{"id":507572,"date":"2024-03-29T10:27:19","date_gmt":"2024-03-29T13:27:19","guid":{"rendered":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=507572"},"modified":"2024-03-29T10:27:19","modified_gmt":"2024-03-29T13:27:19","slug":"identifican-en-estudios-acciones-de-las-celulas-de-defensa-que-lesionan-el-organismo-en-la-sepsis","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/identifican-en-estudios-acciones-de-las-celulas-de-defensa-que-lesionan-el-organismo-en-la-sepsis\/","title":{"rendered":"Identifican en estudios acciones de las c\u00e9lulas de defensa que lesionan el organismo en la sepsis"},"content":{"rendered":"

En Brasil, una de cada tres camas de las unidades de terapia intensiva (UTI) est\u00e1 ocupada por una persona con sepsis, una respuesta desproporcionada del sistema de defensa, que aparece como consecuencia de una infecci\u00f3n. Se calcula que, cada a\u00f1o, unas 420.000 personas son hospitalizadas a causa de este s\u00edndrome en el pa\u00eds y que casi 230.000 mueren. Estas estimaciones, publicadas en 2017 en la revista The Lancet Infectious Diseases<\/em>, son el resultado del primer estudio que evalu\u00f3 en una muestra representativa de las UTI brasile\u00f1as \u2013 un total de 227, de todas las regiones \u2013 la frecuencia de los casos de sepsis y las muertes relacionadas. Bastante elevada, ya que ronda el 55 %, la tasa de mortalidad en Brasil debido a esta afecci\u00f3n es muy superior a la de las naciones m\u00e1s ricas (un 26 %) y est\u00e1 estancada desde hace m\u00e1s de una d\u00e9cada.<\/p>\n

\u201cActualmente, la mortalidad por sepsis en el pa\u00eds es similar a la que hab\u00eda sido estimada a principios de la d\u00e9cada de 2000\u201d, dice el m\u00e9dico intensivista Luciano Pontes de Azevedo, del Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), quien coordin\u00f3 la investigaci\u00f3n de 2017 en colaboraci\u00f3n con la infect\u00f3loga Fl\u00e1via Ribeiro Machado, de la Universidad Federal de S\u00e3o Paulo (Unifesp).<\/p>\n

El comportamiento de la mortalidad que se observa entre los adultos no difiere demasiado del que se registra entre ni\u00f1os y adolescentes. En estos, la sepsis es menos frecuente. La estimaci\u00f3n de casos es de 75 por cada 100.000 ni\u00f1os (frente a 290 por cada 100.000 en adultos), lo que significa 42.000 casos por a\u00f1o. Pero hace casi tres d\u00e9cadas que la tasa de mortalidad se mantiene en el 20 %. \u201cEn los a\u00f1os 1960, la mortalidad infantil por sepsis superaba el 60 %. Hemos conseguido reducirla al 20 %, pero despu\u00e9s de eso no baj\u00f3 m\u00e1s\u201d, comenta la m\u00e9dica intensivista Daniela de Souza, del Hospital Universitario de la Universidad de S\u00e3o Paulo (HU-USP), actual presidenta del Instituto Latinoamericano de Sepsis (Ilas) y autora principal del estudio publicado en 2021 en la revista The Lancet Child & Adolescent Health<\/em> que evalu\u00f3 la frecuencia de la sepsis en las UTI pedi\u00e1tricas brasile\u00f1as.<\/p>\n

Algunas caracter\u00edsticas del sistema sanitario ayudan a entender estas cifras. Una es la falta de atenci\u00f3n y monitoreo adecuado a partir del momento en que la persona con sepsis ingresa al hospital. Ante la elevada mortalidad en las UTI, Pontes de Azevedo y Ribeiro Machado decidieron investigar lo que ocurr\u00eda en las salas de urgencia, la puerta de entrada de las internaciones en los hospitales. Durante tres d\u00edas, ellos y sus colaboradores registraron los casos sospechosos de sepsis atendidos en el sector de emergencias de 74 instituciones de salud brasile\u00f1as.<\/p>\n

