{"id":517461,"date":"2024-07-12T15:42:54","date_gmt":"2024-07-12T18:42:54","guid":{"rendered":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=517461"},"modified":"2024-07-15T18:26:48","modified_gmt":"2024-07-15T21:26:48","slug":"se-expanden-las-pruebas-de-posibles-antibioticos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/se-expanden-las-pruebas-de-posibles-antibioticos\/","title":{"rendered":"Se expanden las pruebas de posibles antibi\u00f3ticos"},"content":{"rendered":"

En mayo de 2023 surgi\u00f3 una noticia prometedora en la lucha contra las bacterias resistentes a los medicamentos. Con la ayuda de la inteligencia artificial, cient\u00edficos de Canad\u00e1 y Estados Unidos identificaron un compuesto que presenta una acci\u00f3n potente y espec\u00edfica contra Acinetobacter baumannii<\/em>, una bacteria que suele causar infecciones graves en los pulmones y en el tracto urinario de los pacientes internados en los hospitales. El referido pat\u00f3geno aparece en la lista de bacterias elaborada en 2017 por la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) contra las que urge buscar nuevos tratamientos pues los antibi\u00f3ticos actuales ya no logran eliminarlas.<\/p>\n

El equipo dirigido por James Collins, del Instituto de Tecnolog\u00eda de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, y Jonathan Stokes, de la Universidad McMaster, en Canad\u00e1, entrenaron a un modelo inform\u00e1tico para que reconozca las propiedades de 480 compuestos con alguna acci\u00f3n contra A. baumannii<\/em> entre los 7.684 que ya se probaron para combatir a este microorganismo. Luego le presentaron al modelo otras 6.680 mol\u00e9culas sin acci\u00f3n antibi\u00f3tica conocida para que el programa detectara a aquellas con mayores probabilidades de matar al pat\u00f3geno. En pocas horas, la lista de 6.680 compuestos se redujo a 240, algo que llevar\u00eda d\u00edas o meses siguiendo los m\u00e9todos de testeo tradicionales. Cuarenta de las 240 mol\u00e9culas fueron capaces de inhibir el crecimiento de A. baumannii<\/em> en laboratorio. Una en particular \u2012 la denominada abaucina \u2012 arroj\u00f3 buenos resultados y pas\u00f3 a probarse en animales. A\u00fan queda un largo camino por recorrerse antes de que pueda convertirse en un antibi\u00f3tico de uso humano.<\/p>\n

Aunque el modelado computacional y la inteligencia artificial abrevian el tiempo invertido en el cribado de compuestos, no resolver\u00e1n por s\u00ed solos la cuesti\u00f3n de la resistencia a los antibi\u00f3ticos. El problema es tan antiguo como el uso de estos compuestos en la medicina moderna y, a juicio de los expertos, requerir\u00e1 diversas medidas: desde el uso estrictamente controlado de estos f\u00e1rmacos en la salud humana y animal hasta la prevenci\u00f3n de infecciones mediante la higiene y, siempre que sea posible, la vacunaci\u00f3n, adem\u00e1s, claro est\u00e1, del desarrollo de nuevos medicamentos.<\/p>\n\n \n \n \n <\/picture>Alexandre Affonso \/ Revista Pesquisa FAPESP<\/span>\n

El primer antibi\u00f3tico sint\u00e9tico conocido fue la arsfenamina, un compuesto que contiene ars\u00e9nico identificado en 1907 en el laboratorio del m\u00e9dico alem\u00e1n Paul Ehrlich (1854-1915), aunque existen indicios de preparados con productos naturales que ya se utilizaban en la Antig\u00fcedad.<\/p>\n

