La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurol\u00f3gico raro, incapacitante e insidioso que suele manifestarse entre los 30 y los 40 a\u00f1os de edad, y provoca la muerte antes de los 60. Est\u00e1 causada por alteraciones en el gen Htt, que codifica a la prote\u00edna denominada huntingtina y, en Europa, donde es m\u00e1s frecuente, afecta entre cinco y diez personas de cada cien mil, causando la destrucci\u00f3n de las neuronas que producen el \u00e1cido gamma-aminobut\u00edrico (GABA). El an\u00e1lisis por im\u00e1genes del cerebro de pacientes con EH indica que la muerte de esas c\u00e9lulas \u2013las neuronas gaba\u00e9rgicas\u2013 se intensifica al comienzo de la etapa adulta y progresa durante casi una d\u00e9cada hasta que aparecen los primeros s\u00edntomas: p\u00e9rdida del control de los movimientos, deterioros en la cognici\u00f3n y alteraciones del comportamiento, tales como trastornos depresivos. La enfermedad fue descrita en forma detallada en 1872 por el m\u00e9dico estadounidense George Huntington (1850-1916). Ahora, un siglo y medio despu\u00e9s, cient\u00edficos del Instituto de Qu\u00edmica de la Universidad de S\u00e3o Paulo (IQ-USP) han contribuido para comprender por qu\u00e9 es tan devastadora: desde su nacimiento, las personas con EH podr\u00edan disponer de una menor cantidad de neuronas gaba\u00e9rgicas, precisamente las que se destruyen a un ritmo acelerado.<\/p>\n
La sospecha de que podr\u00eda haber menos de esas neuronas en el cerebro de quienes padecen EH surge de experimentos que llev\u00f3 a cabo con c\u00e9lulas de roedores y de humanos el equipo de Alexander Henning Ulrich, del IQ-USP. Desde hace casi 15 a\u00f1os, el bioqu\u00edmico radicado en Brasil y sus colaboradores estudian los fen\u00f3menos qu\u00edmicos y biol\u00f3gicos que transforman las c\u00e9lulas inmaduras y vers\u00e1tiles de los embriones en las c\u00e9lulas especializadas del individuo adulto. Las pruebas se realizan con c\u00e9lulas embrionarias de roedores, que se comportan de manera similar a las humanas, o bien con c\u00e9lulas humanas tratadas qu\u00edmicamente para que funcionen como si fueran de embriones. Los investigadores las cultivan en peque\u00f1os frascos que contienen nutrientes para mantenerlas vivas y agregan o eliminan compuestos que pueden afectar el destino celular. As\u00ed, tratan de saber cu\u00e1ndo y c\u00f3mo act\u00faan los compuestos para que el organismo se desarrolle en forma sana.<\/p>\n
Mediante el uso de esa estrategia, Ulrich y la bi\u00f3loga Talita Glaser hallaron indicios de que las c\u00e9lulas embrionarias con las alteraciones gen\u00e9ticas t\u00edpicas del Huntington no siempre pasan por los estadios de maduraci\u00f3n que generan las neuronas gaba\u00e9rgicas. Los resultados, que fueron presentados el 29 de abril en la revista Molecular Psychiatry<\/em>, refuerzan un concepto reciente en la neurolog\u00eda: la prote\u00edna producida a partir de versiones alteradas del gen de la huntingtina interfiere en el desarrollo del cerebro desde un principio, y no tan solo en la etapa adulta, tal como se cre\u00eda. \u201cEste descubrimiento tiene una consecuencia\u201d, dice Glaser, quien realiza una investigaci\u00f3n posdoctoral en el laboratorio de Ulrich. \u201cEn caso de que se encuentre alg\u00fan tratamiento capaz de retrasar el progreso de la enfermedad, el mismo solo producir\u00e1 el efecto deseado si se lo administra muy precozmente\u201d. Las terapias actuales solamente mitigan los s\u00edntomas.<\/p>\n \u201cLa importancia de este trabajo radica en que apunta que la formaci\u00f3n de esas neuronas ya est\u00e1 alterada en la fase embrionaria y estipula el mecanismo por el cual se produce\u201d, comenta el neur\u00f3logo Raphael Machado de Castilhos, del Hospital de Cl\u00ednicas de Porto Alegre (HCPA), vinculado a la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS). \u00c9l y sus colaboradores tratan pacientes con EH y creen que la enfermedad podr\u00eda ser menos frecuente en Rio Grande do Sul que en Europa. No hay datos para el resto de Brasil. \u201cNo me sorprende que la producci\u00f3n de esas neuronas pueda ser diferente en los individuos con la enfermedad\u201d, dice.