{"id":297215,"date":"2019-07-22T16:16:46","date_gmt":"2019-07-22T19:16:46","guid":{"rendered":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=297215"},"modified":"2019-07-23T14:04:59","modified_gmt":"2019-07-23T17:04:59","slug":"desgaste-rapido","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/desgaste-rapido\/","title":{"rendered":"Desgaste r\u00e1pido"},"content":{"rendered":"
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Science photo library<\/span><\/a> Imagen de un cromosoma humano ampliado 19.500 veces tomada con microscopio electr\u00f3nico. Los tel\u00f3meros son sus extremidades, coloreadas artificialmente en verdeScience photo library<\/span><\/p><\/div>\n

Desde hace algo m\u00e1s de tres a\u00f1os, 18 pacientes acuden una vez cada dos semanas al Centro de Terapia Celular de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP), en su campus de Ribeir\u00e3o Preto, para recibir una inyecci\u00f3n de nandrolona, una versi\u00f3n sint\u00e9tica de la hormona sexual masculina denominada testosterona. Con edades que var\u00edan entre los 4 y los 55 a\u00f1os, ellos padecen un grupo de enfermedades gen\u00e9ticas raras que afecta, por t\u00e9rmino medio, a una persona de cada grupo de un mill\u00f3n y provoca un acortamiento acelerado de los tel\u00f3meros, que son las extremidades de los cromosomas, estructuras formadas por ADN y que albergan los genes en el interior de las c\u00e9lulas. La reducci\u00f3n acentuada de los tel\u00f3meros causa que algunas c\u00e9lulas, como en el caso de las de la sangre, envejezcan r\u00e1pidamente y mueran m\u00e1s pronto, y en la mayor\u00eda de los casos, antes de que puedan reponerse. Una de las consecuencias m\u00e1s graves de estas enfermedades es la reducci\u00f3n en la capacidad de la m\u00e9dula \u00f3sea (la parte interior de los huesos) para producir los diferentes tipos de c\u00e9lulas sangu\u00edneas. Por esta raz\u00f3n, aqu\u00e9l que padece alguna de estas dolencias \u2013en especial, la disqueratosis cong\u00e9nita, la m\u00e1s grave de ellas\u2013 debe someterse a frecuentes transfusiones de sangre o a un trasplante de m\u00e9dula \u00f3sea, que no siempre funciona.<\/p>\n

En el ensayo cl\u00ednico que viene desarrollando en Ribeir\u00e3o Preto desde 2014, el hemat\u00f3logo Rodrigo Tocantins Calado testea la seguridad y la eficiencia del uso de la nandrolona para promover el aumento de la extensi\u00f3n de los tel\u00f3meros y estimular a la m\u00e9dula \u00f3sea para que produzca c\u00e9lulas sangu\u00edneas. Desde hace alg\u00fan tiempo, se sabe que las hormonas sexuales masculinas son fundamentales para el buen funcionamiento de la m\u00e9dula \u00f3sea. Adem\u00e1s de esa evidencia, resultado de observaciones cl\u00ednicas, el propio Calado hab\u00eda verificado e n 2009, en test in vitro<\/em> con c\u00e9lulas madre de la m\u00e9dula \u00f3sea, que el aumento de la producci\u00f3n de c\u00e9lulas sangu\u00edneas est\u00e1 asociado con el crecimiento de los tel\u00f3meros, que a su vez, es inducido por la hormona masculina.<\/p>\n

Los test con nandrolona todav\u00eda no han finalizado e incluir\u00e1n al menos a otros dos participantes. No obstante, los resultados preliminares sugieren que, tal como en el caso de otra hormona sint\u00e9tica masculina probada previamente por el grupo, la nandrolona estimula la producci\u00f3n de telomerasa, la enzima que restaura los tel\u00f3meros, reduciendo el ritmo de acortamiento de esas estructuras. De hecho, los pacientes con disqueratosis y otras enfermedades que causan un desgaste acentuado de los tel\u00f3meros producen una versi\u00f3n defectuosa de esa enzima. Los datos, que a\u00fan no han sido publicados, tambi\u00e9n indican que esa versi\u00f3n de la hormona produjo escasos efectos indeseados. Tan s\u00f3lo dos de los pacientes tuvieron que interrumpir el uso de la medicaci\u00f3n: uno que fue diagnosticado con depresi\u00f3n y otro, que desarroll\u00f3 un cuadro grave de acn\u00e9. \u201cSe trata de eventualidades que no comprometen la seguridad ni interfieren en la continuidad del estudio\u201d, dice Calado, el coordinador del trabajo, que es financiado por la FAPESP, por el Consejo Nacional de Desarrollo Cient\u00edfico y Tecnol\u00f3gico (CNPq) y por el Ministerio de Salud.<\/p>\n