En pruebas realizadas con conejos en 1909, Ehrlich y el bacteri\u00f3logo japon\u00e9s Sahachiro Hata (1873-1938) demostraron que la arsfenamina era capaz de eliminar a la bacteria causante de la s\u00edfilis (Treponema pallidum<\/em>) sin matar a esos animales. El estudio allan\u00f3 el terreno para que, al a\u00f1o siguiente, el compuesto, bautizado con el nombre comercial de Salvarsan, pasara a utilizarse para el tratamiento de esta enfermedad de transmisi\u00f3n sexual que afectaba a la humanidad desde hac\u00eda siglos. Sin embargo, en 1928 aparecieron los primeros informes de casos en los que el Salvarsan ya no surt\u00eda efecto contra algunas variedades de T. pallidum<\/em>.<\/p>\n

Con la penicilina sucedi\u00f3 lo mismo. Este compuesto fue identificado en 1928 por el m\u00e9dico escoc\u00e9s Alexander Fleming (1881-1955) en un cultivo de la bacteria Staphylococcus aureus<\/em> contaminado de manera casual con un hongo del g\u00e9nero Penicillium<\/em> en su laboratorio del Hospital Saint Mary\u2019s de Londres, e inmediatamente empez\u00f3 a utilizarse para el tratamiento de infecciones. Pasar\u00eda m\u00e1s de una d\u00e9cada hasta que otros investigadores consiguieran purificar el principio activo y dominar su producci\u00f3n a gran escala. Sin embargo, incluso antes de que se generalizara el uso de la penicilina durante la Segunda Guerra Mundial, cuando salv\u00f3 la vida de miles de soldados, ya hab\u00eda indicios de que las bacterias pod\u00edan volverse resistentes al medicamento.<\/p>\n

Fleming lo sab\u00eda y empez\u00f3 a alertar sobre este problema, incluso en su discurso al recibir el Premio Nobel de Medicina en 1945. \u201cNo es dif\u00edcil hacer que los microbios se vuelvan resistentes a la penicilina en el laboratorio, exponi\u00e9ndolos a concentraciones insuficientes para matarlos. Existe el peligro de que alguien que lo ignore pueda f\u00e1cilmente subdosificarse y, al exponer a sus microbios a cantidades no letales del f\u00e1rmaco, los haga resistentes\u201d, dijo el m\u00e9dico escoc\u00e9s.<\/p>\n

Y eso es lo que ha sucedido. El uso generalizado de estos compuestos en la salud humana, animal y en la producci\u00f3n agr\u00edcola ha sido acompa\u00f1ado por el surgimiento de bacterias resistentes a distintos antimicrobianos. \u201cLas predicciones de Fleming resultaron ser certeras: la utilizaci\u00f3n incorrecta y, a veces, el abuso flagrante de antibi\u00f3ticos, acelera el desarrollo y la propagaci\u00f3n de bacterias resistentes a ellos\u201d, escribieron el qu\u00edmico Marco Terreni y sus colaboradores, de la Universidad de Pav\u00eda (Italia), en un art\u00edculo de revisi\u00f3n sobre nuevos antibi\u00f3ticos publicado en 2021 en la revista Molecules<\/em><\/a>.<\/p>\n

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USDA-ARS<\/span>Andrew Moyer (1899-1959), quien descubri\u00f3 c\u00f3mo producir penicilina a gran escalaUSDA-ARS<\/span><\/p><\/div>\n

\u201cSe asemeja a una partida de ajedrez\u201d, dice la farmac\u00e9utica y bioqu\u00edmica Ilana Camargo, coordinadora del Laboratorio de Epidemiolog\u00eda y Microbiolog\u00eda Molecular (LEMiMo), instalado en el campus de S\u00e3o Carlos de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP). Su grupo se dedica a caracterizar bacterias resistentes a m\u00faltiples antibi\u00f3ticos y a identificar nuevos compuestos con potencial para combatirlas. El \u00faltimo que han encontrado es un derivado sint\u00e9tico de la plantaricina 149, un p\u00e9ptido producido por la bacteria Lactobacillus plantarum<\/em>. En las pruebas in vitro<\/em>, esta mol\u00e9cula elimin\u00f3 a 60 bacterias de diferentes especies y linajes con distintos grados de resistencia a los medicamentos disponibles en el mercado, seg\u00fan consta en un art\u00edculo publicado en febrero de 2023 en la revista Antibiotics<\/em><\/a>. \u201cSiempre que creemos que hemos puesto \u2018en jaque\u2019 a una bacteria con un nuevo antibi\u00f3tico, esta encuentra enseguida una forma de burlarlo\u201d, comenta.<\/p>\n

