Las largas colas que se formaron frente a los puestos de vacunaci\u00f3n de las grandes ciudades a comienzos de enero, antes del inicio de la campa\u00f1a intensiva de vacunaci\u00f3n, daban una idea del resquemor de la gente, que buscaba la dosis \u00edntegra, siempre que fuera posible, por creer que la fraccionada podr\u00eda no tener la misma eficacia. Para sumar su aporte al debate acerca de la estrategia actual de combate contra la epidemia, Pesquisa FAPESP<\/em> entrevist\u00f3 a expertos en el tema y presenta, a continuaci\u00f3n, las bases cient\u00edficas que avalan esa forma de uso de la vacuna. En resumen, el fraccionamiento cuenta con el respaldo de estudios cient\u00edficos y generar\u00e1 un efecto protector contra el virus, pero hay incertidumbre al respecto de la eficacia y la duraci\u00f3n de dicho efecto, m\u00e1s all\u00e1 de controversias acerca de la necesidad de dosis de refuerzo.<\/p>\n La vacuna fraccionada<\/strong> Ascom\/ Bio-Manguinhos\/ Fiocruz <\/span><\/a> En el Bio-Manguinhos, la vacuna contra la fiebre amarilla se elabora esencialmente con la misma t\u00e9cnica, en huevos embrionados, desde 1937Ascom\/ Bio-Manguinhos\/ Fiocruz <\/span><\/p><\/div>\n Dosis menores tambi\u00e9n indujeron la producci\u00f3n de anticuerpos que, por s\u00ed solos, no son suficientes para detener al virus, dice el farmac\u00e9utico bioqu\u00edmico Olindo Assis Martins Filho, investigador del Instituto Ren\u00e9 Rachou, filial de la Fiocruz en Minas Gerais. Seg\u00fan \u00e9l, la mejor respuesta inmunol\u00f3gica implica una producci\u00f3n equilibrada de anticuerpos, de c\u00e9lulas de defensa y de mediadores a los que se conoce con el nombre de interleucinas, que activan las c\u00e9lulas de defensa, estimulan la producci\u00f3n de anticuerpos y, de una manera m\u00e1s amplia, regulan las defensas del organismo contra los microorganismos causantes de enfermedades.<\/a><\/p>\n Los tres ensayos en seres humanos presentan limitaciones. En un documento de julio de 2016, la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) consider\u00f3 que el n\u00famero de participantes y el rango de edad son acotados, lo cual impide emitir conclusiones categ\u00f3ricas. Por eso, los ni\u00f1os de hasta 2 a\u00f1os de edad, las embarazadas y los pacientes que recibieron trasplantes de \u00f3rganos y tienen enfermedades autoinmunes o m\u00e1s de 60 a\u00f1os, que no estuvieron representados en esos estudios, continuar\u00e1n recibiendo la vacuna est\u00e1ndar. En un estudio amplio, investigadores del Imperial College de Londres compararon los resultados de 12 estudios cl\u00ednicos que se llevaron a cabo entre 1965 y 2011 involucrando a 4.868 personas. Tal como se describe en un art\u00edculo de 2016 en el American Journal of Tropical Medicine and Hygiene<\/em>, la dosis de 1\/10 gener\u00f3 una respuesta, medida por la producci\u00f3n de anticuerpos neutralizantes del virus, equivalente al 97% de la dosis modelo.<\/p>\n \u201cEstamos absolutamente tranquilos al respecto de la eficacia del fraccionamiento\u201d, sostiene el m\u00e9dico veterinario Akira Homma, consultor cient\u00edfico s\u00e9nior del Bio-Manguinhos. Con el fraccionamiento, un frasco con cinco dosis servir\u00e1 para vacunar hasta 25 personas en las \u00e1reas en que el virus a\u00fan no hizo aparici\u00f3n, pero puede haber un brote inmediato, ya que cada persona, en lugar de 0,5 mililitro (ml) de la dosis est\u00e1ndar, recibir\u00e1 0,1 ml, por medio de jeringas especiales para tal fin. \u201cCon las 4 millones de dosis que tenemos, lograremos atender a todo el mundo\u201d, tranquiliza.