{"id":495182,"date":"2023-10-26T10:40:35","date_gmt":"2023-10-26T13:40:35","guid":{"rendered":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=495182"},"modified":"2023-10-26T10:40:35","modified_gmt":"2023-10-26T13:40:35","slug":"los-psicodelicos-actuan-la-contra-la-depresion-al-estimular-las-conexiones-entre-neuronas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/los-psicodelicos-actuan-la-contra-la-depresion-al-estimular-las-conexiones-entre-neuronas\/","title":{"rendered":"Los psicod\u00e9licos act\u00faan la contra la depresi\u00f3n al estimular las conexiones entre neuronas"},"content":{"rendered":"

Estudios realizados en los \u00faltimos a\u00f1os con una cifra a\u00fan modesta de participantes sugieren que los psicod\u00e9licos, compuestos conocidos por alterar la percepci\u00f3n de la realidad y causar alucinaciones, tienen un r\u00e1pido y potente efecto antidepresivo. Un estudio internacional publicado el 5 de junio en la revista Nature Neuroscience<\/em> est\u00e1 ayudando a dilucidar c\u00f3mo estos act\u00faan para aliviar la depresi\u00f3n. El referido trabajo, en el que han participado tres investigadores brasile\u00f1os, tambi\u00e9n apunta que el efecto contra la depresi\u00f3n ser\u00eda independiente del que causa una distorsi\u00f3n de la realidad y, en principio, podr\u00eda conducir al desarrollo de medicamentos m\u00e1s eficaces y libres de efectos alucin\u00f3genos para el tratamiento de un problema que afecta a unos 300 millones de personas en todo el mundo.<\/p>\n

En experimentos con c\u00e9lulas y animales de laboratorio, el grupo coordinado por el neurocient\u00edfico Eero Castr\u00e9n, de la Universidad de Helsinki, en Finlandia, descubri\u00f3 que los psicod\u00e9licos preparan a las neuronas para responder mejor a una prote\u00edna que estimula la formaci\u00f3n de nuevas conexiones con otras c\u00e9lulas y robustece las ya existentes, el factor neurotr\u00f3fico derivado del cerebro (BNDF, por sus siglas en ingl\u00e9s, o FNDC). Compuestos alucin\u00f3genos como el \u00e1cido lis\u00e9rgico (LSD) y la psilocina, extra\u00edda de ciertos hongos comestibles del g\u00e9nero Psylocibe<\/em>, se adhieren a una prote\u00edna de la membrana de las neuronas llamada receptor de la quinasa B relacionado con la tropiomiosina (TrkB) activado por el BDNF. El BDNF, que se produce en el propio cerebro, al unirse al TrkB y activarlo, desencadena una cascada de \u00f3rdenes qu\u00edmicas que inducen a las c\u00e9lulas neuronales a multiplicarse o a emitir prolongaciones y nuevos puntos de contacto con otras neuronas. Este fen\u00f3meno, que se conoce como neuroplasticidad, est\u00e1 asociado a la capacidad de aprendizaje y almacenamiento de informaci\u00f3n del cerebro, como as\u00ed tambi\u00e9n a un alivio de los s\u00edntomas depresivos.<\/p>\n

En los experimentos descritos en Nature Neuroscience<\/em>, las neuronas de ratas cultivadas en laboratorio y tratadas con LSD o psilocina desarrollaron m\u00e1s ramificaciones y conexiones con otras c\u00e9lulas en presencia de BDNF que aquellas a las que se a\u00f1adi\u00f3 un compuesto inerte. Este efecto de arborizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas desapareci\u00f3 cuando los ensayos se llevaron a cabo con neuronas con una mutaci\u00f3n gen\u00e9tica que deformaba el segmento que alberga el receptor TrkB al que se unen los psicod\u00e9licos.<\/p>\n

