{"id":526605,"date":"2024-07-31T16:17:39","date_gmt":"2024-07-31T19:17:39","guid":{"rendered":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=526605"},"modified":"2024-07-31T16:17:39","modified_gmt":"2024-07-31T19:17:39","slug":"un-mecanismo-que-detiene-la-respuesta-del-sistema-inmunitario-agrava-el-paludismo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/un-mecanismo-que-detiene-la-respuesta-del-sistema-inmunitario-agrava-el-paludismo\/","title":{"rendered":"Un mecanismo que detiene la respuesta del sistema inmunitario agrava el paludismo"},"content":{"rendered":"

Los s\u00edntomas principales del paludismo \u2012 fiebre, cansancio, malestar y dolores corporales \u2012 suelen aparecer entre 10 y 15 d\u00edas despu\u00e9s de que el par\u00e1sito causante de la enfermedad, el protozoo del g\u00e9nero Plasmodium<\/em>, ingresa al organismo a trav\u00e9s de la picadura de un mosquito Anopheles<\/em> hembra infectado. Los ni\u00f1os, las mujeres embarazadas, los portadores del VIH y las personas que nunca tuvieron contacto con el pat\u00f3geno corren un riesgo mayor de desarrollar la forma m\u00e1s grave de la enfermedad, que causa 600.000 muertes al a\u00f1o en todo el mundo, casi todas (un 95 %) en \u00c1frica. Un estudio dirigido por cient\u00edficos brasile\u00f1os publicado en febrero en la revista Cell Metabolism<\/em> dilucida un mecanismo de autorregulaci\u00f3n que, en la malaria, tal como tambi\u00e9n se la conoce a esta enfermedad, evita una respuesta exacerbada del sistema inmunitario. Al hacerlo, el sistema de defensa evita da\u00f1os en el cuerpo humano, pero favorece la multiplicaci\u00f3n del protozoo y, con ello, el agravamiento de la enfermedad.<\/p>\n

En experimentos con un modelo animal que simula el paludismo humano, el equipo del inmun\u00f3logo Ricardo Gazzinelli, de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG) y de la Fundaci\u00f3n Oswaldo Cruz (Fiocruz), descubri\u00f3 que la segunda fase de la activaci\u00f3n del sistema inmunitario, en la cual el organismo se prepara para actuar con todas sus fuerzas contra el invasor, no funciona como se esperaba. En la malaria, una se\u00f1al qu\u00edmica que induce la maduraci\u00f3n de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas, responsables de amplificar la respuesta inmunitaria reclutando un mayor n\u00famero de c\u00e9lulas de defensa contra el invasor, causa el efecto opuesto al deseado. En lugar de preparar a las c\u00e9lulas dendr\u00edticas para reclutar a otras con acci\u00f3n espec\u00edfica contra el par\u00e1sito, esta se\u00f1al desorganiza el funcionamiento de estas c\u00e9lulas y frena la respuesta inmunitaria. \u00bfCu\u00e1l es el resultado? El protozoo gana tiempo para reproducirse sin ser importunado, intensificando los s\u00edntomas de la enfermedad.<\/p>\n

\u201cEsta alteraci\u00f3n en la actividad de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas es una forma de autorregulaci\u00f3n inmunol\u00f3gica\u201d, explica Gazzinelli, tambi\u00e9n docente en la Universidad de Massachusetts (EE. UU.), donde se realizaron parte de los experimentos con el apoyo de la FAPESP. \u201cEvita la hiperactivaci\u00f3n del sistema inmunitario, que podr\u00eda resultar da\u00f1ina para el individuo. Esto protege al organismo del hospedante, pero propicia la multiplicaci\u00f3n del par\u00e1sito\u201d.<\/p>\n