<\/p>\n En los seres humanos, las neuronas comienzan a formarse aproximadamente en la cuarta semana de gestaci\u00f3n, cuando el embri\u00f3n mide unos pocos mil\u00edmetros de largo. Para simular los fen\u00f3menos que ocurren en esa fase, Glaser aisl\u00f3 c\u00e9lulas madre de embriones de ratones, capaces de originar distintos tejidos del cuerpo, y las estimul\u00f3 para que se multipliquen. A medida que se dividen en el cultivo, las mismas dan origen a una especie de embriones en miniatura y se estacionan en la etapa de precursores neurales, cuando todav\u00eda conservan la capacidad de multiplicarse, pero solo pueden generar neuronas y otras c\u00e9lulas del sistema nerviosos (astrocitos, oligodendrocitos y microgl\u00edas). Luego, la investigadora indujo a los precursores neurales para que se transformen en neuronas y registr\u00f3 lo que ocurr\u00eda.<\/p>\n Los precursores neurales solo se convert\u00edan en neuronas cuando se produc\u00edan ciertos episodios de aumento en la concentraci\u00f3n de iones de calcio en su interior. Sin embargo, se necesitaron oscilaciones con un perfil muy espec\u00edfico para transformar a los precursores neurales en neuronas gaba\u00e9rgicas: secuencias de cuatro o cinco picos de elevaci\u00f3n que se repet\u00edan alrededor de 30 veces por hora. En cada una de ellas, el nivel de iones se triplic\u00f3 y se manten\u00eda elevado durante 15 segundos. Ese patr\u00f3n de oscilaci\u00f3n activ\u00f3 el gen ASCL1 en forma prolongada, lo que a su vez, despert\u00f3 a otros genes que definen el destino de la c\u00e9lula. \u201cEste esquema instruy\u00f3 a las c\u00e9lulas madre para transformarse en neuronas gaba\u00e9rgicas\u201d, relata Ulrich.<\/p>\n Restaba descubrir qu\u00e9 era lo que controlaba las fluctuaciones del calcio. Este ion se encuentra en concentraciones miles de veces m\u00e1s elevadas fuera de la c\u00e9lula que en su interior y su incremento en el medio intracelular depende de la acci\u00f3n de prote\u00ednas que generan canales en la membrana o abren los dep\u00f3sitos internos de la c\u00e9lula. Entre las centenas de mol\u00e9culas que pueden desempe\u00f1ar esas funciones, el equipo cient\u00edfico de la USP constat\u00f3 que la acci\u00f3n de dos de ellas \u2013la VGCC-L del primer grupo, y la P2Y2 del segundo\u2013 era importante para la formaci\u00f3n de las neuronas gaba\u00e9rgicas.<\/p>\n Entonces, Glaser y Ulrich decidieron investigar c\u00f3mo ser\u00eda la producci\u00f3n de esas neuronas durante el desarrollo embrionario. Mediante el uso de c\u00e9lulas de pacientes tratadas para que se comporten como las de embriones, la bi\u00f3loga las estimul\u00f3 a transformarse en neuronas. No funcion\u00f3. No se registraron picos de liberaci\u00f3n de calcio ni surgieron neuronas gaba\u00e9rgicas. \u201cLa alteraci\u00f3n de la huntingtina obstaculiza de alg\u00fan modo el funcionamiento del receptor P2Y2\u201d, relata la investigadora.<\/p>\n \u201cAhora sabemos que es posible utilizar ese mecanismo para seleccionar f\u00e1rmacos con potencial para aliviar o moderar la evoluci\u00f3n de la enfermedad de Huntington\u201d, dice el neur\u00f3logo portugu\u00e9s Rodrigo Cunha, de la Universidad de Co\u00edmbra, experto en enfermedades neurodegenerativas. \u201cNo es la cura ni la comprensi\u00f3n total de la enfermedad, pero es un paso adelante que puede contribuir ese objetivo\u201d.<\/p>\n Proyecto<\/strong>
\nReceptores de purinas y cininas como objetivos de estudio e intervenci\u00f3n terap\u00e9utica en las enfermedades neurol\u00f3gicas (n\u00ba 18\/07366-4<\/a>); Modalidad<\/strong> Proyecto Tem\u00e1tico; Investigador responsable<\/strong> Alexander Henning Ulrich (USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 5.250.547,27<\/p>\n