{"id":526615,"date":"2024-07-31T16:18:52","date_gmt":"2024-07-31T19:18:52","guid":{"rendered":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=526615"},"modified":"2024-08-01T14:30:43","modified_gmt":"2024-08-01T17:30:43","slug":"identifican-una-forma-rara-de-alzheimer-adquirido-debido-a-un-tratamiento-en-desuso","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/identifican-una-forma-rara-de-alzheimer-adquirido-debido-a-un-tratamiento-en-desuso\/","title":{"rendered":"Identifican una forma rara de alzh\u00e9imer adquirido debido a un tratamiento en desuso"},"content":{"rendered":"

Un art\u00edculo publicado en enero en la revista Nature Medicine <\/em>present\u00f3 cinco casos humanos de una forma potencialmente nueva \u2012 y muy rara \u2012 de la enfermedad de Alzheimer, adquirida a trav\u00e9s de procedimientos m\u00e9dicos (iatrog\u00e9nica), algo que ocurrir\u00eda en situaciones excepcionales.<\/p>\n

Los cinco pacientes llegaron entre 2017 y 2022 a un servicio especializado del sistema sanitario brit\u00e1nico, derivados por otros hospitales. Presentaban los s\u00edntomas t\u00edpicos de la enfermedad, tales como fallos de memoria recurrentes, dificultades en la organizaci\u00f3n del habla o la planificaci\u00f3n de rutinas. Dos de ellos ya hab\u00edan recibido previamente el diagn\u00f3stico cl\u00ednico del alzh\u00e9imer, basado en marcadores de an\u00e1lisis hematol\u00f3gicos o de im\u00e1genes, y un tercer caso fue confirmado en la autopsia, que detect\u00f3 las lesiones caracter\u00edsticas de la enfermedad en el cerebro.<\/p>\n

Los pacientes, que eran m\u00e1s j\u00f3venes que lo habitual, fueron atendidos por el equipo del neur\u00f3logo John Collinge, de la University College London (UCL), coordinador del estudio. Ten\u00edan entre 38 y 55 a\u00f1os cuando empezaron a mostrar los s\u00edntomas, mientras que la forma espor\u00e1dica \u2012 responsable de casi el 99 % de los casos \u2012 suele manifestarse predominantemente a partir de los 65 a\u00f1os. Adem\u00e1s, no presentaban las mutaciones gen\u00e9ticas asociadas al alzh\u00e9imer hereditario, correspondiente a alrededor del 1 % de los casos de la enfermedad, ni ten\u00edan padres con estas alteraciones.<\/p>\n

No obstante, todos ten\u00edan algo en com\u00fan: en la infancia hab\u00edan recibido inyecciones intramusculares de la hormona del crecimiento extra\u00edda de la hip\u00f3fisis de cad\u00e1veres para tratar sus problemas de baja estatura. Esta versi\u00f3n de la hormona dej\u00f3 de utilizarse en todo el mundo en 1985, y fue sustituida por la hormona sint\u00e9tica, tras la aparici\u00f3n de evidencias de que provocaba el desarrollo de una enfermedad neurol\u00f3gica fatal: la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, causada por una prote\u00edna infecciosa llamada prion.<\/p>\n

En la UCL, Collinge dirige el Departamento de Enfermedades Neurodegenerativas y en el sistema sanitario brit\u00e1nico, la Cl\u00ednica Nacional del Prion, especializada en el diagn\u00f3stico y seguimiento de personas con enfermedades causadas por este agente infeccioso. Los priones son versiones defectuosas de una prote\u00edna abundante en la superficie de las neuronas e importante para el funcionamiento de estas c\u00e9lulas, responsables del procesamiento de la informaci\u00f3n en el cerebro. Pueden surgir espont\u00e1neamente o adquirirse a trav\u00e9s de la ingesta de carne vacuna infectada o mediante el uso de instrumental de neurocirug\u00eda o implantes de tejidos que contengan priones (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 148<\/em>). En el sistema nervioso central, inducen la deformaci\u00f3n de las prote\u00ednas sanas, que se vuelven t\u00f3xicas y matan a las neuronas, dejando al cerebro poroso como si fuera una esponja.<\/p>\n

\u201cNuestros hallazgos sugieren que el alzh\u00e9imer y algunas otras enfermedades neurol\u00f3gicas comparten mecanismos de evoluci\u00f3n similares a los de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob\u201d, dijo Collinge en un comunicado a la prensa.<\/p>\n