Desde principios del siglo XX se han identificado decenas de antibi\u00f3ticos. Se trata de mol\u00e9culas pertenecientes a distintos tipos que presentan diferentes mecanismos de acci\u00f3n. Un porcentaje importante de ellas \u2012superior a un 75 %, seg\u00fan algunos investigadores\u2012 es de origen natural, producidas por otros microorganismos. Durante un largo per\u00edodo, entre las campeonas del suministro de nuevos antibi\u00f3ticos se encontraban las bacterias del g\u00e9nero Streptomyces<\/em>. Un art\u00edculo de revisi\u00f3n publicado en 2019 por investigadores del Reino Unido en la revista Current Opinion in Microbiology<\/em><\/a> estima que dichas bacterias, presentes en el suelo y en la vegetaci\u00f3n en descomposici\u00f3n, fueron la fuente de un 55 % de los antibi\u00f3ticos descubiertos entre 1945 y 1978. Entre ellos figuran la neomicina, la estreptomicina, la grisemicina y el cloranfenicol o cloromicetina. Empero, casi siempre, poco tiempo despu\u00e9s de la introducci\u00f3n de un nuevo compuesto en el mercado, las bacterias se vuelven resistentes al mismo, y en algunos casos, a m\u00e1s de un antibi\u00f3tico.<\/p>\n

Hasta finales de la d\u00e9cada de 1970, las grandes empresas de la industria farmac\u00e9utica lo solucionaban con el lanzamiento de un nuevo antibi\u00f3tico, elaborado a partir de mol\u00e9culas extra\u00eddas de otras bacterias u hongos y con una estructura qu\u00edmica diferente a la de los anteriores. Pero estos compuestos empezaron a escasear porque se volvi\u00f3 m\u00e1s dif\u00edcil hallarlos en los microorganismos m\u00e1s estudiados. \u201cLos frutos al alcance de la mano ya hab\u00edan sido recogidos\u201d, relata Camargo, miembro del Centro de Investigaci\u00f3n e Innovaci\u00f3n en Biodiversidad y F\u00e1rmacos (CIBFar), uno de los Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepid), apoyados por la FAPESP. \u201cSe hizo necesario invertir en investigaciones para modificar la estructura qu\u00edmica de las mol\u00e9culas que ya se conoc\u00edan\u201d, explica.<\/p>\n

La facilidad con la que antes se obten\u00edan nuevos antibi\u00f3ticos y el buen desempe\u00f1o de los disponibles hasta entonces crearon una falsa sensaci\u00f3n de seguridad, a lo que se sum\u00f3 un cambio importante en la industria farmac\u00e9utica. A principios de los a\u00f1os 1980, una nueva generaci\u00f3n de administradores asumi\u00f3 la direcci\u00f3n de las grandes empresas y reorient\u00f3 el foco de las inversiones hacia el desarrollo de medicamentos m\u00e1s caros y rentables, destinados al tratamiento del c\u00e1ncer y enfermedades asociadas al estilo de vida, como la diabetes, relatan el qu\u00edmico Matthew Todd y colaboradores, del University College de Londres, en el Reino Unido, en una publicaci\u00f3n en 2021 de la revista Wellcome Open Research<\/em>. \u201cEl problema central del pipeline<\/em> de antibi\u00f3ticos vac\u00edo no es cient\u00edfico, sino econ\u00f3mico\u201d, dijeron.<\/p>\n

