{"id":531540,"date":"2024-10-10T14:07:17","date_gmt":"2024-10-10T17:07:17","guid":{"rendered":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=531540"},"modified":"2024-10-11T15:30:48","modified_gmt":"2024-10-11T18:30:48","slug":"cientificos-de-la-universidad-de-sao-paulo-intentan-generar-cerdos-geneticamente-modificados-para-proveerles-organos-a-los-seres-humanos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/cientificos-de-la-universidad-de-sao-paulo-intentan-generar-cerdos-geneticamente-modificados-para-proveerles-organos-a-los-seres-humanos\/","title":{"rendered":"Cient\u00edficos de la USP intentan generar cerdos gen\u00e9ticamente modificados para proveer \u00f3rganos humanos"},"content":{"rendered":"

De pie en una sala oscura, la veterinaria y embri\u00f3loga Ligiane Leme observaba atentamente la pantalla de una computadora, \u00fanica fuente de luz del lugar. Eran poco m\u00e1s de las 11 de la ma\u00f1ana del d\u00eda 10 de abril y el monitor mostraba la imagen de un \u00f3vulo inmaduro, sostenido por una micropipeta junto a una diminuta aguja. En pocos segundos, la embri\u00f3loga Georgina Hastenreiter movi\u00f3 la aguja con ayuda de un joystick <\/em>y realiz\u00f3 una m\u00ednima perforaci\u00f3n en la c\u00e9lula, a trav\u00e9s de la cual, con movimientos r\u00e1pidos y precisos, extrajo todo su material gen\u00e9tico. Luego, el \u00f3vulo sin n\u00facleo fue rellenado con el ADN de una c\u00e9lula adulta de piel de cerdo.<\/p>\n

Durante ese d\u00eda y el siguiente, Leme, Hastenreiter y la cient\u00edfica biom\u00e9dica Tainah Moraes repetir\u00edan el mismo procedimiento con otros 600 \u00f3vulos recolectados en un matadero del interior de S\u00e3o Paulo. Las c\u00e9lulas reproductoras de las cerdas fueron acondicionadas en un medio de cultivo y transportadas al Centro de Estudios del Genoma Humano y de C\u00e9lulas Madre de la Universidad de S\u00e3o Paulo (CEGH-CEL-USP), financiado por la FAPESP, en donde ser\u00edan utilizadas en la etapa siguiente de un proyecto ambicioso: el intento de producir en Brasil clones de animales gen\u00e9ticamente modificados para proporcionar \u00f3rganos a seres humanos y, de ese modo, tal vez, reducir la lista de espera para trasplantes de \u00f3rganos. Seg\u00fan los datos suministrados por el Ministerio de Salud nacional, en abril hab\u00eda 71.000 personas esperando por un \u00f3rgano o tejido donado.<\/p>\n

\u201cEl pa\u00eds tiene el mayor sistema p\u00fablico de trasplante de \u00f3rganos del mundo\u201d, recuerda Ernesto Goulart, farmac\u00e9utico especializado en bioingenier\u00eda de tejidos y l\u00edder del proyecto de la USP. \u201cCreemos que tenemos la obligaci\u00f3n de desarrollar una estrategia que le permita a este sistema seguir funcionando bien y con una capacidad mayor de atenci\u00f3n\u201d, afirma el investigador.<\/p>\n

El proyecto est\u00e1 coordinado por la genetista Mayana Zatz, del CEGH-CEL, y por el cirujano Silvano Raia, de la Facultad de Medicina (FM-USP). Recibi\u00f3 un financiamiento inicial de la empresa farmac\u00e9utica EMS y cuenta con financiamiento de la FAPESP y del gobierno federal. Actualmente participan alrededor de 50 investigadores de la USP y de la estatal Empresa Brasile\u00f1a de Investigaci\u00f3n Agropecuaria (Embrapa), de la Universidad Federal de S\u00e3o Paulo (Unifesp) y del Instituto de Investigaciones Tecnol\u00f3gicas (IPT).<\/p>\n

