00f3n del exoma est\u00e1 introduciendo una nueva forma de trabajo \u2012m\u00e1s abierta y colaborativa\u2012 entre investigadores y cl\u00ednicos. En el mes de septiembre de 2016, Jorge no contaba con pruebas para confirmar si una mutaci\u00f3n en el gen BCL11B ser\u00eda la causa de la deficiencia intelectual, malformaci\u00f3n del arco dentario y baja estatura de un adolescente. Investig\u00f3 en el sitio web GeneMatcher, un portal que comparte informaci\u00f3n sobre mutaciones gen\u00e9ticas y sus posibles consecuencias con m\u00e9dicos, investigadores y pacientes. Su relato les llam\u00f3 la atenci\u00f3n a cient\u00edficos de Alemania y Estados Unidos que estudiaban casos similares asociados a aquella mutaci\u00f3n, y a \u00e9l le permiti\u00f3 confirmar el diagn\u00f3stico y recabar informaci\u00f3n sobre una nueva enfermedad que podr\u00eda facilitarles la labor a otros m\u00e9dicos.<\/p>\n

\u201cCuanto m\u00e1s minuciosas sean las descripciones de los cuadros cl\u00ednicos de los pacientes y de las familias, con hip\u00f3tesis diagn\u00f3sticas consistentes, mayor ser\u00e1 la posibilidad de realizar una interpretaci\u00f3n correcta del exoma\u201d, dice la bi\u00f3loga Maria Rita Passos Bueno, una de las coordinadoras del Centro de Investigaciones sobre el Genoma Humano y C\u00e9lulas Madre (CEGH-CEL) del Instituto de Biociencias de la USP. En general, los m\u00e9dicos, los centros de investigaci\u00f3n y los laboratorios encargados de los diagn\u00f3sticos trabajan de manera aislada, pero la integraci\u00f3n de distintos equipos, el intercambio de informaci\u00f3n y la armonizaci\u00f3n de los procedimientos t\u00e9cnicos y \u00e9ticos podr\u00edan beneficiar a los pacientes, a los investigadores y a los equipos m\u00e9dicos, seg\u00fan un estudio llevado a cabo por un grupo del Instituto Nacional del C\u00e1ncer de Holanda que se public\u00f3 en mayo en la revista Annals of Oncology<\/em>.<\/p>\n

Un gen, varias enfermedades<\/strong>
\nLos an\u00e1lisis del exoma est\u00e1n indicando que ciertas enfermedades que anteriormente se consideraban distintas podr\u00edan tener un mismo origen gen\u00e9tico. El equipo de Mendelics, una de las empresas de S\u00e3o Paulo especializadas en an\u00e1lisis gen\u00e9ticos, en funcionamiento desde 2013, constat\u00f3 que el gen TRPV4 podr\u00eda causar tanto enfermedades musculares como \u00f3seas. En su doctorado realizado en la Universidade Estadual Paulista (Unesp), bajo la direcci\u00f3n de la bi\u00f3loga Silvia Rogatto, la tambi\u00e9n bi\u00f3loga Ma\u00edsa Pinheiro identific\u00f3 una alteraci\u00f3n en un gen de reparaci\u00f3n del ADN \u2013cuyo presentaci\u00f3n se concretar\u00e1 en un art\u00edculo remitido para su publicaci\u00f3n\u2013 como posible causa del c\u00e1ncer de mama y de tiroides. Pinheiro identific\u00f3 esa mutaci\u00f3n en pacientes tratados en el A.C.Camargo Cancer Center, en la ciudad de S\u00e3o Paulo, que presentaban uno de los dos o ambos tipos de c\u00e1ncer, adem\u00e1s de familiares afectados por esos mismos tumores. \u201cEl c\u00e1ncer de mama y el de tiroides podr\u00edan componer un s\u00edndrome de predisposici\u00f3n hereditario\u201d, sugiere Pinheiro, actualmente trabajando en la Universidad del Sur de Dinamarca, en la ciudad de Odense.<\/p>\n