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Victor Bodart Santos\u2009\/\u2009UFRJ<\/span>La imagen muestra las ves\u00edculas (rojas<\/em>) con prote\u00edna beta-amiloide inyectadas en el hipocampo (la franja azul en forma de V<\/em>) de ratonesVictor Bodart Santos\u2009\/\u2009UFRJ<\/span><\/p><\/div>\n

La enfermedad de Alzheimer, la forma de demencia m\u00e1s com\u00fan en todo el mundo y responsable de hasta un 70 % de los casos, comienza con la acumulaci\u00f3n de fragmentos de una prote\u00edna presente en la superficie de las neuronas, la prote\u00edna precursora amiloide. A medida que el organismo envejece, empieza a procesar esta prote\u00edna en forma an\u00f3mala y la descompone en fragmentos denominados p\u00e9ptidos beta-amiloides, que tienden a agruparse. Debido a un incremento de su producci\u00f3n o por deficiencias en la eliminaci\u00f3n de estos p\u00e9ptidos, comienzan a acumularse formando placas en el exterior de las neuronas que desencadenan eventos nocivos y, con el tiempo, causan que las prote\u00ednas tau en estado hiperfosforilado se agrupen en lo que se conoce como enmara\u00f1ados u ovillos t\u00f3xicos. Estos, a su vez, matan a esas c\u00e9lulas y provocan los s\u00edntomas cl\u00ednicos de la enfermedad. En los \u00faltimos a\u00f1os se ha descubierto que los p\u00e9ptidos beta-amiloides y las prote\u00ednas tau hiperfosforiladas pueden propagarse entre las neuronas mediante un proceso similar al de los priones.<\/p>\n

Hac\u00eda al menos una d\u00e9cada que Collinge y sus colaboradores sospechaban que, al igual que los priones, los p\u00e9ptidos beta-amiloides pod\u00edan transmitirse de una persona a otra, iniciando la \u201csiembra\u201d de la enfermedad. Las primeras evidencias surgieron cuando la neuropat\u00f3loga Zane Jaunmuktane, de la UCL, identific\u00f3 una acumulaci\u00f3n de conglomerados de beta-amiloides en el cerebro y en los vasos sangu\u00edneos del sistema nervioso central de cuatro pacientes que desarrollaron la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob tras haber sido tratados con hormonas contaminadas con priones. Sin embargo, los resultados publicados en 2015 en la revista Nature<\/em>, no permit\u00edan saber si las placas de beta-amiloides se encontraban all\u00ed antes que los priones o si hab\u00edan sido \u201csembradas\u201d con ellos.<\/p>\n

La sospecha de una transmisi\u00f3n cobr\u00f3 fuerza en 2018. La qu\u00edmica Silvia Purro, del equipo de la UCL, analiz\u00f3 los viales con los lotes de la hormona aplicados a los pacientes con Creutzfeldt-Jakob y constat\u00f3 que, adem\u00e1s de los priones, conten\u00edan prote\u00ednas beta-amiloides y tau hiperfosforilada. Purro inocul\u00f3 muestras contaminadas en el cerebro de ratones y demostr\u00f3, en otro art\u00edculo tambi\u00e9n publicado en Nature<\/em>, que ellas \u201csembraban\u201d los p\u00e9ptidos y causaban las lesiones del alzh\u00e9imer. Entonces hac\u00eda falta encontrar las pruebas de que esto mismo podr\u00eda haber ocurrido con las personas que hab\u00edan recibido la hormona en la infancia.<\/p>\n

La confirmaci\u00f3n lleg\u00f3 con el art\u00edculo publicado en Nature Medicine<\/em>. Parte de los pacientes con alzh\u00e9imer hab\u00eda recibido hormonas de lotes que conten\u00edan beta-amiloides y tau, incluso de los lotes que \u201csembraron\u201d la enfermedad en roedores. \u201cDescubrimos que la transmisi\u00f3n de la patolog\u00eda beta-amiloide es posible y contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer\u201d, dijo la neur\u00f3loga Gargi Banerjee, autora principal del estudio, en el comunicado de prensa.<\/p>\n

\u201cSin embargo, se trata de un mecanismo poco frecuente. La transmisi\u00f3n se produjo por una v\u00eda muy espec\u00edfica. No es un agente contagioso, que pueda pasar de una persona a otra, por ejemplo, por contacto o intercambio de fluidos\u201d, dice el neur\u00f3logo Adalberto Studart Neto, miembro del Grupo de Neurolog\u00eda Cognitiva y Conductual de la Facultad de Medicina de la Universidad de S\u00e3o Paulo (FM-USP), quien no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n. De las 1.848 personas tratadas en el Reino Unido con la hormona del crecimiento procedente de donantes cadav\u00e9ricos entre 1959 y 1985, solo cinco (el 0,3 %) habr\u00edan sido contaminadas con el p\u00e9ptido y desarrollaron alzh\u00e9imer.<\/p>\n