En test in vitro<\/em>, la hormona masculina alarg\u00f3 los tel\u00f3meros y elev\u00f3 la producci\u00f3n de c\u00e9lulas sangu\u00edneas<\/p><\/blockquote>\n

Calado decidi\u00f3 probar con la nandrolona como alternativa a otro compuesto testeado algunos a\u00f1os antes. Durante una pasant\u00eda de posdoctorado en el laboratorio del hemat\u00f3logo Neal Young, en los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por su sigla en ingl\u00e9s) de Estados Unidos, \u00e9l hab\u00eda tomado parte en un ensayo cl\u00ednico en el cual se trat\u00f3 a 27 pacientes con disqueratosis cong\u00e9nita durante dos a\u00f1os con una dosis diaria de danazol, un compuesto sint\u00e9tico cuya acci\u00f3n es similar a la de las hormonas sexuales masculinas. Seg\u00fan los resultados, que se publicaron en mayo de 2016 en el New England Journal of Medicine<\/em>, 19 (el 79%) de los 24 pacientes evaluados en el tercer mes del tratamiento pasaron a producir m\u00e1s c\u00e9lulas sangu\u00edneas, un efecto que se revel\u00f3 duradero. De las 12 personas que completaron los dos a\u00f1os de terapia, 10 continuaron con su m\u00e9dula \u00f3sea funcionando mejor y produciendo m\u00e1s c\u00e9lulas y registraron una reducci\u00f3n del 20% en el ritmo de acortamiento de los tel\u00f3meros. Pese a los resultados prometedores, el compuesto era m\u00e1s t\u00f3xico: el 41% de los estudiados comenzaron a presentar niveles elevados de enzimas en el h\u00edgado, un s\u00edntoma de posibles da\u00f1os hep\u00e1ticos, y seis desarrollaron cirrosis. \u201cPor ahora, la nandrolona parece que presenta niveles menores de toxicidad, aunque tambi\u00e9n se metaboliza en el h\u00edgado\u201d, comenta el hemat\u00f3logo de la USP. \u201cEstos resultados sirven como est\u00edmulo para la b\u00fasqueda de compuestos a\u00fan menos t\u00f3xicos que estimulen la producci\u00f3n de telomerasa\u201d.<\/p>\n

En simult\u00e1neo con los test de la nandrolona, Calado y la bioqu\u00edmica Raquel Paiva trabajan para comprender por qu\u00e9 las personas que padecen disqueratosis y enfermedades similares desarrollan problemas en el h\u00edgado con diferentes niveles de gravedad. Junto al equipo de Young y el del hepat\u00f3logo Bin Gao, tambi\u00e9n de los NIH, Paiva, Calado y la bi\u00f3loga molecular Sachiko Kajigaya trabajaron con ratones alterados gen\u00e9ticamente para que no produjeran dos componentes de la telomerasa. Adem\u00e1s de la reparaci\u00f3n de los tel\u00f3meros, esa enzima tambi\u00e9n afecta la producci\u00f3n de energ\u00eda en las c\u00e9lulas.<\/p>\n

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Batista Lab\/ Universidad de Washington en Saint Louis<\/span><\/a> Cromosomas de c\u00e9lulas con mutaciones t\u00edpicas de la disqueratosis cong\u00e9nita. Sus tel\u00f3meros (puntos verdes<\/em>) son m\u00e1s cortos que los de las c\u00e9lulas sanasBatista Lab\/ Universidad de Washington en Saint Louis<\/span><\/p><\/div>\n

En los experimentos, los investigadores alimentaron a los animales durante dos semanas con una dieta hiperlip\u00eddica y observaron que aquellos que casi no produc\u00edan telomerasa acumulaban m\u00e1s grasa en las c\u00e9lulas del h\u00edgado (hepatocitos), provocando una inflamaci\u00f3n en el \u00f3rgano, seg\u00fan un art\u00edculo publicado en enero de 2018 en la revista Liver International<\/em>. \u201cSe sab\u00eda que los tel\u00f3meros demasiado cortos disminu\u00edan la producci\u00f3n de energ\u00eda en las c\u00e9lulas del h\u00edgado porque afectaban a otras v\u00edas bioqu\u00edmicas\u201d, relata Calado. \u201cAhora identificamos un mecanismo adicional\u201d. Como los da\u00f1os hep\u00e1ticos son m\u00e1s frecuentes en pacientes con disqueratosis cong\u00e9nita y enfermedades similares, Calado considera que es \u201cfundamental que esos pacientes eviten las grasas en su dieta\u201d.<\/p>\n