\u201cEl trasplante de \u00f3rganos fue el mayor avance en la historia de la cirug\u00eda. De 2000 a 2022 se realizaron 2 millones en todo el mundo. Como son recomendados para evitar la muerte, podemos afirmar que se salvaron 2 millones de vidas\u201d, afirma Raia. \u201cDebido al \u00e9xito, existe una demanda no atendida. Esto justifica la b\u00fasqueda de \u00f3rganos adicionales\u201d, afirma el cirujano, pionero en el mundo en la realizaci\u00f3n de trasplantes de h\u00edgado con donantes vivos.<\/p>\n

Al final de aquellos dos d\u00edas de abril, las investigadoras hab\u00edan obtenido 280 embriones clonados, que fueron transferidos a los \u00fateros de dos hembras h\u00edbridas de las razas landrace y large white. Si todo sale seg\u00fan lo previsto, a mediados de mayo se podr\u00e1 saber si las cerdas est\u00e1n pre\u00f1adas y con cu\u00e1ntas cr\u00edas. Se espera que, despu\u00e9s de casi cuatro meses de gestaci\u00f3n, se pueda presenciar el nacimiento de, al menos, un lech\u00f3n.<\/p>\n

El apoyo es enorme, a pesar de la baja tasa de \u00e9xito de la t\u00e9cnica. S\u00f3lo una peque\u00f1a parte de los embriones obtenidos mediante clonaci\u00f3n y transferidos a las hembras receptoras se implantan en el \u00fatero y, de ellos, una fracci\u00f3n a\u00fan menor (del 1% al 5%) completa la gestaci\u00f3n y nace.<\/p>\n

Cuando la clonaci\u00f3n tenga \u00e9xito, pretendemos estar preparados para probar las c\u00e9lulas editadas, afirma Goulart, de la USP<\/p><\/blockquote>\n

En el \u00faltimo a\u00f1o, el equipo de Leme ha producido m\u00e1s de 10.000 embriones de cerdo clonados y ha concretado 20 transferencias a receptoras, insertando alrededor de 200 a la vez. En cada ocasi\u00f3n las hembras quedaban pre\u00f1adas y, en algunos casos, los fetos se desarrollaban hasta 50 d\u00edas, casi la mitad del tiempo de gestaci\u00f3n de un cerdo. Hasta la fecha, ninguna pre\u00f1ez ha dado como resultado el nacimiento de un lech\u00f3n, algo que las investigadoras esperan que cambie pronto, con las mejoras aplicadas en cada nuevo intento. \u201cEn Brasil, la clonaci\u00f3n de ganado se practica desde hace alg\u00fan tiempo, pero esta tecnolog\u00eda a\u00fan no se ha afianzado en los cerdos\u201d, afirma Goulart. \u201cEl uso de la t\u00e9cnica en puercos es m\u00e1s limitado, debido a las caracter\u00edsticas de los gametos de la especie\u201d, explica Leme.<\/p>\n

La dificultad para dominar la t\u00e9cnica es una cuesti\u00f3n mundial. Unos 15 grupos en al menos ocho pa\u00edses est\u00e1n intentando clonar cerdos gen\u00e9ticamente modificados para obtener \u00f3rganos, pero solamente tres lo han logrado. Uno es de la empresa eGenesis, de Estados Unidos, proveedora del ri\u00f1\u00f3n trasplantado en marzo a un hombre con insuficiencia renal.<\/p>\n

Todo puede afectar la obtenci\u00f3n de un clon: la temperatura a la que se manipulan las c\u00e9lulas, la incidencia de la luz (por eso la habitaci\u00f3n debe estar a oscuras), la sincronizaci\u00f3n entre la etapa de divisi\u00f3n de la c\u00e9lula donante de ADN y la del \u00f3vulo, adem\u00e1s de la fase del ciclo reproductivo en la que los embriones se transfieren a la receptora y del n\u00famero de embriones realmente implantados en el \u00fatero. Las cerdas tienen de 20 a 25 lechones por camada y, si la cantidad de embriones es mucho menor, la gestaci\u00f3n no avanza. Para mejorar la clonaci\u00f3n, a partir de abril, el equipo de la USP comenz\u00f3 a contar con la asesor\u00eda del veterinario y embri\u00f3logo brasile\u00f1o Luis Queiroz, quien colabor\u00f3 en el desarrollo de los animales de eGenesis.<\/p>\n

