La vena, sometida durante cierto tiempo a pulsos de presi\u00f3n mayores que los que est\u00e1 habituada a recibir, comienza a sufrir alteraciones f\u00edsicas y bioqu\u00edmicas en sus c\u00e9lulas. En su capa interna, el endotelio, las c\u00e9lulas parecen desorganizar moment\u00e1neamente el citoesqueleto, que les da forma y soporte. Al mismo tiempo, aumenta la concentraci\u00f3n de compuestos que da\u00f1an las estructuras celulares y disminuye la de otros que las protegen. Estos cambios pueden provocar la inflamaci\u00f3n de la superficie interna del vaso, dej\u00e1ndola m\u00e1s adherente, y un engrosamiento de sus capas externas, que contribuyen a que se produzcan oclusiones. \u201cNuestros datos sugieren que la intensidad de este proceso patol\u00f3gico es variable y puede generar problemas en el injerto\u201d, dice Krieger, coordinador de un equipo que estudia de qu\u00e9 manera esta alteraci\u00f3n del r\u00e9gimen de funcionamiento afecta a las diferentes capas de las venas.<\/p>\n
Los resultados que se han informado ahora complementan los obtenidos a\u00f1os atr\u00e1s. En los primeros trabajos, que se realizaron con ratas sometidas a una cirug\u00eda para conectar una vena a una arteria del cuello (simulando las condiciones de la safena en el baip\u00e1s card\u00edaco), el grupo del InCor hab\u00eda notado una reprogramaci\u00f3n g\u00e9nica, que en un lapso de hasta dos semanas generaba una proliferaci\u00f3n celular masiva en las capas internas de la vena. Este revestimiento del vaso sangu\u00edneo \u2013denominado endotelio, o capa \u00edntima\u2013 generalmente formado por una \u00fanica capa de c\u00e9lulas, se engrosaba hasta 100 veces, mientras que la capa media, exteriormente contigua y compuesta por c\u00e9lulas musculares contr\u00e1ctiles, duplicaba su espesor (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 160<\/em>). Este aumento de su robustez, considerado como una probable adaptaci\u00f3n a una presi\u00f3n m\u00e1s elevada, est\u00e1 controlado por el gen CRP3, que los investigadores descubrieron posteriormente que es el responsable de modular la muerte celular programada (apoptosis). La disminuci\u00f3n de la actividad de este gen reduce la muerte celular y propicia el engrosamiento exacerbado del vaso sangu\u00edneo.<\/p>\n Ahora, en un estudio con c\u00e9lulas cultivadas in vitro<\/em>, el grupo pudo retroceder m\u00e1s en el tiempo y registrar las transformaciones que ocurren durante las primeras horas bajo el nuevo r\u00e9gimen de funcionamiento. En su doctorado, realizado bajo la direcci\u00f3n de la biom\u00e9dica Ayumi Miyakawa, la tambi\u00e9n biom\u00e9dica Thais Gir\u00e3o da Silva cultiv\u00f3 c\u00e9lulas del endotelio extra\u00eddas de la vena safena humana sobre una placa flexible de silicona durante cuatro d\u00edas. Una bomba de vac\u00edo controlaba la deformaci\u00f3n de la superficie de la placa, lo que permit\u00eda reproducir en las c\u00e9lulas del endotelio los movimientos de estiramiento c\u00edclicos a los que se encuentran sometidas las c\u00e9lulas de la pared arterial.<\/p>\n Ya durante las primeras 24 horas se produjeron cambios. Las c\u00e9lulas del endotelio, que normalmente presentan el aspecto de un paralelep\u00edpedo, se estiraron. Hubo otra transformaci\u00f3n en el citoesqueleto, que aument\u00f3 su grosor. \u201cEn apariencia, las c\u00e9lulas se estaban reestructurando para soportar el alto nivel de estiramiento, en un fen\u00f3meno que, en la vena, se conoce como arterializaci\u00f3n\u201d, relata Gir\u00e3o.<\/p>\n Al d\u00eda siguiente apareci\u00f3 otra alteraci\u00f3n que sorprendi\u00f3 a los cient\u00edficos. Una de las partes estructurales del citoesqueleto, formada por fibras de actina, pr\u00e1cticamente desapareci\u00f3. Aunque cabe la posibilidad de que las modificaciones en su estructura tridimensional las hayan vuelto invisibles a los compuestos empleados para marcarlas, otras pruebas sugieren que se habr\u00edan disgregado en unidades m\u00e1s peque\u00f1as y tras ello, fueron transportadas hacia el n\u00facleo de las c\u00e9lulas, donde pueden alterar el funcionamiento de algunos genes.