![\"\"](\"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/wp-content\/uploads\/2022\/02\/054-059_obesidade_310-2-1140.jpg\")
Rodrigo Carraro \/ Unicamp <\/span><\/a> Imagen de microscop\u00eda de las c\u00e9lulas del tejido adiposo, m\u00e1s peque\u00f1as y menos numerosas en los animales con el gen NHLH2 m\u00e1s activo (a la der<\/em>.) que las del grupo de controlRodrigo Carraro \/ Unicamp <\/span><\/p><\/div>\n Estos estudios, sumados a otros llevados a cabo en Brasil y en el exterior, ayudan a entender cu\u00e1n intrincada es la relaci\u00f3n entre las piezas del mecanismo que controla la saciedad y el hambre y lo dif\u00edcil que resulta alterar su funcionamiento sin causar da\u00f1os mayores. \u201cLos mecanismos que controlan el equilibrio energ\u00e9tico son redundantes y complejos\u201d, dice el bioqu\u00edmico Marcio Torsoni, de la Unicamp, quien no particip\u00f3 en ninguno de los dos estudios. \u201cPor esta raz\u00f3n, cualquier interferencia hormonal para el tratamiento de la obesidad solo puede practicarse tras una comprensi\u00f3n perfecta de c\u00f3mo afecta cada hormona la se\u00f1alizaci\u00f3n celular y sus repercusiones sobre otros eventos metab\u00f3licos y conductuales\u201d, a\u00f1ade.<\/p>\n Una caracter\u00edstica peculiar hace del gen estudiado por el grupo de Velloso un buen blanco para la acci\u00f3n de los f\u00e1rmacos contra el aumento de peso. Con un nombre complicado, atribuido en funci\u00f3n de las caracter\u00edsticas estructurales de la prote\u00edna que codifica y de la funci\u00f3n que ella ejerce, el gen nescient helix-loop-helix 2 (NHLH2) se expresa normalmente en un grupo muy limitado de c\u00e9lulas del hipot\u00e1lamo: las neuronas productoras de proopiomelanocortina, conocidas por las siglas POMC. Cuando est\u00e1n saturadas de grasas, las c\u00e9lulas del tejido adiposo distribuidas por el cuerpo liberan en el torrente sangu\u00edneo la hormona leptina que, al llegar al cerebro, le indica que es el momento de dejar de comer. En el hipot\u00e1lamo, la leptina activa a las neuronas POMC y estas, a su vez, liberan un neurotransmisor que activa a otras neuronas e inducen la saciedad.<\/p>\n El aumento de la expresi\u00f3n del gen NHLH2 redujo el aumento de peso y elev\u00f3 el gasto energ\u00e9tico<\/p><\/blockquote>\n Desde hace m\u00e1s de dos d\u00e9cadas se sabe que el NHLH2 tiene alguna conexi\u00f3n con el aumento de peso en los animales y en los seres humanos. En 1997, en un estudio cuya intenci\u00f3n fue descubrir la funci\u00f3n de este gen, la biom\u00e9dica Deborah Good, durante una pasant\u00eda posdoctoral en el Instituto Nacional del C\u00e1ncer de Estados Unidos, desactiv\u00f3 las dos copias del gen en embriones de ratones y observ\u00f3 lo que ocurr\u00eda. Sin el NHLH2, los roedores no desarrollaban bien sus \u00f3rganos sexuales, perd\u00edan la libido y en la adultez se volv\u00edan obesos. A\u00f1os despu\u00e9s, tambi\u00e9n verific\u00f3 que esos animales eran menos activos que lo normal.<\/p>\n \u201cEsos y otros estudios que redujeron la expresi\u00f3n del gen o lo desactivaron demostraron que el cuadro de obesidad empeoraba\u201d, relata Velloso, coordinador del Centro de Investigaciones en Obesidad y Comorbilidades (OCRC) uno de los centros de investigaci\u00f3n, innovaci\u00f3n y difusi\u00f3n (Cepid) financiados por la FAPESP. \u201cQued\u00f3 claro que era importante para la regulaci\u00f3n del peso, pero todav\u00eda no se hab\u00eda intentado comprobar qu\u00e9 ocurre cuando se aumenta su actividad\u201d, explica el inmun\u00f3logo.<\/p>\n Rodrigo Carraro \/ Unicamp <\/span><\/a> Los ratones con el gen NHLH2 m\u00e1s expresado (a la der.