{"id":280142,"date":"2019-05-02T15:05:02","date_gmt":"2019-05-02T18:05:02","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=280142"},"modified":"2019-05-02T15:05:02","modified_gmt":"2019-05-02T18:05:02","slug":"silenciar-para-sobrevivir","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/silenciar-para-sobrevivir\/","title":{"rendered":"Silenciar para sobrevivir"},"content":{"rendered":"

Cinco o seis d\u00edas despu\u00e9s de que el espermatozoide fecunda al \u00f3vulo, se suscita un fen\u00f3meno gen\u00e9tico que asegura que los embriones del sexo femenino se desarrollen en forma sana: la desconexi\u00f3n de una de las dos copias del cromosoma X. Pese a su importancia para la viabilidad de los embriones femeninos, era poco lo que se sab\u00eda acerca del momento en que se desencadenaba ese proceso, sobre todo en los seres humanos. En un estudio publicado en el mes de septiembre en la revista Scientific Reports<\/em>, las genetistas Lygia da Veiga Pereira y Maria Vibranovski, ambas del Instituto de Biociencias de la Universidad de S\u00e3o Paulo (IB-USP), ensayan una nueva explicaci\u00f3n sobre el inicio de este fen\u00f3meno. A partir del an\u00e1lisis de secuencias de ARN de c\u00e9lulas embrionarias humanas disponibles en un banco de datos p\u00fablicos, las investigadoras verificaron que la desactivaci\u00f3n del cromosoma X ocurre en los primeros d\u00edas despu\u00e9s de la fecundaci\u00f3n, antes de lo que se pensaba.<\/p>\n

Las c\u00e9lulas humanas poseen 46 cromosomas, cada una con 22 pares de cromosomas som\u00e1ticos, id\u00e9nticos en varones y mujeres, y un par de cromosomas sexuales: en las mujeres son dos cromosomas X y en los hombres, un X y un Y. Con una dosis doble de los genes presentes en el cromosoma X, las mujeres podr\u00edan producir el doble de prote\u00ednas relacionadas a esos genes que los hombres. Esto no sucede, porque durante el desarrollo embrionario, uno de los dos cromosomas X es anulado, evitando que sus genes sean sobreexpresados. \u201cLa desactivaci\u00f3n de una copia del cromosoma X es un importante mecanismo epigen\u00e9tico que se encarga de calibrar la actividad de los genes relacionados con esas secuencias del ADN femenino\u201d, explica Da Veiga.<\/p>\n

En las \u00faltimas dos d\u00e9cadas, se plantearon diversas hip\u00f3tesis en un intento por explicar ese fen\u00f3meno sin que se llegara a una conclusi\u00f3n acerca de c\u00f3mo y cu\u00e1ndo se produc\u00eda. La explicaci\u00f3n m\u00e1s reciente la propuso en marzo de 2016 un grupo de cient\u00edficos suecos en un estudio publicado en la revista Cell<\/em>. Contrariamente a casi todo lo que se hab\u00eda propuesto hasta entonces, \u00e9stos descartaron la existencia de un mecanismo de anulaci\u00f3n del cromosoma X en los albores del desarrollo embrionario. Seg\u00fan ellos, la equiparaci\u00f3n de los niveles de la actividad gen\u00e9tica ocurrir\u00eda mediante la reducci\u00f3n de los niveles de expresi\u00f3n g\u00e9nica en los dos cromosomas X de los embriones femeninos.<\/p>\n

Los primeros indicios sobre el proceso de desactivaci\u00f3n del cromosoma X fueron identificados en la d\u00e9cada de 1940 por el m\u00e9dico canadiense Murray Llewellyn Barr (1908-1995), quien detect\u00f3 un peque\u00f1o ovillo de ADN junto a la cara interna de la membrana del n\u00facleo de las c\u00e9lulas femeninas que no se desenrollaba durante la mitosis. En los a\u00f1os 1960, a partir de los trabajos de la genetista inglesa Mary Lyon (1925-2014), se constat\u00f3 que esa estructura era un cromosoma X desactivado, y que esto era una caracter\u00edstica propia de las c\u00e9lulas de las hembras de los mam\u00edferos que garantizaba un desarrollo adecuado del embri\u00f3n. En los a\u00f1os posteriores, se verific\u00f3 que ese proceso ocurr\u00eda de modo distinto en otros organismos. En los helmintos, la expresi\u00f3n de los genes en los dos cromosomas X de la hembra se reduc\u00eda a la mitad. En tanto, en las moscas, los machos duplicaban la expresi\u00f3n de los genes de su \u00fanico cromosoma X.<\/p>\n