Bioqu\u00edmicos, farmac\u00f3logos y m\u00e9dicos ya sospechaban que la neuroplasticidad quiz\u00e1 fuera el factor responsable del efecto antidepresivo de muchos medicamentos, incluso de aquellos que elevan los niveles del neurotransmisor serotonina, como la fluoxetina y otros an\u00e1logos. Una de las razones para desconfiar de que el efecto de esos compuestos no fuese solamente fruto de un aumento de la disponibilidad de serotonina u otros neurotransmisores radica en que sus niveles aumentan muy r\u00e1pidamente tras el inicio del tratamiento, pero los s\u00edntomas de la depresi\u00f3n solamente empiezan a disminuir semanas m\u00e1s tarde. \u201cSe supon\u00eda que, m\u00e1s all\u00e1 del aumento de los niveles de serotonina, hab\u00eda otros factores implicados\u201d, dice el farmac\u00f3logo brasile\u00f1o Cassiano Ricardo Diniz, coautor del estudio, part\u00edcipe de los experimentos que mostraron la acci\u00f3n antidepresiva de los psicod\u00e9licos v\u00eda TrkB durante su estad\u00eda en el laboratorio de Castr\u00e9n, en Finlandia. \u201cEvidencias obtenidas por otros grupos suger\u00edan que el efecto antidepresivo de diversos f\u00e1rmacos era v\u00eda BDNF, pero pens\u00e1bamos que su acci\u00f3n era indirecta, debido al aumento de los niveles de ese factor neurotr\u00f3fico, y no porque los antidepresivos se un\u00edan a la mol\u00e9cula que facilita su acci\u00f3n\u201d.<\/p>\n

Lo que se observ\u00f3 con el LSD y la psilocina, la forma de la psilocibina que llega al cerebro, el grupo de Castr\u00e9n ya lo hab\u00eda observado en otros tipos de antidepresivos. Experimentos dirigidos por el farmac\u00f3logo brasile\u00f1o Plinio Casarotto, miembro del equipo finland\u00e9s, publicados en 2021 en la revista Cell<\/em>, demostraron que la fluoxetina, un f\u00e1rmaco perteneciente a la categor\u00eda de los inhibidores de la recaptaci\u00f3n de serotonina, la imipramina, un antidepresivo tric\u00edclico, y la ketamina, un anest\u00e9sico con acci\u00f3n antidepresiva, tambi\u00e9n promov\u00edan la neuroplasticidad al adherirse al TrkB y facilitar la acci\u00f3n del BDNF. \u201cLos antidepresivos, por s\u00ed solos, no activan este receptor, pero lo ponen en un estado susceptible de ser activado por el BDNF\u201d, dice Casarotto, otro de los coautores del estudio.<\/p>\n

La diferencia que hemos visto ahora es que los psicod\u00e9licos presentan una mayor tendencia a interactuar con el receptor TrkB que la fluoxetina, la imipramina y la ketamina. Adem\u00e1s, el LSD y la psilocina se conectan a un tramo del receptor ligeramente diferente al de los otros antidepresivos y hacen que su estructura sea estable por m\u00e1s tiempo y m\u00e1s propicia a la adhesi\u00f3n del BDNF. \u201cUna diferencia m\u00ednima en la orientaci\u00f3n de una prote\u00edna y la permanencia en este estado por algunos nanosegundos m\u00e1s tienen enormes consecuencias sobre la acci\u00f3n del BDNF\u201d, dice Casarotto. \u201cEl tiempo y el modo en que los psicod\u00e9licos se unen al TrkB quiz\u00e1 puedan explicar por qu\u00e9 sus efectos parecen iniciarse con mayor rapidez y son m\u00e1s potentes y duraderos que los de los antidepresivos convencionales\u201d. Los antidepresivos cl\u00e1sicos exhiben una muy baja afinidad con el TrkB y, por esta raz\u00f3n, seg\u00fan los investigadores, se necesitar\u00edan niveles altos para alcanzar una concentraci\u00f3n que induzca la neuroplasticidad, lo que puede causar efectos colaterales m\u00e1s acentuados.<\/p>\n

En pruebas realizadas con ratones, los investigadores confirmaron estos hallazgos y obtuvieron indicios de que la interacci\u00f3n con el receptor de la serotonina ser\u00eda el responsable de los efectos alucin\u00f3genos de esos compuestos. Los roedores portadores de una mutaci\u00f3n que deformaba el TrkB \u2013 e imped\u00eda la adhesi\u00f3n del LSD y la psilocina a este receptor\u2013 no respond\u00edan a las pruebas comportamentales que evaluaban los s\u00edntomas similares a un cuadro depresivo en los seres humanos. No obstante, exhib\u00edan movimientos de torsi\u00f3n del cuello similares a los que realizan los perros cuando se sacuden para secarse, que se atribuyeron a una alucinaci\u00f3n. Este efecto desapareci\u00f3 cuando se les suministr\u00f3 a los roedores un compuesto que les imped\u00eda al LSD y la psilocina conectarse con el receptor de serotonina. \u201cDemostramos que el receptor de la serotonina parece ser de gran importancia para el efecto alucin\u00f3geno de los psicod\u00e9licos, pero no para su acci\u00f3n antidepresiva\u201d, informa la bi\u00f3loga brasile\u00f1a Caroline Biojone, miembro del equipo de la Universidad de Helsinki.<\/p>\n