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Tulio Yoshinaga\u2009\/\u2009Cegh-Cel\u2009\/\u2009USP<\/span>C\u00e9lulas de piel gen\u00e9ticamente modificadasTulio Yoshinaga\u2009\/\u2009Cegh-Cel\u2009\/\u2009USP<\/span><\/p><\/div>\n

La obtenci\u00f3n de los primeros lechones clonados ser\u00e1 la confirmaci\u00f3n de que el grupo de la USP finalmente domina la t\u00e9cnica, un paso esencial y complementario al otro que tambi\u00e9n es necesario para obtener \u00f3rganos m\u00e1s compatibles con los del ser humano: la edici\u00f3n gen\u00e9tica de c\u00e9lulas. A pesar de las diferencias gen\u00e9ticas y de otras incompatibilidades, los cerdos han sido los animales donantes preferidos por los cient\u00edficos en los \u00faltimos a\u00f1os porque tienen \u00f3rganos similares, en tama\u00f1o y funci\u00f3n, a los humanos, adem\u00e1s de estar domesticados, reproducirse bien en cautiverio y producir grandes camadas en unos pocos meses.<\/p>\n

Hace cinco a\u00f1os, antes de los intentos de clonaci\u00f3n, Goulart y los bi\u00f3logos Luiz Caires y Luciano Abreu Brito hab\u00edan iniciado las primeras pruebas para alterar la configuraci\u00f3n gen\u00e9tica de las c\u00e9lulas porcinas y, de ese modo, reducir uno de los principales riesgos del trasplante: el rechazo. Como consecuencia del ataque del sistema de defensa del receptor al nuevo \u00f3rgano, el rechazo tambi\u00e9n puede producirse cuando los donantes son seres humanos. Pero suele ser m\u00e1s com\u00fan con \u00f3rganos de otros animales, los denominados xenotrasplantes.<\/p>\n

Instalados en el Laboratorio de Edici\u00f3n Gen\u00e9tica del CEGH-CEL, en una sala contigua a la de clonaci\u00f3n, Goulart, Brito y sus colaboradores emplean dos t\u00e9cnicas para manipular el material gen\u00e9tico de las c\u00e9lulas que se utilizar\u00e1n en la generaci\u00f3n de clones. Una de ellas es la herramienta de edici\u00f3n gen\u00e9tica Crispr-Cas 9 (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 288<\/em><\/a>).<\/p>\n

Con esa herramienta, el equipo de la USP ha logrado desactivar los tres genes normalmente desconectados en experimentos de xenotrasplantes: GGTA1, CMHA y B4GALNT2. Dichos genes codifican enzimas que act\u00faan en la producci\u00f3n de az\u00facares en la superficie de las c\u00e9lulas porcinas que son reconocidas por el sistema inmunol\u00f3gico humano y desencadenan un rechazo hiperagudo: el \u00f3rgano es destruido en las primeras horas o d\u00edas despu\u00e9s del trasplante, provocado por los anticuerpos presentes en la sangre del receptor.<\/p>\n

M\u00e1s recientemente, el grupo empez\u00f3 a utilizar una segunda t\u00e9cnica, llamada transposon piggybac<\/em>, que utiliza un tramo de ADN capaz de cortar la doble cadena de material gen\u00e9tico celular e insertar nuevos segmentos, para a\u00f1adirles siete genes humanos a las c\u00e9lulas porcinas. El objetivo es generar c\u00e9lulas \u2013 y, en consecuencia, embriones y \u00f3rganos \u2013 con caracter\u00edsticas m\u00e1s parecidas a las humanas para burlar el sistema de defensa y evitar la producci\u00f3n de nuevos anticuerpos, causantes del rechazo agudo, que puede producirse meses despu\u00e9s del trasplante. \u201cTodo el proceso de edici\u00f3n gen\u00e9tica, especialmente el agregado de genes, es delicado. Representa un ataque a las c\u00e9lulas\u201d, explica Brito.<\/p>\n