De los 331 pacientes que presentaban un cuadro compatible con sepsis atendidos en las salas de urgencia, se deriv\u00f3 solo al 53 % durante las 24 horas posteriores a camas hospitalarias de piso o de UTI, donde hay mejores condiciones para tratar los casos graves. Ante la falta de plazas en las UTI, sigui\u00f3 en el sector de urgencias un 39 % de los pacientes con sepsis atendidos en instituciones p\u00fablicas durante toda su internaci\u00f3n, que en algunos casos se extendi\u00f3 por 13 d\u00edas, y algo m\u00e1s de la mitad (el 55 %) de estos fallecieron all\u00ed mismo. En las instituciones privadas, el 9 % qued\u00f3 en el sector de urgencias, seg\u00fan los resultados del estudio, que sali\u00f3 publicado este a\u00f1o en la revista Internal and Emergency Medicine<\/em>. \u201cEl tratamiento de los casos de septicemia en salas de urgencias es inadecuado. No disponen de las condiciones para realizar el seguimiento que estos pacientes necesitan\u201d, dice Pontes de Azevedo.<\/p>\n

M\u00e1s all\u00e1 de la atenci\u00f3n en instalaciones inapropiadas, los expertos citan otros dos factores que pueden retrasar el inicio del tratamiento: la poblaci\u00f3n desconoce qu\u00e9 es la sepsis y los profesionales de la salud tienen dificultades para identificarla, pues los s\u00edntomas pueden confundirse con otros problemas (fiebre, taquicardia, dificultad respiratoria y confusi\u00f3n mental). Una encuesta realizada hace unos a\u00f1os por el Ilas con 2.126 personas en 134 municipios brasile\u00f1os revel\u00f3 que el 93 % nunca hab\u00eda o\u00eddo hablar de la sepsis y desconoc\u00eda lo que deb\u00eda hacerse, mientras que un 98 % sab\u00eda lo que es un infarto, cuya mortalidad es 10 veces inferior a la de la sepsis, y que deb\u00eda buscar ayuda m\u00e9dica. \u201cLa tardanza en el diagn\u00f3stico e inicio del tratamiento eleva el riesgo de muerte\u201d, comenta De Souza.<\/p>\n

49 millones de casos de sepsis se producen cada a\u00f1o en todo el mundo, seg\u00fan estimaciones recientes<\/p><\/blockquote>\n

Algunas iniciativas han demostrado que la mortalidad por sepsis puede reducirse. Entre 2004 y 2015, un grupo del Ilas prest\u00f3 su colaboraci\u00f3n a 63 hospitales brasile\u00f1os (25 p\u00fablicos y 38 privados) para crear equipos con el objetivo de tratar la sepsis e implementar protocolos dise\u00f1ados por una comisi\u00f3n internacional de expertos con miras a reducir los decesos. Se trata de medidas estandarizadas que deben adoptarse durante las seis primeras horas posteriores a la internaci\u00f3n, que incluyen el monitoreo y control de la presi\u00f3n arterial, la evaluaci\u00f3n del nivel de oxigenaci\u00f3n de los tejidos, la extracci\u00f3n de sangre para detectar la presencia de agentes infecciosos y el suministro de medicamentos antimicrobianos.<\/p>\n

Tras cuatro a\u00f1os de seguimiento, la tasa de mortalidad de los hospitales descendi\u00f3 de un 54 %, en promedio, a un 39 %, seg\u00fan los datos publicados en 2017 en la revista Critical Care Medicine<\/em>. La disminuci\u00f3n fue mayor y m\u00e1s duradera en las instituciones privadas, donde pas\u00f3 del 48 % al 27 %, y menor (del 61 % al 55 %) y m\u00e1s breve en las p\u00fablicas, que suelen contar con menos recursos y camas de UTI, aparte de equipos m\u00e9dicos m\u00e1s acotados. \u201cPara alterar los \u00edndices actuales, se necesita concientizar a la poblaci\u00f3n, a los profesionales de la salud, a los administradores de los hospitales y a la administraci\u00f3n p\u00fablica de la importancia del problema\u201d, dice la presidenta del Ilas.<\/p>\n

Es un problema de salud p\u00fablica internacional. Al fin y al cabo, se calcula que el 20 % de las muertes en todo el mundo se relaciona con la sepsis. Cada a\u00f1o hay unos 49 millones de casos y 11 millones de muertes, seg\u00fan las estimaciones publicadas en 2020 en la revista The Lancet<\/em>. El 40 % de los casos corresponde a ni\u00f1os menores de 5 a\u00f1os.<\/p>\n