La secuenciaci\u00f3n del exoma ha sido cada vez m\u00e1s utilizada por grupos de investigaci\u00f3n en S\u00e3o Paulo, Belo Horizonte, Porto Alegre, Recife, Brasilia y otras ciudades para descubrir las causas de los tumores, de enfermedades \u00f3seas, musculares, neurol\u00f3gicas y otras, cuyo origen es gen\u00e9tico. Un grupo del Baylor College of Medicine, de Estados Unidos, realiz\u00f3 la secuenciaci\u00f3n del exoma de 2 mil pacientes, mayoritariamente ni\u00f1os, con sospecha no confirmada de enfermedades gen\u00e9ticas asociadas a un retraso en el desarrollo neurol\u00f3gico. A todos se les hab\u00edan practicado test bioqu\u00edmicos de sangre, que no definieron la causa de sus enfermedades. Tal como se relat\u00f3 en un art\u00edculo de 2014 en el peri\u00f3dico Journal of the American Medical Association<\/em>, las mutaciones reveladas por la secuenciaci\u00f3n del exoma dilucidaron la causa de las enfermedades en 504 pacientes y permitieron planificar un tratamiento y el asesoramiento gen\u00e9tico familiar.<\/p>\n

El CEGH-CEL atiende a familias con trastornos gen\u00e9ticos desde 1968, trabaja con la secuenciaci\u00f3n del exoma desde 2012 e identific\u00f3 nuevas mutaciones causantes de autismo, enfermedades musculares y \u00f3seas, deficiencia intelectual, obesidad y sordera. En el mes de septiembre, el laboratorio de an\u00e1lisis gen\u00e9ticos del centro empezar\u00e1 a ofrecer el miniexoma, a un costo aproximado de 4 mil reales, para buscar mutaciones en hasta 6.709 genes ya asociados a enfermedades gen\u00e9ticas, en lugar de examinar el total de los 19 mil genes. La reducci\u00f3n del precio puede expandir el uso de esta t\u00e9cnica en el sistema de salud brasile\u00f1o.<\/p>\n

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L\u00e9o Ramos Chaves<\/span><\/a> …prepara una placa con 96 microtubos para la fragmentaci\u00f3n ac\u00fastica de segmentos del ADN, la etapa inicial de la secuenciaci\u00f3n de exomasL\u00e9o Ramos Chaves<\/span><\/p><\/div>\n

El m\u00e9dico y bioinform\u00e1tico Guilherme Yamamoto, que trabaja en el Instituto del Ni\u00f1o del Hospital de Cl\u00ednicas y en el CEGH-CEL, evalu\u00f3 la eficacia del miniexoma para la detecci\u00f3n de mutaciones en 500 genes responsables de un grupo de 26 enfermedades gen\u00e9ticas en reci\u00e9n nacidos con \u00e9nfasis en errores innatos del metabolismo. Ampar\u00e1ndose en esa estrategia de secuenciaci\u00f3n focalizada de genes, repiti\u00f3 los test gen\u00e9ticos en 90 personas: 45 ni\u00f1os atendidos en el Hospital de Cl\u00ednicas de Porto Alegre y otros 45 que conformaron el grupo de control. Sin conocer el diagn\u00f3stico previo, Yamamoto hall\u00f3 un resultado falso positivo y otro verdadero positivo en el grupo de los 45 que inicialmente no presentaban enfermedad gen\u00e9tica. En el otro grupo identific\u00f3 la afecci\u00f3n gen\u00e9tica cabalmente en 22 de los 45 ni\u00f1os. El test mostr\u00f3 una sensibilidad total del 50% y del 73% en el grupo de los errores innatos del metabolismo, si bien no detect\u00f3 los casos de distrofia muscular, epilepsia e inmunodeficiencia.<\/p>\n