<\/p>\n Homma argumenta que en 2013, ante la presi\u00f3n por la falta de vacunas, la OMS convalid\u00f3 el fraccionamiento, tambi\u00e9n de 1\/5 de la dosis completa, para detener la epidemia de fiebre amarilla de otro tipo \u2013la urbana, que transmite el mosquito Aedes aegypti<\/em>\u2013 en \u00c1frica. \u201cEso funcion\u00f3 muy bien\u201d, analiz\u00f3 Homma. En campa\u00f1as de emergencia, se vacun\u00f3 a alrededor de 30 millones de personas en Angola y en la Rep\u00fablica Democr\u00e1tica del Congo. El brote que comenz\u00f3 en diciembre de 2015 en Angola, se disip\u00f3 en febrero de 2017, luego de haber causado 965 muertes en ambos pa\u00edses.<\/p>\n L\u00e9o Ramos Chaves<\/span><\/a> Con el fraccionamiento, un frasco con cinco dosis sirve para vacunar hasta 25 personas en las \u00e1reas en que el virus todav\u00eda no hizo aparici\u00f3nL\u00e9o Ramos Chaves<\/span><\/p><\/div>\n La dosis equivalente a 1\/5 de la dosis completa proteger\u00e1 de igual modo\u201d, reitera el infect\u00f3logo Marcos Boulos, coordinador de control de enfermedades de la Secretar\u00eda de Estado de la salud de S\u00e3o Paulo (SES-SP) y docente de la Facultad de Medicina de la Universidad de S\u00e3o Paulo (FM-USP). En tanto, para el m\u00e9dico y f\u00edsico Eduardo Massad, \u201cla vacuna fraccionada, de hecho, es inmunizante, pero nadie sabe si realmente es eficaz\u201d. \u201cTan s\u00f3lo disponemos de evidencias indirectas que lo confirmar\u00edan, porque hasta ahora la fiebre amarilla no ha resurgido en Angola ni en la Rep\u00fablica Democr\u00e1tica del Congo\u201d, dice Massad, tambi\u00e9n docente de la FM-USP.<\/p>\n La objeci\u00f3n que plantea Massad se basa en dos argumentos. El primero es que la eficacia de las dosis de menor concentraci\u00f3n no fue evaluada en modelos animales, en los cuales se aplica la vacuna y despu\u00e9s el virus para determinar el grado efectivo de protecci\u00f3n y la dosis m\u00e1s efectiva. El segundo argumento radica en que los resultados no est\u00e1n garantizados: la vacuna contra el dengue mostr\u00f3 buenos resultados en los test cl\u00ednicos iniciales, en personas sanas, pero en la siguiente etapa de evaluaci\u00f3n su desempe\u00f1o fue bajo, entre personas vacunadas que se hab\u00edan infectado con el virus. \u201cUna cosa es producir anticuerpos, otra es no contraer la enfermedad\u201d, acota Massad. La respuesta del organismo puede variar de persona a persona y, en algunos casos, puede llegar a no ser suficiente para detener al virus.<\/p>\n Tambi\u00e9n se desconoce si las reacciones ser\u00e1n iguales a las de la vacuna est\u00e1ndar. \u201cSe supone que las reacciones ser\u00edan equivalentes, pero la vacuna fraccionada no fue evaluada a gran escala en la poblaci\u00f3n\u201d, agrega Massad.<\/p>\n Luego del brote de fiebre amarilla de 2009 en Botucatu, con 29 casos confirmados y 11 fallecimientos, \u00e9l coordin\u00f3 la planificaci\u00f3n de la expansi\u00f3n de las \u00e1reas de vacunaci\u00f3n en el estado, algo que se describe en un art\u00edculo de 2015 en la revista Mem\u00f3rias do Instituto Oswaldo Cruz<\/em>.<\/p>\n En enero, las autoridades de la salud dec\u00edan que tan s\u00f3lo deber\u00edan vacunarse aquellas personas que circularan por \u00e1reas de riesgo de transmisi\u00f3n de la fiebre amarilla. Es era una forma de priorizar la inoculaci\u00f3n entre los habitantes de esas \u00e1reas, por donde circulan los mosquitos infectados con el virus, y evitar que el riesgo de efectos indeseados de la vacuna fuese mayor que el de la propia enfermedad. En S\u00e3o Paulo, tres personas menores de 60 a\u00f1os fallecieron a comienzos de 2018 por reacci\u00f3n a la vacuna, aunque seg\u00fan la Secretar\u00eda de Salud, algunas no hab\u00edan brindado informe de dolencias previas que les impidieran ser vacunadas.