\u201cLa mortalidad por sepsis puede disminuirse bastante en Brasil y en otros pa\u00edses con las mismas herramientas disponibles actualmente\u201d, dice el infect\u00f3logo Reinaldo Salom\u00e3o, jefe del Laboratorio de Investigaci\u00f3n en Sepsis de la Unifesp y miembro fundador del Ilas. Lo dice con la experiencia de quien estudia la sepsis desde hace m\u00e1s de 30 a\u00f1os y ha visto c\u00f3mo surg\u00edan promesas de tratamientos m\u00e1s eficaces que luego eran descartadas por resultar ineficientes. Desde que empez\u00f3 a interesarse por el tema cuando a\u00fan hac\u00eda su residencia m\u00e9dica, Salom\u00e3o ha sido testigo de c\u00f3mo ha cambiado el concepto de sepsis en tres oportunidades.<\/p>\n

En su definici\u00f3n m\u00e1s antigua, vigente por d\u00e9cadas, la sepsis era considerada una infecci\u00f3n generalizada. El agente pat\u00f3geno (bacteria, hongo, virus u otro microorganismo) se diseminaba por todo el organismo del paciente que, en un intento por combatirlo, originaba una inflamaci\u00f3n que afectaba al cuerpo en su conjunto. Esta noci\u00f3n empez\u00f3 a desmoronarse en la d\u00e9cada de 1980, cuando se descubri\u00f3 que las mol\u00e9culas de comunicaci\u00f3n (citoquinas) liberadas por las c\u00e9lulas de defensa pod\u00edan desencadenar una inflamaci\u00f3n diseminada, aunque la infecci\u00f3n permaneciera circunscrita a un \u00f3rgano espec\u00edfico.<\/p>\n

Entonces el peso recay\u00f3 en la inflamaci\u00f3n y, en 1991, un grupo internacional de expertos propuso para la sepsis el siguiente concepto: una inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica que surge como consecuencia de una infecci\u00f3n. Diez a\u00f1os m\u00e1s tarde, el concepto se perfeccion\u00f3 para caracterizar mejor los niveles de gravedad y definir los s\u00edntomas y criterios de laboratorio que indicaran el grado de da\u00f1o en los \u00f3rganos. Sin embargo, al probar estrategias para controlar esta inflamaci\u00f3n, los m\u00e9dicos notaron que el fen\u00f3meno era mucho m\u00e1s complicado. Hab\u00eda individuos que, en efecto, respond\u00edan a la infecci\u00f3n con una inflamaci\u00f3n exacerbada. Pero en otros, la respuesta inflamatoria se minimizaba. En 2016, la sepsis pas\u00f3 a entenderse como una disfunci\u00f3n org\u00e1nica con riesgo mortal causada por una respuesta desregulada del hospedador ante una infecci\u00f3n.<\/p>\n

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Bloomberg \/ Getty Images<\/span>Personal m\u00e9dico atendiendo a un paciente en una UTI, el ambiente m\u00e1s id\u00f3neo para el control de la sepsisBloomberg \/ Getty Images<\/span><\/p><\/div>\n

\u201cEstos cambios fueron importantes para incorporar nuevos conocimientos al concepto y encauzar la b\u00fasqueda de blancos terap\u00e9uticos\u201d, comenta Salom\u00e3o. \u201cEn todo este tiempo, hemos descubierto que los pacientes son heterog\u00e9neos y responden a las infecciones seg\u00fan sus caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas, su edad y sus enfermedades preexistentes. Tambi\u00e9n hemos aprendido que la sepsis involucra una modulaci\u00f3n simult\u00e1nea de genes que coordinan procesos biol\u00f3gicos para combatir la infecci\u00f3n y otros que tratan de evitar los da\u00f1os a los tejidos\u201d, dice el investigador, quien aborda estas cuestiones en una revisi\u00f3n publicada en 2019 en la revista Brazilian Journal of Medical and Biological Research<\/em>.<\/p>\n

En la Unifesp, Salom\u00e3o y su equipo realizan experimentos con c\u00e9lulas de defensa aisladas de la sangre de pacientes con sepsis con el objetivo de entender qu\u00e9 fen\u00f3menos representan una respuesta disfuncional del organismo \u2013 y, en principio, deber\u00edan combatirse \u2013 y cu\u00e1les denotan un intento de adaptaci\u00f3n a un ambiente hostil y podr\u00edan estimularse.<\/p>\n

En una de sus recientes contribuciones, el grupo descubri\u00f3 que, al principio del proceso s\u00e9ptico, las c\u00e9lulas del sistema inmunitario adoptan una estrategia de producci\u00f3n de energ\u00eda aparentemente menos eficiente, pero ello favorece la eliminaci\u00f3n de los agentes infecciosos. La biom\u00e9dica Bianca Lima Ferreira identific\u00f3 esta alteraci\u00f3n en el funcionamiento de las c\u00e9lulas al comparar la producci\u00f3n de prote\u00ednas de monocitos y linfocitos extra\u00eddos de la sangre de los pacientes en dos momentos: el d\u00eda de su internaci\u00f3n y una semana despu\u00e9s.<\/p>\n