En un comentario publicado en el mismo n\u00famero de Nature Medicine<\/em>, el neurocient\u00edfico suizo Mathias Jucker, de la Universidad de Tubinga (Alemania), y su colega estadounidense Lary Walker, de la Universidad Emory (EE. UU.), se mostraron cautos. \u201cPor un lado, la prudencia indica que hay que tomar a estas conclusiones con cierta dosis de escepticismo. Los casos presentados son diversos y complicados; los pacientes hab\u00edan sido sometidos a m\u00faltiples intervenciones m\u00e9dicas por diversos trastornos en etapas tempranas de la vida y resulta dif\u00edcil excluir cualquier contribuci\u00f3n de estas circunstancias a los complejos fenotipos de la enfermedad que aparecieron muchos a\u00f1os despu\u00e9s\u201d, escribieron. \u201cPor otro lado\u201d, se\u00f1alaron, \u201chay buenas razones para tomarse en serio las conclusiones. Solo los individuos que recibieron hormona de crecimiento cadav\u00e9rico preparada de una forma espec\u00edfica desarrollaron las caracter\u00edsticas de la enfermedad de Alzheimer\u201d.<\/p>\n

Casi en simult\u00e1neo al surgimiento de los indicios de transmisibilidad de estos componentes, se acumularon evidencias, algunas obtenidas por brasile\u00f1os, de la importancia de un mecanismo de propagaci\u00f3n de estas enfermedades en el cerebro: la producci\u00f3n de ves\u00edculas extracelulares, peque\u00f1as bolsas (del tama\u00f1o de un virus) que contienen prote\u00ednas, material gen\u00e9tico e incluso org\u00e1nulos.<\/p>\n

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Victor Bodart Santos\u2009\/\u2009UFRJ<\/span>Del tama\u00f1o de un virus, las ves\u00edculas contienen prote\u00ednas y contribuyen a la dispersi\u00f3n de las lesiones del alzh\u00e9imerVictor Bodart Santos\u2009\/\u2009UFRJ<\/span><\/p><\/div>\n

\u201cDurante mucho tiempo se las consider\u00f3 el cami\u00f3n recolector de basura de las c\u00e9lulas, que serv\u00eda para eliminar lo que ya no serv\u00eda m\u00e1s\u201d, comenta la bioqu\u00edmica y neurocient\u00edfica Fernanda De Felice, de la Universidad Federal de R\u00edo de Janeiro (UFRJ), quien estudia el papel de estas estructuras en el alzh\u00e9imer.<\/p>\n

La percepci\u00f3n de que estos peque\u00f1os sacos pod\u00edan desempe\u00f1ar otras funciones empez\u00f3 a modificarse cuando se constat\u00f3 que, en ciertas circunstancias, pod\u00edan actuar como mensajeros celulares, adem\u00e1s de contribuir a la propagaci\u00f3n de las lesiones del alzh\u00e9imer. En un art\u00edculo publicado en 2012 en la revista Journal of Biological Chemistry<\/em>, el grupo de la neurocient\u00edfica Efrat Levy, de la Universidad de Nueva York (EE. UU.), aisl\u00f3 ves\u00edculas producidas en el cerebro de los roedores utilizados en el estudio del alzh\u00e9imer y demostr\u00f3 que estas pod\u00edan transportar copias del p\u00e9ptido beta-amiloide.<\/p>\n

Posteriormente, seg\u00fan un art\u00edculo publicado en la revista Alzheimer\u2019s & Dementia<\/em> por el neurocient\u00edfico Tsuneya Ikezu y su equipo de la Universidad de Boston, se comprob\u00f3 que las ves\u00edculas obtenidas del cerebro de las personas con alzh\u00e9imer conten\u00edan mucha m\u00e1s prote\u00edna beta-amiloide y tau hiperfosforilada que las de los individuos sanos. En otro estudio, publicado en 2021 en la revista Brain<\/em>, el mismo grupo de Boston constat\u00f3 que las ves\u00edculas que conten\u00edan tau pod\u00edan diseminar las lesiones del alzh\u00e9imer en el cerebro de roedores.<\/p>\n

\u201cEn estas situaciones, funcionan como un caballo de Troya\u201d, comenta el neurocient\u00edfico brasile\u00f1o Victor Bodart Santos, quien realiza una pasant\u00eda posdoctoral en el laboratorio de Ikezu en la Cl\u00ednica Mayo, en Estados Unidos.<\/p>\n