En los mam\u00edferos, la neutralizaci\u00f3n del cromosoma X fue estudiada particularmente en c\u00e9lulas embrionarias de ratones, en los cuales ese proceso se suscita ni bien el embri\u00f3n en su fase de blastocisto o bl\u00e1stula se implanta en la pared del \u00fatero y las c\u00e9lulas comienzan a diferenciarse. Ahora se sabe que esa desactivaci\u00f3n puede ocurrirle tanto al cromosoma X paterno como al materno y que, una vez definido el X inactivo, sus genes dejan de ser expresados, caracter\u00edstica que se mantiene en las c\u00e9lulas descendientes. Hasta entonces, se pensaba\u00a0 que el proceso en humanos ser\u00eda igual al observado en ratones. Sin embargo, en los \u00faltimos a\u00f1os, con el descubrimiento de las c\u00e9lulas madre embrionarias humanas y el desarrollo de una nueva t\u00e9cnica de reconocimiento del ADN capaz de secuenciar el genoma completo de una \u00fanica c\u00e9lula fue posible realizar un mejor estudio de este fen\u00f3meno y debido a ello, muchos grupos empezaron a estudiar la desactivaci\u00f3n del cromosoma X humano.<\/p>\n

El grupo de Da Veiga y Vibranovski resolvi\u00f3 abocarse a esa l\u00ednea de investigaci\u00f3n en 2013. Junto a la bi\u00f3loga Joana Carvalho Moreira de Mello, ellas comenzaron a trabajar en la secuenciaci\u00f3n del ARN de c\u00e9lulas aisladas de embriones humanos. Esa estrategia permite la identificaci\u00f3n de aquellos genes que se encuentran activos, o bien, determinar\u00a0 en qu\u00e9 momento se tornan activos. \u201cNos propon\u00edamos analizar la actividad de los genes ligados al cromosoma X en embriones en diferentes estadios de desarrollo\u201d, explica Vibranovski. Empero, durante ese mismo a\u00f1o, un grupo de investigadores chinos public\u00f3 un art\u00edculo\u00a0 analizando el cambio de expresi\u00f3n g\u00e9nica en embriones a partir de los mismos experimentos que ellas se propon\u00edan realizar<\/p>\n

En la especie humana, la inactivaci\u00f3n del cromosoma ocurre antes de que el embri\u00f3n se fije a la pared del \u00fatero<\/p><\/blockquote>\n

Un atajo inesperado
\n<\/strong>Los chinos hab\u00edan hecho todo el trabajo de laboratorio: consiguieron los embriones humanos, separaron las c\u00e9lulas, extrajeron y secuenciaron el ARN, pero no repararon en la desactivaci\u00f3n del cromosoma X. Ellos tambi\u00e9n dejaron a disposici\u00f3n todas las informaciones en bancos de datos gen\u00f3micos. \u201cDe tal modo que no necesitamos perder tiempo con los experimentos, sino tan s\u00f3lo con el an\u00e1lisis de los datos que ya se encuentran a disposici\u00f3n\u201d, comenta Da Veiga, que tambi\u00e9n es la jefa del Laboratorio Nacional de C\u00e9lulas Madre Embrionarias e investigadora principal del Centro de Terapia Celular de la USP, uno de los Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepid) de la FAPESP. Ellas abandonaron la secuenciaci\u00f3n del ARN y comenzaron a analizar los datos vali\u00e9ndose de estrategias de bioinform\u00e1tica, determinando el sexo de los embriones con base en datos de ARN y evaluando la expresi\u00f3n de los genes en el cromosoma X.<\/p>\n