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Ligiane Leme\u2009\/\u2009Cegh-Cel\u2009\/\u2009USP<\/span>Un embri\u00f3n de cerdo clonado (la esfera central, a la derecha<\/em>)Ligiane Leme\u2009\/\u2009Cegh-Cel\u2009\/\u2009USP<\/span><\/p><\/div>\n

Hasta abril, los investigadores hab\u00edan logrado insertar los genes en los fibroblastos, las c\u00e9lulas de la piel que resultaron m\u00e1s adecuadas para la clonaci\u00f3n, pero a\u00fan no sab\u00edan si hab\u00edan sido incorporados en la secci\u00f3n deseada del genoma ni si permit\u00edan la producci\u00f3n de niveles adecuados de las prote\u00ednas codificantes. Por tal motivo, planeaban secuenciar el ADN de los fibroblastos para ver el punto de inserci\u00f3n de los genes.<\/p>\n

\u201cCuando la clonaci\u00f3n tenga \u00e9xito, pretendemos estar preparados para probar las c\u00e9lulas editadas\u201d, afirma Goulart, que espera obtener, adem\u00e1s de ri\u00f1ones, c\u00f3rneas, corazones y piel para xenotrasplantes. Los cerdos clonados y las cr\u00edas resultantes del cruzamiento entre ellos ser\u00e1n mantenidos en dos instalaciones especiales, dise\u00f1adas para criar animales donantes de \u00f3rganos para uso humano. La primera, con capacidad de hasta 10 animales, fue inaugurada el 23 de abril en el campus <\/em>de la USP, en S\u00e3o Paulo. Se est\u00e1 construyendo otra m\u00e1s grande en el IPT. Despu\u00e9s de nacidos, los animales ser\u00e1n cuidados por XenoBR, una startup<\/em> resultante del proyecto que proveer\u00e1 los \u00f3rganos para las pruebas cl\u00ednicas.<\/p>\n

El avance de las t\u00e9cnicas de edici\u00f3n g\u00e9nica en la \u00faltima d\u00e9cada, con la promesa de reducir el riesgo de rechazo, ha reavivado el inter\u00e9s m\u00e9dico por los \u00f3rganos de origen animal, una antigua b\u00fasqueda documentada desde el siglo XVII aproximadamente (vea la cronolog\u00eda a continuaci\u00f3n<\/em>). Desde 2022, al menos tres pacientes cr\u00edticos han recibido trasplantee de \u00f3rganos porcinos como \u00faltima alternativa (tratamiento compasivo).<\/p>\n<\/div>

\n \n \n \n <\/picture>Alexandre Affonso \/ Revista Pesquisa FAPESP<\/span><\/div>
\n

El 7 de enero de 2022, el equipo de cirujanos Bartley Griffith y Muhammad Mohiuddin de la Universidad de Maryland en Estados Unidos, le implant\u00f3 un coraz\u00f3n porcino a David Bennett Senior. Bennett, que ten\u00eda 57 a\u00f1os y padec\u00eda una enfermedad card\u00edaca terminal y no era elegible para recibir un coraz\u00f3n humano. \u201cEra morir o recibir este trasplante\u201d, dijo Bennett en ese momento.<\/p>\n