\u201cLa evaluaci\u00f3n por test gen\u00e9tico tiene una alta especificidad, dado que tan s\u00f3lo detect\u00f3 un falso positivo\u201d, argument\u00f3 Yamamoto. Seg\u00fan el investigador, ese abordaje podr\u00eda ser complementario al cribado neonatal, conocido popularmente como prueba del tal\u00f3n, que detecta enfermedades gen\u00e9ticas, metab\u00f3licas e infecciosas. \u201cLa prueba del tal\u00f3n ofrece baja especificidad, con alta frecuencia de falsos positivos, para algunas de las enfermedades evaluadas\u201d, dice. Seg\u00fan \u00e9l, la mejora en la precisi\u00f3n de la detecci\u00f3n de enfermedades gen\u00e9ticas en los reci\u00e9n nacidos podr\u00eda adelantar el comienzo del tratamiento.<\/p>\n

\u201cLa secuenciaci\u00f3n del exoma funciona bien para la identificaci\u00f3n de errores innatos del metabolismo\u201d, coincide el neur\u00f3logo Fernando Kok, docente de la FM-USP y director m\u00e9dico de Mendelics. Su empresa se propone lanzar este a\u00f1o un test para identificar mutaciones en 260 genes responsables de 150 enfermedades gen\u00e9ticas en reci\u00e9n nacidos.<\/p>\n

Reproducci\u00f3n de an\u00e1lisis<\/strong>
\nEn la empresa Mendelics, bi\u00f3logos, genetistas y m\u00e9dicos reciben los resultados ordenados mediante un programa de computaci\u00f3n denominado Abracadabra, desarrollado por el grupo liderado por el neur\u00f3logo David Schlesinger, presidente de la empresa y destacado en 2014 por la publicaci\u00f3n MIT Technology Review<\/em> como uno de los 10 investigadores con menos de 35 a\u00f1os m\u00e1s innovadores de Brasil (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 220<\/em><\/a>). El software<\/em> Abracadabra filtra las mutaciones por grupos de enfermedades, indicando aquellas perjudiciales y suprimiendo los hallazgos incidentales en genes de menor inter\u00e9s, detectando autom\u00e1ticamente relatos similares en bases de datos online<\/em>.<\/p>\n

Otro programa del equipo del bioinform\u00e1tico Jo\u00e3o Paulo Kitajima, tambi\u00e9n de Mendelics, comenz\u00f3 a testearse en agosto para la identificaci\u00f3n de genes que escapan a los an\u00e1lisis normales del exoma. Esos genes presentan una peculiaridad: no toleran la p\u00e9rdida de funci\u00f3n de una de sus copias, son los denominados constraints<\/em>. Mediante esta estrategia, se espera poder resolver los casos irresueltos. En dos d\u00edas de trabajo, la m\u00e9dica genetista Luiza Ramos detect\u00f3 una alteraci\u00f3n gen\u00e9tica que podr\u00eda explicar uno de los primeros 52 casos no resueltos analizados por medio del nuevo programa. Frente a otra computadora de la misma sala, la m\u00e9dica genetista Fab\u00edola Monteiro coment\u00f3 que los an\u00e1lisis de exomas est\u00e1n ampliando el conocimiento sobre gen\u00e9tica, al revelar muchas formas y causas para las mismas enfermedades. \u201cLo que est\u00e1 escrito en los libros de gen\u00e9tica\u201d, dice, \u201ces demasiado poco frente a lo que estamos viendo\u201d.<\/p>\n