En el paludismo, del mismo modo que en las infecciones mediadas por virus o bacterias, la se\u00f1al de amplificaci\u00f3n de la respuesta inmunitaria la da una prote\u00edna llamada interfer\u00f3n gamma, un mensajero qu\u00edmico producido por ciertas c\u00e9lulas espec\u00edficas de defensa expuestas al invasor al principio de la infecci\u00f3n. El interfer\u00f3n gamma liberado por las c\u00e9lulas natural killers<\/em> [NK] y por los linfocitos T que entraron en contacto con el par\u00e1sito en la primera oleada de la respuesta inmunitaria, dispara en el bazo la fase siguiente del combate. En este \u00f3rgano del tama\u00f1o de un pu\u00f1o que forma parte del sistema inmunitario y se encuentra alojado en la parte superior izquierda del abdomen, la se\u00f1alizaci\u00f3n estimula a las c\u00e9lulas de defensa en reposo (los monocitos) para que se transformen en c\u00e9lulas dendr\u00edticas, que eventualmente envuelven al par\u00e1sito, los despedazan y presentan estos fragmentos a otro grupo de c\u00e9lulas, los linfocitos T CD8+. Estos, a su vez, activan a otros componentes del sistema de defensa capaces de destruir las c\u00e9lulas infectadas. Ello, por supuesto, cuando todo sale seg\u00fan lo previsto.<\/p>\n

Pero en el caso del paludismo parece ocurrir algo diferente, seg\u00fan pudo constatar la bi\u00f3loga Theresa Ramalho. Durante una pasant\u00eda posdoctoral que ella realiz\u00f3 en Massachusetts bajo la supervisi\u00f3n de Gazzinelli, infect\u00f3 a ratones con Plasmodium chabaudi<\/em>, un par\u00e1sito que causa el paludismo en roedores, y analiz\u00f3 el comportamiento de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas del bazo.<\/p>\n

Ramalho observ\u00f3 que el interfer\u00f3n gamma desorganiza el funcionamiento de esas c\u00e9lulas. Inicialmente, la se\u00f1al induce algo previsible e incluso deseable en las c\u00e9lulas que desempe\u00f1an una actividad intensa: un aumento del consumo de glucosa, la principal fuente de energ\u00eda.<\/p>\n

\"\"

Jim Gathany \/ CDC | Laboratorio de Ricardo Gazzinelli \/ UFMG<\/span>Hembra del mosquito Anopheles stephensi<\/em>, uno de los transmisores del paludismo, y c\u00e9lulas dendr\u00edticas, cuyo funcionamiento se ve alterado en la enfermedad, vistas bajo un microscopio electr\u00f3nicoJim Gathany \/ CDC | Laboratorio de Ricardo Gazzinelli \/ UFMG<\/span><\/p><\/div>\n

El problema reside en que, en el paludismo, el ciclo de transformaci\u00f3n de la glucosa en energ\u00eda no llega a completarse. En las c\u00e9lulas dendr\u00edticas, el interfer\u00f3n gamma estimula la producci\u00f3n de una prote\u00edna que interrumpe el proceso a mitad de camino. Esta prote\u00edna, la enzima aconitato deshidrogenasa 1 (Acod1), impide que la digesti\u00f3n de la glucosa concluya y transforma el az\u00facar parcialmente digerido en itaconato, un compuesto que pasa a acumularse en estas c\u00e9lulas e impide el normal funcionamiento de las mitocondrias, las centrales energ\u00e9ticas celulares. \u201cEn las c\u00e9lulas dendr\u00edticas de los roedores infectados, los niveles de itaconato eran 35 veces m\u00e1s altos que lo normal. En la sangre, cuatro veces m\u00e1s\u201d, dice Ramalho, autora principal del estudio.<\/p>\n

Capaz de impedir el crecimiento de bacterias, el itaconato no posee el mismo efecto microbicida contra los protozoarios, que tambi\u00e9n son organismos unicelulares pero m\u00e1s complejos. El aumento de los niveles de itaconato en las mitocondrias da\u00f1a a estos org\u00e1nulos y desencadena una secuencia de fen\u00f3menos en las c\u00e9lulas dendr\u00edticas que les impiden activar a los linfocitos T CD8+. \u201cEl par\u00e1sito aprovecha esta situaci\u00f3n para multiplicarse sin control\u201d, explica la bi\u00f3loga.<\/p>\n