<\/p>\n El probable desmantelamiento del citoesqueleto ocurri\u00f3 a la par de ciertos cambios bioqu\u00edmicos. Hubo una reducci\u00f3n importante en la s\u00edntesis de \u00f3xido n\u00edtrico (NO), un gas producido por las c\u00e9lulas endoteliales que cumple funciones m\u00faltiples y beneficiosas para el vaso sangu\u00edneo: impide que se adhieran c\u00e9lulas sobre la pared interna del vaso y estimula la proliferaci\u00f3n celular en el endotelio, pero bloquea dicha multiplicaci\u00f3n en la capa muscular de la vena. Los bajos niveles de NO dejan el interior del vaso sangu\u00edneo m\u00e1s adherente a las c\u00e9lulas inflamatorias y simult\u00e1neamente propician el engrosamiento de la capa muscular de la vena safena. Simult\u00e1neamente, los investigadores constataron un aumento en la producci\u00f3n de formas reactivas de ox\u00edgeno (radicales libres), mol\u00e9culas potencialmente da\u00f1inas para diversas estructuras de las c\u00e9lulas.<\/p>\n Thais Gir\u00e3o da Silva \/ INCOR<\/span><\/a> C\u00e9lulas del endotelio de la vena safena sometidas a la condici\u00f3n de vena (a la izq.<\/em>) y luego de 24 horas (centro<\/em>) y 48 horas (a la der.<\/em>) bajo un r\u00e9gimen de estiramiento como arteriaThais Gir\u00e3o da Silva \/ INCOR<\/span><\/p><\/div>\n El grupo del InCor tambi\u00e9n not\u00f3 un reordenamiento de los complejos proteicos situados en la superficie de las c\u00e9lulas que constituyen el anclaje de las fibras del citoesqueleto. Estos complejos proteicos, llamados adherencias focales, funcionan como sensores: detectan las condiciones del medio extracelular, como la intensidad de la fuerza que causa el estiramiento, y transfieren esta informaci\u00f3n hacia el interior de las c\u00e9lulas, desencadenando las se\u00f1ales qu\u00edmicas que rigen su funcionamiento. Tras soportar 48 horas de niveles elevados de estiramiento, las adherencias focales de las c\u00e9lulas de la vena safena se redujeron, al tiempo que perdieron su apariencia fusiforme y se volvieron esf\u00e9ricas. \u201cEste conjunto de transformaciones parece ser un intento de las c\u00e9lulas para recalibrar su sensibilidad a las nuevas condiciones del medio\u201d, explica Krieger. Las alteraciones bioqu\u00edmicas y estructurales no ocurren en las c\u00e9lulas del endotelio de la arteria sometidas a las mismas condiciones.<\/p>\n \u201cEstudios de fisiolog\u00eda celular como este nos ayudan a entender cu\u00e1les son los mecanismos que estar\u00edan detr\u00e1s del fracaso de los injertos venosos y podr\u00edan llevar al desarrollo de tratamientos\u201d, comenta el cardi\u00f3logo Francisco Laurindo, del InCor, quien no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n. \u201cEstos resultados aportan la plausibilidad biol\u00f3gica necesaria como para explicar los fen\u00f3menos que ocurren con los injertos de safena y que observamos en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica\u201d, a\u00f1ade el cardi\u00f3logo Andrei Sposito, de la Universidad de Campinas (Unicamp).<\/p>\n El equipo de Krieger sigue intentando entender el orden en que se suscitan los fen\u00f3menos. Con base en los resultados\u00a0 de este y otros estudios, el grupo sospecha que el incremento de las especies reactivas de ox\u00edgeno ser\u00eda lo que provoca la desarticulaci\u00f3n de las fibras de actina y la reducci\u00f3n de la disponibilidad de \u00f3xido n\u00edtrico, desencadenando otras alteraciones responsables del deterioro del puente de safena. Cuando trataron a las c\u00e9lulas con un compuesto antioxidante antes de iniciar el experimento, se registr\u00f3 una disminuci\u00f3n del desmantelamiento del citoesqueleto y de las prote\u00ednas inflamatorias. \u201cLa comprensi\u00f3n de este proceso quiz\u00e1 haga posible proponer m\u00e9todos de intervenci\u00f3n durante la preparaci\u00f3n de la vena safena que puedan mejorar su desempe\u00f1o\u201d, propone Miyakawa.<\/p>\n Proyecto<\/strong>![\"\"](\"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/062-063_cardiologia_307-1-1140-1.jpg\")
\nGen\u00f3mica cardiovascular: Mecanismos y nuevas terapias \u2013 CVGen mech2ther (n\u00ba 13\/17368-0<\/a>); Modalidad <\/strong>Proyecto Tem\u00e1tico; Investigador responsable<\/strong> Jos\u00e9 Eduardo Krieger (USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 8.466.618,88<\/p>\n