Para entender los resultados
\n<\/strong>En la Universidad de Campinas (Unicamp), un grupo coordinado por la m\u00e9dica genetista Iscia Lopes Cendes desarrolla actualmente programas de computaci\u00f3n para facilitar la interpretaci\u00f3n de los resultados de la secuenciaci\u00f3n de exomas, que puede resultar \u00fatil para buscar la causa de enfermedades causadas solamente por un gen. Estos programas tambi\u00e9n relacionan esas informaciones con las disponibles en bases de datos tales como la Iniciativa Brasile\u00f1a en Medicina de Precisi\u00f3n (BIPMed), con informaci\u00f3n gen\u00e9tica espec\u00edfica de la poblaci\u00f3n brasile\u00f1a. Los primeros programas se habilitar\u00e1n para el uso p\u00fablico incluso este mismo a\u00f1o, comenta Lopes Cendes, quien se desempe\u00f1a como docente en la Facultad de Ciencias M\u00e9dicas de la Unicamp e investigadora del Instituto Brasile\u00f1o de Neurociencia y Neurotecnolog\u00eda (Brainn), uno de los Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepid) financiados por la FAPESP.<\/p>\n

M\u00e1s all\u00e1 de la prospecci\u00f3n de nuevas estrategias para evaluar la secuenciaci\u00f3n de exomas, el grupo de Lopes Cendes tambi\u00e9n estudia la relaci\u00f3n entre el costo y el beneficio de incorporar ese an\u00e1lisis al sistema p\u00fablico de salud. En el marco de un estudio que atraviesa su fase final de desarrollo con 150 pacientes, la m\u00e9dica genetista Joana Trotta verific\u00f3 que el exoma podr\u00eda indicar la causa probable del 80% de las dolencias neurodegenerativas que aparecen en la vida adulta, tales como ataxia y demencia, no siempre detectadas incluso luego de sucesivos estudios por im\u00e1genes. El porcentaje de diagn\u00f3sticos positivos para la discapacidad intelectual fue del 20%, 10 veces m\u00e1s elevado que el obtenido mediante la t\u00e9cnica adoptada en el servicio p\u00fablico de salud, consistente en el an\u00e1lisis de cromosomas (cariotipo). \u201cAl incrementar la tasa de diagn\u00f3sticos correctos sobre el origen de las enfermedades, los gastos en otros an\u00e1lisis y consultas se reducen y el tratamiento, cuando fuera posible, puede iniciarse inmediatamente\u201d, relata Lopes Cendes.<\/div>\n

Proyectos<\/strong>
\n1.<\/strong> Nuevos abordajes y metodolog\u00edas en la investigaci\u00f3n gen\u00e9tico-molecular de los trastornos del crecimiento y desarrollo puberal (n\u00ba 13\/03236-5<\/a>); Modalidad<\/strong> Proyecto Tem\u00e1tico; Investigador responsable<\/strong> Alexander Augusto de Lima Jorge (USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 2.948.891,06
\n2.<\/strong> CEGH-CEL \u2013 Centro de Investigaciones sobre el Genoma Humano y C\u00e9lulas Madre (n\u00ba 13\/08028-1<\/a>); Modalidad<\/strong> Centro de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepid); Investigadora responsable<\/strong> Mayana Zatz (USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 27.221.413,39 (para la totalidad del proyecto).<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/strong>
\nVIS, D.\u00a0 J. et al<\/em>. Towards a global cancer knowledge network: Dissecting the current international cancer genomic sequencing landscape<\/a>. Annals of Oncology<\/strong>. v. 28, n. 5, p. 1145-51. 2017.
\nYANG, Y. et al<\/em>. Molecular findings among patients referred for clinical whole-exome sequencing<\/a>. JAMA<\/strong>. v. 312, n. 18, p. 1870-79. 2014.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"El an\u00e1lisis de segmentos de ADN que contienen los genes profundiza el diagn\u00f3stico de dolencias","protected":false},"author":17,"featured_media":264320,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[278,306,316],"coauthors":[5968],"class_list":["post-264311","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-ciencia-es","tag-biologia-es","tag-genetica-es","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/264311","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/17"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=264311"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/264311\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":264328,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/264311\/revisions\/264328"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/264320"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=264311"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=264311"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=264311"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=264311"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}