<\/p>\n Duraci\u00f3n incierta<\/strong> En 2017, para determinar la duraci\u00f3n del efecto de la vacuna, el equipo de la Fiocruz convoc\u00f3 a los participantes del segundo estudio, que evalu\u00f3 el efecto, medido por la inmunogenicidad de las dosis fraccionadas en soldados de R\u00edo de Janeiro. Sin embargo, el a\u00f1o en que los militares fueron inoculados con la vacuna, que deber\u00eda ser el punto de partida de la evaluaci\u00f3n de la duraci\u00f3n del efecto protector, no consta en los art\u00edculos de 2013 y 2014. Martins Filho, quien particip\u00f3 en el segundo art\u00edculo y forma parte del equipo del nuevo estudio, dice que las dosis fraccionadas se aplicaron en 2009. De los 749 soldados que hab\u00edan participado en el estudio anterior, 319 fueron localizados, refirieron que no hab\u00edan recibido refuerzos\u00a0 de aquella dosis y aceptaron participar en el nuevo estudio. Seg\u00fan informa la Fiocruz, los an\u00e1lisis de las muestras de sangre indicaron que la mayor\u00eda de los hombres reevaluados habr\u00eda mantenido altos niveles de anticuerpos neutralizantes del virus y de c\u00e9lulas de memoria.<\/p>\n El farmac\u00e9utico bioqu\u00edmico Alejandro Costa, investigador de la Iniciativa para el Estudio de Vacunas de la OMS, tuvo conocimiento de los resultados del nuevo estudio de la Fiocruz en diciembre de 2017 durante una reuni\u00f3n en el Ministerio de Salud, en Brasilia. \u201cLa evidencia sobre la prolongaci\u00f3n del efecto protector en el estudio de la Fiocruz parece consistente, pero no est\u00e1 convalidada por un comit\u00e9 de expertos\u201d, dice. Seg\u00fan \u00e9l, en esa reuni\u00f3n, una de las recomendaciones de la OMS a los equipos de la Fiocruz y de los estados que adoptaron la vacuna en microdosis fue realizar un seguimiento de las muestras representativas de la poblaci\u00f3n a lo largo de los pr\u00f3ximos a\u00f1os para un conocimiento conciso de la duraci\u00f3n del efecto protector de la dosis fraccionada.<\/p>\n L\u00e9o Ramos Chaves <\/span><\/a> En S\u00e3o Paulo y en otras grandes ciudades, el avance de la epidemia provoc\u00f3 largas colas frente a los puestos de vacunaci\u00f3nL\u00e9o Ramos Chaves <\/span><\/p><\/div>\n \u00bfDosis de refuerzo?<\/strong> \u201cDesde ese entonces, seg\u00fan las directrices vigentes, no se necesitan dosis de refuerzo\u201d, dice la m\u00e9dica Helena Sato, directora de inmunizaci\u00f3n de la SES-SP. En un art\u00edculo de 2013 en la revista American Journal of Tropical Medicine and Hygiene<\/em>, que tom\u00f3 como base 36 estudios sobre inmunogenicidad en adultos, ni\u00f1os y embarazadas, investigadores del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt, en Per\u00fa, y de la OMS, arribaron a la conclusi\u00f3n de que el efecto protector podr\u00eda extenderse de por vida, dejando de lado la necesidad de una dosis de refuerzo. Este, empero, es otro punto controvertido. Con base en un estudio de la Fiocruz de Minas Gerais que sali\u00f3 publicado en 2016 en la Human Vaccines & Immunotherapeutics<\/em>, Martins Filho infiere que el efecto comienza a decaer cinco a\u00f1os despu\u00e9s de la primera vacuna y se torna cr\u00edtico luego de 10 a\u00f1os, cuando el 70% de las personas vacunadas mantendr\u00edan la capacidad de reaccionar ante el virus, justificando as\u00ed una dosis de refuerzo.