En ausencia de infecci\u00f3n, estas c\u00e9lulas, como las del resto del organismo, utilizan la glucosa de los alimentos para producir energ\u00eda mediante la respiraci\u00f3n celular, un proceso qu\u00edmico que consume ox\u00edgeno y genera 32 mol\u00e9culas de trifosfato de adenosina (TFA), el combustible celular. Lima Ferreira not\u00f3 que, ya en el inicio de la infecci\u00f3n, los monocitos y los linfocitos de las personas con sepsis hab\u00edan desconectado la respiraci\u00f3n celular y produc\u00edan energ\u00eda a trav\u00e9s de la gluc\u00f3lisis anaer\u00f3bica, tal como poco antes ya hab\u00edan observado investigadores de R\u00edo de Janeiro. Aunque solo produce dos mol\u00e9culas de TFA, este proceso es m\u00e1s \u00e1gil y evita el consumo de ingredientes que intervienen en la producci\u00f3n de especies reactivas del ox\u00edgeno, compuestos que se utilizan para combatir a los invasores y en la producci\u00f3n de citoquinas, marcadores que atraen a otras c\u00e9lulas de defensa al foco de la infecci\u00f3n.<\/p>\n

Una semana despu\u00e9s, los monocitos y los linfocitos redujeron el uso de la gluc\u00f3lisis y la producci\u00f3n de citoquinas, lo que puede evitar da\u00f1os a las c\u00e9lulas sanas, seg\u00fan muestran los investigadores en un art\u00edculo publicado en 2022 en la revista Frontiers in Immunology<\/em>. \u201cEsta desactivaci\u00f3n parece ser un intento de retorno a la normalidad, y no un agotamiento de las c\u00e9lulas, dado que la mayor\u00eda de estos pacientes sobrevivieron a la sepsis\u201d, dice Lima Ferreira.<\/p>\n

En otro estudio, realizado en colaboraci\u00f3n con el equipo del inmun\u00f3logo Tom van der Poll, de la Universidad de \u00c1msterdam (Pa\u00edses Bajos), el bioinform\u00e1tico Giuseppe Leite analiz\u00f3 el perfil de expresi\u00f3n de los genes y la producci\u00f3n de prote\u00ednas de un espectro mayor de c\u00e9lulas de defensa presentes en la sangre de los pacientes con sepsis. Los resultados, tambi\u00e9n publicados en Frontiers in Immunology<\/em>, en 2021, apuntaron tanto un aumento de la actividad de las c\u00e9lulas que componen la primera l\u00ednea de defensa, como los monocitos y neutr\u00f3filos, como la supresi\u00f3n de los linfocitos, c\u00e9lulas del sistema inmunitario que entran en acci\u00f3n en una segunda fase de una infecci\u00f3n. \u201cComprobamos que, en la sepsis, ambos fen\u00f3menos son simult\u00e1neos\u201d, explica Salom\u00e3o.<\/p>\n

11 millones de personas mueren anualmente a causa de este s\u00edndrome, lo que corresponde a un 20 % del total mundial de defunciones<\/p><\/blockquote>\n

Mientras que el grupo de la Unifesp trabaja para conocer la capacidad de respuesta de las c\u00e9lulas de defensa, el equipo del inmunofarmac\u00f3logo Fernando de Queiroz Cunha, en el campus de la USP en Ribeir\u00e3o Preto, investiga de qu\u00e9 manera la acci\u00f3n del sistema inmunitario, adem\u00e1s de destruir al agente causante de la infecci\u00f3n, da\u00f1a al propio organismo y empeora la situaci\u00f3n. En las dos \u00faltimas d\u00e9cadas, \u00e9l y sus colaboradores han identificado al menos dos mecanismos que da\u00f1an los tejidos sanos.<\/p>\n