Los hallazgos de este estudio, dicen los autores, allanan el camino hacia el dise\u00f1o de compuestos con una estructura an\u00e1loga a la de los psicod\u00e9licos, que exhiben una alta afinidad con el TrkB y acci\u00f3n antidepresiva de inicio r\u00e1pido y larga duraci\u00f3n, pero sin los efectos alucin\u00f3genos. \u201cLos datos sugieren firmemente esta posibilidad, pero se necesita que otros estudios reproduzcan estos resultados\u201d, dijo el psiquiatra Jaime Hallak, de la Facultad de Medicina de la Universidad de S\u00e3o Paulo, en Ribeir\u00e3o Preto (FMRP-USP), quien no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n.<\/p>\n

Para el psiquiatra Acioly Lacerda, de la Universidad Federal de S\u00e3o Paulo (Unifesp), el desarrollo de un antidepresivo que tan solo presente las caracter\u00edsticas deseables de los psicod\u00e9licos reducir\u00eda el riesgo de dependencia qu\u00edmica y, en teor\u00eda, tambi\u00e9n parte del costo del tratamiento. Hoy en d\u00eda, algunos pa\u00edses utilizan los psicod\u00e9licos para tratar la depresi\u00f3n solamente bajo condiciones experimentales, en ensayos cl\u00ednicos que requieren la aprobaci\u00f3n previa de las comisiones de \u00e9tica y de los organismos reguladores. \u201cEl camino hacia la obtenci\u00f3n de un nuevo medicamento con estas caracter\u00edsticas es largo y conlleva altos \u00edndices de fracaso\u201d, recuerda Lacerda. \u201cM\u00e1s del 90 % de las mol\u00e9culas probadas para tratar enfermedades psiqui\u00e1tricas no son aprobadas en la etapa final del ensayo cl\u00ednico\u201d, concluye.<\/p>\n

Proyectos<\/strong>
\n1.<\/strong> Estudio de la relevancia de la activaci\u00f3n del receptor p75 en el efecto de los antidepresivos sobre la memoria de extinci\u00f3n (n\u00ba 18\/04250-5<\/a>); Modalidad<\/strong> Beca de posdoctorado; Investigador responsable<\/strong> Leonardo Resstel Barbosa Moraes (USP-RP); Becario<\/strong> Cassiano Ricardo Alves Faria Diniz; Inversi\u00f3n<\/a> R$ 309.872,87.
\n2.<\/strong> Estudio de la relevancia de la activaci\u00f3n del receptor p75 en el efecto de la fluoxetina sobre la memoria de extinci\u00f3n (n\u00ba 18\/18500-3<\/a>); Modalidad<\/strong> Beca en el exterior; Investigador responsable <\/strong>Leonardo Resstel Barbosa Moraes (USP-RP); Supervisor<\/strong> Eero Castr\u00e9n (Universidad de Helsinki); Becario <\/strong>Cassiano Ricardo Alves Faria Diniz; Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 275.440,61.<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/strong>MOLINER, R. et al<\/em>. Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB<\/a>. Nature Neuroscience<\/strong>. 5 jun. 2023.
\nCASAROTTO, P. et al<\/em>. Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors.<\/a> Cell<\/strong>. 4 mar. 2021.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"El efecto antidepresivo sucede de manera independiente del que altera la percepci\u00f3n de la realidad","protected":false},"author":730,"featured_media":495183,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[319],"coauthors":[4370],"class_list":["post-495182","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-ciencia-es","tag-neurociencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/495182","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/730"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=495182"}],"version-history":[{"count":4,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/495182\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":495190,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/495182\/revisions\/495190"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/495183"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=495182"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=495182"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=495182"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=495182"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}