<\/em>) presentaban una temperatura corporal (medida en la zona de la nuca<\/em>) alrededor de 1,3 \u00baC m\u00e1s alta que los animales del grupo de controlRodrigo Carraro \/ Unicamp <\/span><\/p><\/div>\n Durante su doctorado bajo la supervisi\u00f3n de Velloso en el Laboratorio de Se\u00f1alizaci\u00f3n Celular de la Unicamp, el bi\u00f3logo Rodrigo Carraro utiliz\u00f3 un virus modificado gen\u00e9ticamente para elevar un 40 % la expresi\u00f3n del gen en las neuronas POMC. Para resumirlo, una expresi\u00f3n mayor de este gen gener\u00f3 un efecto preventivo y otro curativo. En los animales cuyo peso era \u00f3ptimo al comienzo de los test y fueron alimentados con una dieta abundante en grasas (hiperlip\u00eddica), inductora de obesidad, el aumento de la actividad del NHLH2 evit\u00f3 que se volvieran obesos al elevar el nivel de saciedad. Los roedores que produc\u00edan una cantidad mayor de la prote\u00edna codificada por el gen com\u00edan menos que aquellos con una actividad normal del NHLH2 y engordaban aproximadamente un 40\u00a0% menos, seg\u00fan indican los resultados publicado a finales de octubre en la revista Journal of Neuroscience<\/em>.<\/p>\n En los ratones que ya iniciaron el experimento siendo obesos, el efecto fue a\u00fan mayor. Tambi\u00e9n alimentados con una dieta hiperlip\u00eddica, aumentaron un 80 % menos peso que los del grupo de control. Y tambi\u00e9n gastaron un 15 % m\u00e1s de energ\u00eda al ser f\u00edsicamente m\u00e1s activos, produjeron m\u00e1s calor en su tejido adiposo pardo. Caminaban m\u00e1s en las jaulas y soportaban por m\u00e1s tiempo el ejercicio en la cinta o en un cilindro giratorio. Su temperatura corporal tambi\u00e9n fue, en promedio, 1,3 grados Celsius (\u00baC) m\u00e1s alta que la de los animales con actividad del gen normal: la temperatura media del primer grupo fue de 34,3 \u00baC, en comparaci\u00f3n con los 33 \u00baC del segundo grupo. En las bater\u00edas de experimentos conductuales, los ratones que sintetizaban m\u00e1s prote\u00edna codificada por el NHLH2 exhibieron menos s\u00edntomas de depresi\u00f3n y ansiedad.<\/p>\n \u201cTodav\u00eda no se hab\u00eda atribuido a este gen funciones tan importantes como el control del hambre y la disminuci\u00f3n de la depresi\u00f3n y la ansiedad\u201d, dice Velloso. Si se logran identificar compuestos capaces de aumentar la expresi\u00f3n del NHLH2 en el hipot\u00e1lamo, los que m\u00e1s podr\u00edan beneficiarse con un posible tratamiento ser\u00edan los obesos ansiosos, estiman los investigadores, debido a que estos individuos son m\u00e1s sensibles a alteraciones m\u00ednimas en el ambiente o en su rutina, lo que los lleva a buscar comida incluso cuando no tienen hambre.<\/p>\n La acci\u00f3n de la grelina, llamada la hormona del hambre, es insuficiente para despertar el apetito<\/p><\/blockquote>\n \u201cEl hipot\u00e1lamo controla una infinidad de procesos fisiol\u00f3gicos a nivel perif\u00e9rico y central, y est\u00e1 interconectado con \u00e1reas cerebrales vinculadas, entre otras cosas, al comportamiento. El v\u00ednculo entre obesidad y ansiedad o depresi\u00f3n es muy conocido en los humanos y est\u00e1 asociado al acto de comer en exceso. Esta investigaci\u00f3n provee una nueva base molecular, hasta ahora desconocida, para esta asociaci\u00f3n\u201d, comenta el fisi\u00f3logo Miguel Antonio Lopez, de la Universidad de Santiago de Compostela, en Espa\u00f1a, quien estudia el rol de las neuronas del hipot\u00e1lamo en la percepci\u00f3n de los niveles de energ\u00eda del cuerpo.<\/p>\n El equipo de la Unicamp tiene previsto iniciar ahora un cribado de los compuestos sintetizados para encontrar algunos que tengan afinidad con el gen y eleven su expresi\u00f3n, aumentando la saciedad. Si una de estas mol\u00e9culas funciona en los seres humanos, podr\u00eda dar origen a un tratamiento farmacol\u00f3gico con efectos adversos limitados, ya que el NHLH2 se encuentra expresado en una cantidad muy limitada de neuronas. \u201cEste gen es un buen blanco porque se encuentra en la neurona correcta\u201d, dice Velloso.