El primero, descrito en art\u00edculos publicados entre 2006 y 2010, es la producci\u00f3n de \u00f3xido n\u00edtrico (NO), una mol\u00e9cula altamente reactiva que interact\u00faa con las estructuras celulares y las da\u00f1a. Diferentes c\u00e9lulas del sistema inmunitario sintetizan NO y lo liberan sobre los pat\u00f3genos. En la sepsis, sin embargo, esta producci\u00f3n alcanza niveles mil veces superiores a lo normal, perjudicando el desempe\u00f1o de las c\u00e9lulas de defensa, lo que provoca un brusco descenso de la presi\u00f3n arterial y causa da\u00f1os en las c\u00e9lulas de \u00f3rganos como el coraz\u00f3n (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, ediciones n\u00ba 146<\/a> y 172<\/a><\/em>). M\u00e1s recientemente, el equipo de De Queiroz Cunha descubri\u00f3 un segundo mecanismo: la liberaci\u00f3n de trampas extracelulares por los neutr\u00f3filos.<\/p>\n

Los neutr\u00f3filos son las c\u00e9lulas de defensa m\u00e1s abundantes en la sangre y una de las primeras en migrar hacia el foco infeccioso. Al toparse con un pat\u00f3geno, el neutr\u00f3filo lo envuelve y arroja sobre \u00e9l un ba\u00f1o corrosivo de \u00f3xido n\u00edtrico. Si la situaci\u00f3n se sale de control, las se\u00f1ales del entorno llevan al neutr\u00f3filo a desenredar su ADN y, en un acto explosivo y suicida, lo arrojan sobre los invasores embebido en compuestos t\u00f3xicos.<\/p>\n

En experimentos simulando la sepsis en ratones, la farmac\u00f3loga Paula Czaikoski, verific\u00f3 que la liberaci\u00f3n de estas trampas de ADN era uno de los mecanismos de lesi\u00f3n en los \u00f3rganos. Su producci\u00f3n aumenta mucho tras el inicio de la infecci\u00f3n \u2013 algo que tambi\u00e9n se observa en la sangre de los pacientes con sepsis \u2013, as\u00ed como el da\u00f1o tisular. Seg\u00fan los resultados publicados en 2016 en la revista PLOS ONE<\/em>, la infecci\u00f3n y las lesiones solo pudieron controlarse con el uso de un antibi\u00f3tico asociado a una enzima que degrada el ADN y que se utiliza para tratar la fibrosis qu\u00edstica. \u201cSe est\u00e1n llevando a cabo ensayos cl\u00ednicos que eval\u00faan esta y otras formas de tratar de desactivar esas trampas\u201d, dice De Queiroz Cunha. Su equipo, que fue parte del grupo de trabajo de la USP para estudiar el covid-19, demostr\u00f3 en un art\u00edculo publicado en 2020 en la revista Journal of Experimental Medicine<\/em>, que este tambi\u00e9n es el mecanismo subyacente en parte de las lesiones pulmonares causadas por el nuevo coronavirus.<\/p>\n

En simult\u00e1neo con la identificaci\u00f3n de estos mecanismos, el inmunofarmac\u00f3logo Jos\u00e9 Carlos Alves Filho y la biom\u00e9dica Daniele Nascimento descubrieron dos causas de la inmunosupresi\u00f3n duradera que se observa en las personas que sobreviven a la sepsis. Una de ellas, descrita en 2010 en la revista Critical Care Medicine<\/em>, es la proliferaci\u00f3n de linfocitos T reguladores, c\u00e9lulas del sistema inmunitario que suprimen la respuesta inflamatoria y desactivan a otras c\u00e9lulas de defensa. Los tejidos da\u00f1ados liberan citoquinas que activan los mecanismos de reparaci\u00f3n y estimulan la multiplicaci\u00f3n de estos linfocitos. En un art\u00edculo publicado en 2021 en la revista Immunity<\/em>, el binomio demostr\u00f3 que una subpoblaci\u00f3n de linfocitos B libera altas dosis de un compuesto que inactiva a los macr\u00f3fagos, las c\u00e9lulas que engullen y destruyen a los pat\u00f3genos. \u201cEn los experimentos con roedores, esos linfocitos B se mantuvieron activos durante mucho tiempo\u201d, relata Alves Filho.<\/p>\n

A pesar de los avances en la comprensi\u00f3n de los mecanismos implicados en la sepsis, su tratamiento no sufrir\u00e1 modificaciones a corto plazo. Por el momento, seg\u00fan los expertos, lo m\u00e1s eficaz es combatir la infecci\u00f3n con antimicrobianos lo antes posible para evitar que se descontrole, y esto solo ya bastar\u00eda para reducir la mortalidad.<\/p>\n