Otro hallazgo reciente en el cual participaron brasile\u00f1os ayuda a entender por qu\u00e9 las personas con disqueratosis cong\u00e9nita pierden progresivamente la capacidad de producir c\u00e9lulas sangu\u00edneas. Algunas estimaciones apuntan que, a partir del final de la infancia, un 85% de ellos presentan una disminuci\u00f3n importante en su capacidad para generar una de las tres familias de c\u00e9lulas de la sangre (hemat\u00edes, leucocitos y plaquetas) y que, al llegar a la adultez, un 95% tiene problemas para producir las tres. En los casos extremos, la m\u00e9dula \u00f3sea deja de funcionar y eso conduce a la muerte.<\/p>\n

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\nSe cre\u00eda que en la disqueratosis, la renovaci\u00f3n de la sangre dejaba de realizarse porque el acortamiento excesivo de los tel\u00f3meros afectaba el funcionamiento de las c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas, las c\u00e9lulas inmaduras que originan los diferentes tipos de c\u00e9lulas hem\u00e1ticas. A causa de la dificultad de practicar biopsias para averiguar la influencia del acortamiento de los tel\u00f3meros sobre la evoluci\u00f3n en la producci\u00f3n de c\u00e9lulas sangu\u00edneas, el bi\u00f3logo brasile\u00f1o Luis Francisco Zimberger Batista y su colega canadiense Christopher Surgeon, ambos profesores en la universidad de Washington en Saint Louis, Estados Unidos, desarrollaron un modelo in vitro<\/em> para simular la maduraci\u00f3n del sistema hematopoy\u00e9tico en condiciones similares a las de la disqueratosis.<\/p>\n

Vali\u00e9ndose de la t\u00e9cnica de edici\u00f3n de genes CRISPR-Cas9, insertaron las mutaciones gen\u00e9ticas m\u00e1s frecuentes en la disqueratosis en c\u00e9lulas madre extra\u00eddas de embriones humanos. El resultado, que se present\u00f3 en el mes de agosto en la revista Stem Cells Report<\/em>, revel\u00f3 que la sospecha era parcialmente correcta. El acortamiento acelerado de los tel\u00f3meros, a partir de una baja actividad de la telomerasa o de su producci\u00f3n insuficiente, da\u00f1a esencialmente una fase de la producci\u00f3n de las c\u00e9lulas sangu\u00edneas denominada hematopoyesis definitiva, que comienza al final del desarrollo embrionario, cuando se originan las c\u00e9lulas de los tres linajes sangu\u00edneos. Pero parece favorecer la hematopoyesis primitiva, que ocurre antes, cuando comienza a formarse el embri\u00f3n, y es responsable de la producci\u00f3n de las poblaciones transitorias de c\u00e9lulas de la sangre caracter\u00edsticas del comienzo de la vida. \u201cTales resultados coinciden con lo que se registra en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica\u201d, dice Batista.<\/p>\n

Proyectos
\n1.<\/strong> La correlaci\u00f3n entre genotipo, longitud telom\u00e9rica y fenotipo en las telomeropat\u00edas (n\u00ba 16\/12799-1<\/a>); Modalidad<\/strong> Ayuda a la Investigaci\u00f3n \u2013 Regular; Investigador responsable<\/strong> Rodrigo do Tocantins Calado de Saloma Rodrigues (USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 142.917,48.
\n2.<\/strong> Centro de Terapia Celular (CTC) (n\u00ba 13\/08135-2<\/a>); Modalidad<\/strong> Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepid); Investigador responsable<\/strong> Dimas Tadeu Covas (USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 31.294.138,11 (para todo el proyecto).<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/strong>
\nALVES-PAIVA, R. M. et al.<\/em> Telomerase enzyme deficiency promotes metabolic dysfunction in murine hepatocytes upon dietary stress<\/a>. Liver International<\/strong>. v. 38, p. 144-54. ene. 2018.
\nTOWNSLEY, D. M. et al<\/em>. Danazol treatment for telomere diseases<\/a>. New England Journal of Medicine<\/strong>. v. 374, p. 1922-31. 19 may. 2016.
\nFOC, W. C. et al<\/em>. p53 mediates failure of human definitive hematopoiesis in dyskeratosis congenita<\/a>. Stem Cell Reports<\/strong>. v.9 (2), p. 409-18. 8 ago. 2017.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Cient\u00edficos brasile\u00f1os realizan pruebas con una hormona masculina para mitigar los s\u00edntomas de una enfermedad rara que afecta la producci\u00f3n de c\u00e9lulas sangu\u00edneas","protected":false},"author":647,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[306,316],"coauthors":[1673],"class_list":["post-297215","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-genetica-es","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/297215","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/647"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=297215"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/297215\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":297573,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/297215\/revisions\/297573"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=297215"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=297215"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=297215"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=297215"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}