<\/p>\n El equipo de la USP, por su parte, a\u00fan no ha tenido la misma suerte de hallar un objetivo tan espec\u00edfico, aunque su trabajo est\u00e1 ayudando a revisar c\u00f3mo funciona la activaci\u00f3n del hambre. Desde el momento en que fue descubierta, en 1999, la grelina ha sido considerada la principal responsable de despertar en el organismo la urgencia de alimentarse, raz\u00f3n por la cual ha sido llamada \u201cla hormona del hambre\u201d. Su producci\u00f3n tiene lugar en el est\u00f3mago y en los intestinos y act\u00faa sobre otro peque\u00f1o grupo de c\u00e9lulas del hipot\u00e1lamo: las neuronas AgRP\/NPY, denominadas as\u00ed a causa de los neurop\u00e9ptidos que las producen. Su efecto es tan potente que, al inyect\u00e1rsela en el torrente sangu\u00edneo, provoca que las personas o animales busquen alimento incluso despu\u00e9s de una comida abundante.<\/p>\n Frederick Wasinski \/ USP<\/span><\/a> En la imagen de microscop\u00eda pueden verse las neuronas del hipot\u00e1lamo (los c\u00edrculos verdes<\/em>) de ratones con el receptor de la hormona del crecimiento (GH) intacto (a la izq<\/em>.) y desactivado (a la der<\/em>.)Frederick Wasinski \/ USP<\/span><\/p><\/div>\n El mecanismo de acci\u00f3n de la grelina comenz\u00f3 a revelarse m\u00e1s complejo tras verificarse hace algunos a\u00f1os que tambi\u00e9n tiene efecto sobre la hip\u00f3fisis, una gl\u00e1ndula vecina al hipot\u00e1lamo, estimulando la producci\u00f3n de la hormona del crecimiento (GH, por sus siglas en ingl\u00e9s). Este compuesto estimula en los \u00f3rganos y tejidos perif\u00e9ricos la proliferaci\u00f3n celular y el gasto de energ\u00eda, induciendo el crecimiento en las primeras fases de la vida y la reparaci\u00f3n de tejidos en los adultos. Sin embargo, en 2019, el grupo de la USP descubri\u00f3 que durante los per\u00edodos de ayuno esta hormona tambi\u00e9n despierta a las neuronas AgRP\/NPY generando hambre y, simult\u00e1neamente, le indica al cuerpo que es necesario economizar energ\u00eda (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 277<\/em><\/a>).<\/p>\n \u201cDurante cierto tiempo, se supuso que los efectos de la grelina y de la GH ocurr\u00edan simult\u00e1neamente y en forma independiente\u201d, dice Donato. El trabajo de su equipo ahora apunta que la acci\u00f3n aislada de la grelina sobre las neuronas AgRP\/NPY es insuficiente para generar hambre. Ella depende de la acci\u00f3n simult\u00e1nea de la GH en el hipot\u00e1lamo, posiblemente en otro grupo de neuronas.<\/p>\n Esta dependencia empez\u00f3 a hacerse evidente en los experimentos que llev\u00f3 a cabo el fisi\u00f3logo Frederick Wasinski entre 2016 y 2020, en el marco de una pasant\u00eda de posdoctorado supervisada por Donato. En el Laboratorio de Neuroanatom\u00eda Funcional de la USP, Wasinski produjo dos tipos de ratones gen\u00e9ticamente alterados, cada uno de ellos con un grado diferente de insensibilidad a la acci\u00f3n de la GH. Las neuronas del cerebro de los ejemplares del primer grupo no dispon\u00edan de la mol\u00e9cula (el receptor) al cual se une esta hormona. En los del segundo grupo, estos receptores solamente se hallaban ausentes en las neuronas AgRP\/NPY. En ambos casos, los roedores segu\u00edan siendo capaces de producir normalmente la hormona del crecimiento y consum\u00edan proporcionalmente la misma cantidad de alimento que los animales del grupo de control, con sus receptores intactos y activos.<\/p>\n Las diferencias comenzaron a aparecer cuando se realizaron dos pruebas de restricci\u00f3n alimentaria, situaci\u00f3n en la que, naturalmente se eleva la producci\u00f3n de grelina y GH. En el primer experimento, los animales permanecieron durante 24 horas sin acceso a la comida, antes de poder volver a comer libremente. En el segundo, se los liber\u00f3 para que comieran a voluntad luego de cinco d\u00edas bajo un r\u00e9gimen de restricci\u00f3n alimentaria (recib\u00edan el 60\u00a0% de las calor\u00edas que necesitaban). En ambas condiciones, los animales sin el receptor de la GH en el cerebro comieron m\u00e1s luego del per\u00edodo de privaci\u00f3n de alimentos, pero aun as\u00ed, en un nivel bastante inferior a los del grupo de control. Esto fue se\u00f1al de que, sin la acci\u00f3n de la hormona del crecimiento, la grelina no despertaba el hambre igual que antes.<\/p>\n\n <\/picture>