Proyectos<\/strong>
\n1.<\/strong>\u00a0Sepsis: mecanismos, blancos terap\u00e9uticos y epidemiolog\u00eda (n\u00ba 17\/21052-0<\/a>);\u00a0Modalidad<\/strong>\u00a0Proyecto Tem\u00e1tico;\u00a0Investigador responsable <\/strong>Reinaldo Salom\u00e3o (Unifesp);\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 3.614.841,78.
\n2.<\/strong>\u00a0Sepsis: para integrar la investigaci\u00f3n b\u00e1sica con la investigaci\u00f3n cl\u00ednica II (n\u00ba 11\/20401-4<\/a>);\u00a0Modalidad<\/strong>\u00a0Proyecto tem\u00e1tico;\u00a0Investigador responsable <\/strong>Reinaldo Salom\u00e3o (Unifesp);\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 2.930.179,02.
\n3.<\/strong>\u00a0El impacto de la implementaci\u00f3n de un protocolo asistencial gestionado en lo que se refiere a la mortalidad por sepsis en los hospitales p\u00fablicos del estado de S\u00e3o Paulo, Brasil (n\u00ba 09\/53227-70);\u00a0Modalidad<\/strong>\u00a0Investigaci\u00f3n en Pol\u00edticas P\u00fablicas para el Sistema \u00danico de Salud (SUS);\u00a0Investigadora responsable<\/strong>\u00a0Fl\u00e1via Ribeiro Machado (Unifesp);\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 95.519,45.
\n4.<\/strong>\u00a0CPDI \u2013 Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (n\u00ba 13\/08216-2<\/a>);\u00a0Modalidad<\/strong>\u00a0Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepid);\u00a0Investigador responsable <\/strong>Fernando de Queiroz Cunha (USP);\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 67.979.975,52.
\n5.<\/strong>\u00a0Los mecanismos implicados en la fisiopatolog\u00eda de la artritis reumatoide, el dolor y la sepsis (n\u00ba 11\/19670-0<\/a>);\u00a0Modalidad<\/strong>\u00a0Proyecto tem\u00e1tico;\u00a0Investigador responsable <\/strong>Fernando de Queiroz Cunha (USP);\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 4.156.944,81.
\n6.<\/strong>\u00a0El papel de la ectonucleotidasa CD39 en el estabelecimiento de la inmunosupresi\u00f3n inducida por sepsis (n\u00ba 15\/25974-3<\/a>);\u00a0Modalidad<\/strong>\u00a0Beca posdoctoral;\u00a0Investigador responsable <\/strong>Jos\u00e9 Carlos Alves Filho (USP);\u00a0Becaria<\/strong>\u00a0Daniele Carvalho Bernardo Nascimento;\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 222.554.85.<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/strong>
\n<\/strong>MACHADO, F. R.\u00a0et al<\/em>.\u00a0The epidemiology of sepsis in Brazilian intensive care units (the Sepsis PREvalence Assessment Database, SPREAD): An observational study<\/a>.\u00a0The Lancet Infectious Diseases.\u00a0<\/strong>v. 17, n. 11, p. 1180-89. nov. 2017.
\nDE SOUZA, D. C.\u00a0et al<\/em>.\u00a0The epidemiology of sepsis in paediatric intensive care units in Brazil (the Sepsis PREvalence Assessment Database in Pediatric population, SPREAD PED): an observational study<\/a>.\u00a0Lancet Child & Adolescent Health<\/strong>. v. 5, n. 12. dic. 2021.
\nMACHADO, F. R.\u00a0et al<\/em>.\u00a0Sepsis in Brazilian emergency departments: a prospective multicenter observational study<\/a>.\u00a0Internal and Emergency Medicine<\/strong>. v. 18, p. 409-21. 2 feb. 2023.
\nMACHADO, F. R.\u00a0et al<\/em>.\u00a0Quality improvement initiatives in sepsis in an emerging country: Does the institution\u2019s main source of income influence the results? An analysis of 21,103 patients<\/a>.\u00a0Critical Care Medicine<\/strong>. v. 45, n. 10, p. 1650-9. oct. 2017.
\nRUDD, K. E.\u00a0et al<\/em>.\u00a0Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990\u20132017: Analysis for the Global Burden of Disease Study<\/a>.\u00a0The Lancet<\/strong>. v. 395, n. 10219, p. 200-11. 18 ene. 2020.
\nSALOM\u00c3O, R.\u00a0Sepsis: Evolving concepts and challenges<\/a>.\u00a0Brazilian Journal of Medical and Biological Research<\/strong>. 15 abr. 2019.
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