<\/p>\n \u201cYo estaba presente en la asamblea de la OMS en 2013 y me opuse a la decisi\u00f3n de la dosis \u00fanica\u201d, relata el m\u00e9dico vir\u00f3logo Pedro Vasconcelos, director del Instituto Evandro Chagas, de Bel\u00e9m (PA). \u201cEs m\u00e1s prudente vacunar como m\u00ednimo dos veces, porque no todas las personas responden del mismo modo\u201d. En un apartado de la edici\u00f3n de febrero de 2018 en la revista Mem\u00f3rias do Instituto Oswaldo Cruz<\/em>, \u00e9l apunta la necesidad de una dosis de refuerzo y de vacunas m\u00e1s modernas contra la fiebre amarilla. El Bio-Manguinhos es uno de los cuatro fabricantes reconocidos por la OMS, que alegan que el bajo costo de la dosis dificulta las inversiones para una ampliaci\u00f3n y nuevos m\u00e9todos de producci\u00f3n. La vacuna se produce esencialmente del mismo modo desde 1937: un linaje espec\u00edfico del virus causante de la fiebre amarilla pasa decenas de veces por huevos embrionados para perder fuerza e inducir en las personas la producci\u00f3n de anticuerpos y c\u00e9lulas de memoria que atacar\u00e1n al virus normal, en caso que aparezca.<\/p>\n WHO\/ E. Soteras Jalil<\/span><\/a> Centro de salud en los suburbios de Kinshasa, capital del Congo, durante la campa\u00f1a de vacunaci\u00f3n para detener la epidemia de 2016WHO\/ E. Soteras Jalil<\/span><\/p><\/div>\n La Fiocruz de Pernambuco est\u00e1 estudiando un inmunizante preparado con base en el material gen\u00e9tico del virus y se propone testear nuevas f\u00f3rmulas ni bien sea posible. En tanto, la Fiocruz de R\u00edo trabaja en un modelo elaborado con base en el virus de la fiebre amarilla desactivado. Los dos estudios se encuentran a\u00fan lejos de cualquier tipo de conclusi\u00f3n. En un art\u00edculo que sali\u00f3 publicado en 2011 en la New England Journal of Medicine<\/em>, un equipo de la empresa Xcellerex, de Estados Unidos, inform\u00f3 que una vacuna elaborada con el virus desactivado se mostr\u00f3 segura e inmunizante en un estudio llevado a cabo con 60 personas con edades entre 18 y 49 a\u00f1os. La compa\u00f1\u00eda GE Healthcare Life Sciences adquiri\u00f3 los derechos de la vacuna de Xcellerex en 2012 y se los vendi\u00f3 a otra empresa farmac\u00e9utica, PnuVax, en 2016. Los test siguen en curso.<\/p>\n Riesgo de expansi\u00f3n<\/strong> La vacunaci\u00f3n protege a la gente, pero no interrumpe el ciclo de transmisi\u00f3n del virus por los mosquitos<\/p><\/blockquote>\n Massas est\u00e1 preocupado por la posibilidad del regreso de la fiebre amarilla urbana, que transmiten los Aedes aegypti<\/em>, que se registr\u00f3 por \u00faltima vez en el pa\u00eds en 1942. \u201cSi los Aedes<\/em> llegan a multiplicarse en las \u00e1reas perif\u00e9ricas y por casualidad pican a monos infectados y luego a la gente ser\u00e1 una tragedia\u201d. Dos estudios publicados en 2017 en la revista Scientific Reports<\/em> abonan esa posibilidad. En el primero, un equipo de la facultad de Salud P\u00fablica de la USP comprob\u00f3 que los Aedes<\/em> son los mosquitos predominantes en nueve parques p\u00fablicos de la ciudad de S\u00e3o Paulo. En el segundo, un equipo de la Fiocruz de R\u00edo de Janeiro, del Instituto Pasteur de Francia y del Instituto Evandro Chagas, apunt\u00f3 que el Aedes<\/em> es tan apto para transportar el virus de la fiebre amarilla como los Haemagogus<\/em> y los Sabethes<\/em>. \u201cLa cantidad de Aedes<\/em> en las ciudades actualmente es baja, pero podr\u00eda aumentar\u201d, advierte Costa, de la OMS. \u201cDebemos intensificar la vacunaci\u00f3n preventiva para evitar el riesgo de aparici\u00f3n de la fiebre amarilla urbana, que es m\u00e1s dif\u00edcil de controlar que la silvestre\u201d.<\/p>\n Art\u00edculos cient\u00edficos<\/strong>