La pruebas con roedores gen\u00e9ticamente modificados para que no produzcan Acod1 \u2012y no acumulen itaconato\u2012 demostraron que la ausencia de esta enzima fue suficiente para restablecer la activaci\u00f3n de los linfocitos T CD8+. \u201cSin el itaconato, los ratones combatieron mejor la infecci\u00f3n y la cantidad de plasmodio en sangre fue menor\u201d, informa la investigadora.<\/p>\n

La acumulaci\u00f3n de itaconato observada en este modelo experimental del paludismo tambi\u00e9n parece producirse en la enfermedad humana. Los investigadores comprobaron que, en las personas infectadas con Plasmodium falciparum<\/em>, predominante en el continente africano y causante de la forma m\u00e1s letal de la malaria, las c\u00e9lulas dendr\u00edticas produc\u00edan m\u00e1s Acod1. Se constat\u00f3 algo similar en la infecci\u00f3n por Plasmodium vivax<\/em>, el m\u00e1s com\u00fan fuera de \u00c1frica y generalmente asociado a una enfermedad m\u00e1s leve. Los niveles de itaconato eran m\u00e1s altos en la sangre de las personas infectadas con esta especie del par\u00e1sito.<\/p>\n

Expertos en paludismo que no participaron en el estudio afirman que los hallazgos son prometedores y pueden contribuir a la formulaci\u00f3n de nuevas terapias contra el plasmodio. \u201cTanto el itaconato como la enzima Acod1 pueden convertirse en blanco de posibles intervenciones cl\u00ednicas\u201d, dice la bi\u00f3loga Cristiana de Brito, de la Fiocruz. A su juicio, el itaconato incluso podr\u00eda convertirse en un marcador de la enfermedad. \u201cLa medici\u00f3n de sus niveles en sangre tal vez permita identificar a las personas con m\u00e1s riesgo de evolucionar a un cuadro de paludismo grave\u201d, explica.<\/p>\n

La biom\u00e9dica Silvia Boscardin, de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP), comparte ese mismo punto de vista Para ella, este estudio proporciona indicios convincentes de que el itaconato tambi\u00e9n puede desempe\u00f1ar un papel inmunosupresor en humanos. \u201cEsto abre la posibilidad de probar, cuando est\u00e9n disponibles para uso cl\u00ednico, posibles f\u00e1rmacos que reduzcan la acumulaci\u00f3n de este compuesto con miras a evaluar si pueden mejorar la condici\u00f3n cl\u00ednica de los pacientes\u201d, sostiene.<\/p>\n

Proyecto
\n<\/strong>Mecanismos inmunol\u00f3gicos de resistencia y patog\u00e9nesis del paludismo (n\u00ba 16\/23618-8<\/a>); Modalidad <\/strong>Proyecto Tem\u00e1tico; Investigador responsable<\/strong> Jo\u00e3o Santana da Silva (USP-RP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 7.350.121,64.<\/p>\n

Art\u00edculo cient\u00edfico
\n<\/strong>RAMALHO, T. et al<\/em>. Itaconate impairs immune control of\u00a0Plasmodium<\/em>\u00a0by enhancing mtDNA-mediated PD-L1 expression in monocyte-derived dendritic cells<\/a>. Cell Metabolism<\/strong>. 6 feb. 2024.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"El protozoo causante de la malaria se multiplica libremente con una parte de las c\u00e9lulas de defensa fuera de combate","protected":false},"author":715,"featured_media":526610,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[280,311],"coauthors":[4154],"class_list":["post-526605","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-ciencia-es","tag-bioquimica-es","tag-inmunologia"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/526605","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/715"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=526605"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/526605\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":526614,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/526605\/revisions\/526614"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/526610"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=526605"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=526605"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=526605"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=526605"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}