Las utilidades obtenidas por la venta de los nuevos f\u00e1rmacos, m\u00e1s costosos y dif\u00edciles de obtener, por lo general no compensaban el costo de su desarrollo. Y seg\u00fan algunos especialistas, los ingresos por ventas ca\u00edan a\u00fan m\u00e1s con el lanzamiento de las versiones gen\u00e9ricas de esos medicamentos. \u201cDurante este per\u00edodo, varias grandes empresas cerraron departamentos enteros y discontinuaron sus programas de selecci\u00f3n y desarrollo de antibi\u00f3ticos\u201d, recuerda la bioqu\u00edmica brasile\u00f1a Andr\u00e9a Dessen, coordinadora del Grupo de Patog\u00e9nesis Bacteriana del Instituto de Biolog\u00eda Estructural (IBS), en Grenoble (Francia).<\/p>\n<\/div>

\n \n \n \n <\/picture>Alexandre Affonso \/ Revista Pesquisa FAPESP<\/span><\/div>
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Lo que hasta entonces hac\u00eda la industria farmac\u00e9utica qued\u00f3 en manos de laboratorios universitarios y startups<\/em>, que incluso encuentran mol\u00e9culas prometedoras, pero no logran completar el ciclo de desarrollo de un nuevo medicamento. \u201cLos laboratorios acad\u00e9micos no cuentan con capacidad para cumplir con todas las etapas y muchas de estas peque\u00f1as empresas quiebran porque no pueden mantener el nivel de inversi\u00f3n necesario\u201d, a\u00f1ade Dessen.<\/p>\n

El resultado ha sido un descenso de la aprobaci\u00f3n de antibi\u00f3ticos basados en mol\u00e9culas innovadoras, lo que llev\u00f3 a denominar a las d\u00e9cadas siguientes como un per\u00edodo de \u201cvac\u00edo de descubrimientos\u201d. Tan solo en Estados Unidos, esta reducci\u00f3n fue de un 56 % entre los per\u00edodos 1983-1987 y 1998-2002, seg\u00fan una investigaci\u00f3n coordinada por el m\u00e9dico Jack Edwards Jr, de la Universidad de California en Los \u00c1ngeles.<\/p>\n

El mundo comenz\u00f3 a prestarle m\u00e1s atenci\u00f3n al tema a partir de 2014, cuando la OMS public\u00f3 el primer informe mundial sobre la resistencia a los antimicrobianos, sacando a la luz que el problema ya se hab\u00eda extendido a todo el planeta. En las dos \u00faltimas d\u00e9cadas, se han puesto en marcha m\u00e1s de 50 iniciativas \u2012p\u00fablicas y privadas, nacionales e internacionales\u2012 para fomentar el desarrollo de nuevos antibi\u00f3ticos contra las bacterias resistentes.<\/p>\n

Pero un an\u00e1lisis de los principales programas en curso en Estados Unidos, la Uni\u00f3n Europea y el Reino Unido, coordinado por Elias Mossialos, experto en pol\u00edticas sanitarias del Imperial College London, en el Reino Unido, demostr\u00f3 la falta de coordinaci\u00f3n entre las distintas iniciativas, y que los incentivos se concentran en las fases iniciales de la investigaci\u00f3n, lo que dificultar\u00eda la llegada de nuevos f\u00e1rmacos al mercado. \u201cEstas iniciativas representan un avance, pero son insuficientes dada la magnitud del problema\u201d, dice Dessen.<\/p>\n

Entre 2013 y 2022, salieron al mercado 19 antibi\u00f3ticos nuevos y 4 combinaciones de algunos ya existentes. Ninguno de ellos pertenece a un tipo nuevo, capaz de combatir a las variedades de bacterias resistentes a los f\u00e1rmacos, seg\u00fan un art\u00edculo de revisi\u00f3n publicado en 2023 en la revista The Journal of Antibiotics<\/em> <\/a>por el equipo de Mark Blaskovich, de la Universidad de Queensland (Australia). Con todo, en la d\u00e9cada pasada se increment\u00f3 el n\u00famero de compuestos candidatos a antibi\u00f3ticos que se encontraban en alguna de las tres fases de ensayos en seres humanos antes de su liberaci\u00f3n para uso cl\u00ednico. En 2011 eran 40 y 62 en 2022. La mayor\u00eda de ellos (el 82 %) se encontraban en las fases I y II de los ensayos cl\u00ednicos, en los que parte de los compuestos se eliminan por ser t\u00f3xicos, o bien porque no producen el efecto deseado.<\/p>\n