Suministrado por la empresa Revivicor, el coraz\u00f3n hab\u00eda sufrido alteraciones en 10 genes y funcion\u00f3 bien hasta el 47\u00ba d\u00eda. Posteriormente, se hicieron necesarias medidas de soporte y Bennett falleci\u00f3 el 60\u00ba d\u00eda despu\u00e9s del trasplante. El \u00f3rgano no presentaba signos de rechazo inicial, seg\u00fan informaron los investigadores en 2022 en la revista The New England Journal of Medicine<\/em>. Un an\u00e1lisis posterior, publicado en la revista The Lancet<\/em>, identific\u00f3 lesiones compatibles con un rechazo tard\u00edo, resultantes de la producci\u00f3n de anticuerpos contra las c\u00e9lulas porcinas. En septiembre de 2023, el equipo de Maryland realiz\u00f3 un segundo trasplante de coraz\u00f3n de cerdo, esta vez a Lawrence Faucette, de 58 a\u00f1os, quien falleci\u00f3 seis semanas despu\u00e9s de la operaci\u00f3n.<\/p>\n

Un xenotrasplante m\u00e1s reciente se concret\u00f3 en marzo. Los m\u00e9dicos del Hospital General de Massachusetts, incluido el cirujano brasile\u00f1o Leonardo Riella, le implantaron un ri\u00f1\u00f3n de cerdo gen\u00e9ticamente modificado a Richard Slayman, de 62 a\u00f1os. Con insuficiencia renal, Slayman tendr\u00eda que esperar a\u00f1os para recibir un \u00f3rgano humano debido a la larga lista de espera. Tuvo un episodio inicial de rechazo que fue controlado. Seg\u00fan los m\u00e9dicos, cuando le dieron el alta a principios de abril, el \u00f3rgano funcionaba bien.<\/p>\n

El equipo espera que el \u00f3rgano permanezca sano durante un tiempo. Suministrado por eGenesis, el ri\u00f1\u00f3n fue extra\u00eddo de un animal que hab\u00eda sometido a 69 alteraciones gen\u00e9ticas. Fueron desactivados los tres genes que codifican los az\u00facares que recubren las c\u00e9lulas porcinas y 59 virus encontrados en el genoma de los cerdos, que aparentemente no les causan da\u00f1o, pero que podr\u00edan reactivarse e infectar a los humanos. Tambi\u00e9n se incorporaron siete genes que vuelven a las c\u00e9lulas porcinas m\u00e1s compatibles con las c\u00e9lulas humanas. Los macacos cangrejeros (Macaca fascicularis<\/em>) que recibieron ri\u00f1ones de eGenesis vivieron hasta dos a\u00f1os, seg\u00fan un estudio publicado en 2023 en Nature<\/em>. En la entrevista con el canal GloboNews, Riella dijo que espera que estos ri\u00f1ones funcionen mejor en humanos, ya que no han sido modificados para ser compatibles con el organismo de los monos.<\/p>\n

Proyecto<\/strong>
\nCentro de Ciencia para el Desarrollo en Xenotrasplantes (n\u00ba 21\/11872-5<\/a>); Modalidad <\/strong>Centros de Ciencia para el Desarrollo; Investigador responsable<\/strong> Silvano Mario Attilio Raia (FM-USP); Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 21.182.231,01.<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/strong>GRIFFITH, B. P. et al<\/em>. Genetically modified porcine-to-human cardiac xenotransplantation<\/a>. The New England Journal of Medicine<\/strong>. 22 jun. 2022.
\nMOHIUDDIN, M. M. et al<\/em>. Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: A case report<\/a>. The Lancet<\/strong>. 29 jul. 2023.
\nANAND, R. P. et al<\/em>. Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation<\/a>. Nature<\/strong>. 11 oct. 2023.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Se los criar\u00e1 en instalaciones especiales como la que se inaugur\u00f3 en abril en la Ciudad Universitaria de la Universidad de S\u00e3o Paulo","protected":false},"author":16,"featured_media":531541,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[306,316],"coauthors":[105],"class_list":["post-531540","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-ciencia-es","tag-genetica-es","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/531540","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=531540"}],"version-history":[{"count":5,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/531540\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":534004,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/531540\/revisions\/534004"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/531541"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=531540"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=531540"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=531540"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=531540"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}