\nTres ensayos cl\u00ednicos controlados arrojaron resultados positivos sobre la inmunogenicidad \u2013la capacidad de activar el sistema inmunitario del organismo\u2013 de las dosis fraccionadas. El primero lo llev\u00f3 a cabo el Bio-Manguinhos en 300 militares con edades entre 18 y 47 a\u00f1os y sali\u00f3 publicado en 1988 en la revista Journal of Biological Standardization<\/em>. El segundo lo realiz\u00f3 en Holanda un equipo de la Universidad de Leiden con 175 individuos, con edades comprendidas entre 25 y 27 a\u00f1os, y fue publicado en 2008 en la revista PLOS ONE<\/em>, e indic\u00f3 que la quinta parte de la dosis normal ofrec\u00eda el mismo efecto protector que la dosis est\u00e1ndar. El restante lo efectu\u00f3 la Fiocruz en R\u00edo de Janeiro, en una muestra de 749 conscriptos cuya edad promedio era de 19,4 a\u00f1os. Los participantes fueron divididos en seis grupos; cada uno recibi\u00f3 una dosis diferente, dado que se pretend\u00eda evaluar la eficacia de la vacuna en seis concentraciones distintas: 1\/1 (completa) y fracciones de aproximadamente 1\/3, 1\/10, 1\/60, 1\/170 y 1\/900 de la dosis est\u00e1ndar. Los resultados, que se publicaron en 2013 en la revista Human Vaccines & Immunotherapeutics<\/em> y en 2014 en la BMC Infectious Diseases<\/em>, apuntaron que las concentraciones de hasta 1\/10 de la dosis original preservaban los efectos protectores contra el virus inducidos por la dosis modelo.<\/p>\n![\"\"](\"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/wp-content\/uploads\/2019\/07\/Febre_04.jpg\")
<\/a><\/p>\n
\nHay otra pregunta que a\u00fan no tiene respuesta: \u00bfcu\u00e1nto tiempo durar\u00e1 el efecto de la vacuna fraccionada? En enero de 2018, m\u00e9dicos, cient\u00edficos y autoridades sanitarias afirmaron que la microdosis con un quinto de la concentraci\u00f3n podr\u00eda mantener la protecci\u00f3n contra el virus durante al menos ocho a\u00f1os, pero esa informaci\u00f3n se basa en un estudio inconcluso y que no fue publicado de investigadores de la Fiocruz de R\u00edo de Janeiro y de Minas Gerais.<\/p>\n
\nLa duraci\u00f3n del efecto protector de la dosis completa tambi\u00e9n es incierta. \u201cNo creo que dure de por vida\u201d, dice Marcos Boulos, quien record\u00f3 una reuni\u00f3n en el Ministerio de Salud en 1983. En esa \u00e9poca, los especialistas dec\u00edan que la vacuna, cuya recomendaci\u00f3n era cada 10 a\u00f1os, podr\u00eda durar como m\u00ednimo 30 a\u00f1os. En 2013, ante la escasez de vacunas para afrontar la epidemia en \u00c1frica, la OMS modific\u00f3 esa recomendaci\u00f3n y determin\u00f3 que una \u00fanica dosis podr\u00eda valer no s\u00f3lo por 10 a\u00f1os, sino de por vida. El Ministerio de Salud de Brasil acat\u00f3 esa directriz en 2017.<\/p>\n
\nAunque las campa\u00f1as de vacunaci\u00f3n y las dosis fraccionadas alcanzaron los resultados deseados, la fiebre amarilla se torn\u00f3 end\u00e9mica en la mayor\u00eda de los estados brasile\u00f1os y en los pa\u00edses vecinos, donde ya lleg\u00f3 a algunas zonas de Argentina, Bolivia, Paraguay, Per\u00fa, Colombia, Ecuador y Venezuela. \u201cA partir de la vacunaci\u00f3n masiva, \u00bfse puede sofocar un brote de fiebre amarilla silvestre una vez que irrumpi\u00f3?\u201d, se preguntaba en 1957 el m\u00e9dico Caio de Souza Manso, jefe del sector de vacunaci\u00f3n del Servicio Nacional de Fiebre Amarilla del Ministerio de Salud. \u201cCreemos que no, o por lo menos, a\u00fan no lo hemos conseguido\u201d. Su razonamiento a\u00fan tiene vigencia, seis d\u00e9cadas despu\u00e9s. La vacunaci\u00f3n protege a las personas, pero no interrumpe el ciclo de transmisi\u00f3n del virus: los mosquitos infectados continuar\u00e1n picando a los monos que viven en la selva y sirven como hu\u00e9spedes temporarios del virus. Otros mosquitos, al picar a los primates salvajes, se infectar\u00e1n con el virus y, eventualmente, lo transmitir\u00e1n a personas no vacunadas que habitan en las \u00e1reas selv\u00e1ticas o que las visitan.<\/p>\n
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