En el estudio, las cient\u00edficas monitorearon la din\u00e1mica de expresi\u00f3n de los genes del cromosoma X al comienzo del desarrollo embrionario humano. As\u00ed comprobaron que el gen XIST, responsable del inicio de la inactivaci\u00f3n, estaba expresado en los embriones femeninos a partir de la fase de ocho c\u00e9lulas y que su expresi\u00f3n se estabilizaba en la fase de blastocisto, seis d\u00edas despu\u00e9s de la fertilizaci\u00f3n. Los resultados sugieren que el proceso de desactivaci\u00f3n del cromosoma X en los embriones humanos comienza en una fase anterior a la que ocurre en los embriones de ratones. \u201cLa adecuaci\u00f3n de la actividad g\u00e9nica en humanos se produce por la desactivaci\u00f3n de uno de los cromosomas X, al igual que en los ratones\u201d, explica Da Veiga. \u201cLa diferencia radica en que en los humanos, este proceso comienza a tallar antes de que el embri\u00f3n se fije a las paredes del \u00fatero, mientras que en los ratones eso ocurre cuando las c\u00e9lulas est\u00e1n comenzando a especializarse\u201d.<\/p>\n

A juicio de la genetista Anamaria Camargo, del Centro de Oncolog\u00eda Molecular del Hospital Sirio-Liban\u00e9s de S\u00e3o Paulo, el trabajo se destaca por su rigurosidad cient\u00edfica y por el an\u00e1lisis minucioso de los datos. \u201cEl modelo de expresi\u00f3n observado es compatible con el est\u00e1ndar de inactivaci\u00f3n de uno de los cromosomas X y permite refutar el modelo propuesto por los cient\u00edficos suecos\u201d, comenta la investigadora, que no intervino en el estudio publicado en la Scientific Reports<\/em>. \u201cSe trata de un aporte valioso para una mejor comprensi\u00f3n del mecanismo de ajuste de la actividad de los genes ligados al cromosoma X en los seres humanos\u201d.<\/p>\n

Seg\u00fan Da Veiga, el paso siguiente es estudiar c\u00f3mo ocurre la selecci\u00f3n del cromosoma que ser\u00e1 silenciado, es decir, si se trata de un proceso aleatorio o no. Para ello, se proponen evaluar el proceso de desactivaci\u00f3n del cromosoma X inmediatamente despu\u00e9s de la fertilizaci\u00f3n. Las investigadoras tambi\u00e9n pretenden seguir monitoreando las etapas siguientes a la inactivaci\u00f3n del cromosoma X en cuesti\u00f3n, para estudiar en detalle ese mecanismo.<\/p>\n

Proyectos
\n1.<\/strong> Centro de Terapia Celular \u2013 CTC (n\u00ba 13\/08135-2<\/a>); Modalidad<\/strong> Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepid); Investigador responsable<\/strong> Dimas Tadeu Covas (FMRP-USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 25.560.734,64 (para todo el proyecto).
\n2.<\/strong> El rol de la gametog\u00e9nesis en el origen y evoluci\u00f3n de los genes nuevos (n\u00ba 15\/20844-4<\/a>); Modalidad<\/strong> Ayuda a la Investigaci\u00f3n \u2013 Joven Investigador; Investigadora responsable<\/strong> Maria Dulcetti Vibranovski (IB-USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 394.581,10
\n3.<\/strong> An\u00e1lisis in silico<\/em> del estado epigen\u00e9tico del cromosoma X en embriones humanos en fase de preimplantaci\u00f3n (n\u00ba 15\/03610-0<\/a>); Modalidad<\/strong> Beca de Posdoctorado; Investigadora responsable<\/strong> Maria Dulcetti Vibranovski (IB-USP); Becaria<\/strong> Joana Carvalho Moreira de Mello; Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 233.872,74<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/strong>MELLO, J. C. et al<\/em>. Early X chromosome inactivation during human preimplantation development revealed by single-cell RNA-sequencing<\/a>. Scientific Reports<\/strong>. sept. 2017.
\nLANNER, F. et al.<\/em> Single-cell RNA-Seq reveals lineage and X chromosome dynamics in human preimplantation embryos<\/a>. Cell<\/strong>. v. 165, n. 4, p. 1012-26. may. 2016.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Una de las copias del cromosoma X se desactiva en las mujeres durante los primeros d\u00edas del desarrollo embrionario","protected":false},"author":346,"featured_media":280146,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[306],"coauthors":[662],"class_list":["post-280142","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-ciencia-es","tag-genetica-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/280142","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/346"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=280142"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/280142\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":280150,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/280142\/revisions\/280150"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/280146"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=280142"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=280142"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=280142"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=280142"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}