En un estudio publicado en 2023 en Alzheimer\u2019s & Dementia<\/em> como parte de su doctorado realizado bajo la direcci\u00f3n de Felice, Bodart Santos comprob\u00f3 que, adem\u00e1s de propagar las lesiones, las ves\u00edculas cargadas con beta-amiloide y tau inducen los s\u00edntomas cl\u00ednicos de la enfermedad.<\/p>\n

Para ello, inyect\u00f3 las ves\u00edculas con estos componentes en el cerebro de ratones y los someti\u00f3 a una serie de pruebas. En los test para evaluar la motivaci\u00f3n para explorar el ambiente, la capacidad de localizar un refugio y reconocer objetos, el desempe\u00f1o de estos animales fue mucho peor que el de los que recibieron ves\u00edculas sin beta-amiloide ni tau. Los da\u00f1os fueron m\u00e1s severos y se suscitaron m\u00e1s pronto cuando los roedores fueron gen\u00e9ticamente alterados para presentar la versi\u00f3n humana de la prote\u00edna tau.<\/p>\n

\u201cAunque las ves\u00edculas no son vistas como el mecanismo principal de la dispersi\u00f3n de la enfermedad en el cerebro, este trabajo confirma que, por s\u00ed solas, pueden ser capaces de causar alzh\u00e9imer\u201d, comenta el neur\u00f3logo Wyllians Borelli, coordinador de las investigaciones en el Centro de la Memoria del Hospital Moinhos de Vento, de Porto Alegre, Rio Grande do Sul.<\/p>\n

\u201cLas ves\u00edculas parecen constituir una forma eficiente de diseminar los componentes de la enfermedad en el cerebro porque los protegen del deterioro que podr\u00edan sufrir en el medio extracelular\u201d, dice Bodart Santos. \u201cNo solo fueron capaces de propagar las lesiones sino de hacer que los animales manifiesten los comportamientos t\u00edpicos de la enfermedad\u201d, recuerda De Felice.<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/strong>BANERJEE, G. et al<\/em>. Iatrogenic Alzheimer\u2019s disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone<\/a>. Nature Medicine<\/strong>. 29 ene. 2024.
\nJAUNMUKTANE, Z. et al<\/em>. Evidence for human transmission of amyloid-\u03b2 pathology and cerebral amyloid angiopathy<\/a>. Nature<\/strong>. 10 sep. 2015.
\nPURRO, S. A. et al<\/em>. Transmission of amyloid-\u03b2 protein pathology from cadaveric pituitary growth hormone<\/a>. Nature<\/strong>. 13 dic. 2018.
\nJUCKER, M. y WALKER, L. C. Evidence for iatrogenic transmission of Alzheimer\u2019s disease<\/a>. Nature Medicine<\/strong>. 29 ene. 2024.
\nJAUNMUKTANE, Z. et al<\/em>. Evidence of amyloid-\u03b2 cerebral amyloid angiopathy transmission through neurosurgery<\/a>. Acta Neuropathologica<\/strong>. 15 feb. 2018.
\nPEREZ-GONZALES, R. et al<\/em>. The exosome secretory pathway transports amyloid precursor protein carboxyl-terminal fragments from the cell into the brain extracellular space<\/a>. Journal of Biological Chemistry<\/strong>. dic. 2012.
\nMURAOKA, S. et al<\/em>. Proteomic and biological profiling of extracellular vesicles from Alzheimer’s disease human brain tissues<\/a>. Alzheimer\u2019s & Dementia<\/strong>. 17 abr. 2020.
\nRUAN, Z. et al<\/em>. Alzheimer’s disease brain-derived extracellular vesicles spread tau pathology in interneurons<\/a>. Brain<\/strong>. 12 feb. 2021.
\nBODART-SANTOS, V. et al<\/em>. Alzheimer\u2019s disease brain-derived extracellular vesicles reveal altered synapse-related proteome and induce cognitive impairment in mice<\/a>. Alzheimer\u2019s & Dementia<\/strong>. 19 may. 2023.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"A las personas afectadas se les hab\u00edan administrado hormonas extra\u00eddas de cad\u00e1veres y contaminadas con fragmentos de prote\u00ednas asociados al comienzo de la enfermedad","protected":false},"author":16,"featured_media":526624,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[316,327],"coauthors":[105],"class_list":["post-526615","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-ciencia-es","tag-medicina-es","tag-psiquiatria-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/526615","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=526615"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/526615\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":527382,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/526615\/revisions\/527382"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/526624"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=526615"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=526615"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=526615"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=526615"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}