De los 62 que actualmente se est\u00e1n evaluando, 34 eran mol\u00e9culas innovadoras: solamente a t\u00edtulo comparativo, desde 2012 se han lanzado en todo el mundo 159 compuestos nuevos para el tratamiento de diferentes formas de c\u00e1ncer. \u201cEste proceso ha ido cobrando impulso, pero muchos de los compuestos en fase II o III de ensayos son adaptaciones de estructuras conocidas, lo que eleva el riesgo de que los microorganismos adquieran resistencia a ellos\u201d, dice Dessen.<\/p>\n

Proyecto<\/strong>
\n<\/strong>CIBFar \u2013 Centro de Innovaci\u00f3n en Biodiversidad y F\u00e1rmacos (n\u00ba 13\/07600-3<\/a>);\u00a0Modalidad<\/strong>\u00a0Centro de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n;\u00a0Investigador responsable<\/strong>\u00a0Glaucius Oliva (IFSC-USP);\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 53.765.242,70.<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/strong>LIU, G.\u00a0et al<\/em>.\u00a0Deep learning-guided discovery of an antibiotic targeting\u00a0Acinetobacter baumannii<\/em><\/a>.\u00a0Nature Chemical Biology<\/strong>. 25 may. 2023.
\nTERRENI, M.\u00a0et al<\/em>.\u00a0New antibiotics for multidrug-resistant bacterial strains: Latest research developments and future perspectives<\/a>.\u00a0Molecules<\/strong>. 2 may. 2021.
\nRIGHETTO, G. M.\u00a0et al<\/em>.\u00a0Antimicrobial activity of an Fmoc-Plantaricin 149 derivative peptide against multidrug-resistant bacteria<\/a>.\u00a0Antibiotics<\/strong>. 15 feb. 2023.
\nHUTCHINGS, M. I.\u00a0et al<\/em>.\u00a0Antibiotics: Past, present and future<\/a>.\u00a0Current Opinion in Microbiology<\/strong>. 13 nov. 2019.
\nKLUG, D. M.\u00a0et al<\/em>.\u00a0There is no market for new antibiotics: This allows an open approach to research and development.<\/a>\u00a0Wellcome Open Research<\/strong>. 21 jun. 2021.
\nSPELLBERG, B.\u00a0et al<\/em>.\u00a0Trends in antimicrobial drug development: Implications for the future<\/a>.\u00a0Clinical Infectious Diseases<\/strong>. 1\u00ba may. 2004.
\nWHO.\u00a0Antimicrobial resistance global report on surveillance<\/a>. 2014.
\nSIMPKIN, V. L.\u00a0et al<\/em>.\u00a0Incentivising innovation in antibiotic drug discovery and development: Progress, challenges and next steps<\/a>.\u00a0The Journal of Antibiotics<\/strong>. 1\u00ba nov. 2017.
\nBUTLER, M. S.\u00a0et al<\/em>.\u00a0Antibiotics in the clinical pipeline as of december 2022<\/a>.\u00a0The Journal of Antibiotics<\/strong>. 8 jun. 2023.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Pese a ese incremento de los test durante la \u00faltima d\u00e9cada, la cantidad de medicamentos que entran en utilizaci\u00f3n cl\u00ednica a\u00fan es insuficiente para enfrentar a las bacterias multirresistentes","protected":false},"author":16,"featured_media":517440,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181,179],"tags":[316],"coauthors":[105],"class_list":["post-517461","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-ciencia-es","category-tapa","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/517461","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=517461"}],"version-history":[{"count":9,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/517461\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":525381,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/517461\/revisions\/525381"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/517440"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=517461"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=517461"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=517461"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=517461"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}