{"id":533577,"date":"2024-10-10T14:34:07","date_gmt":"2024-10-10T17:34:07","guid":{"rendered":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=533577"},"modified":"2024-10-10T14:34:07","modified_gmt":"2024-10-10T17:34:07","slug":"cabras-conejos-y-vacas-transgenicas-elaboran-farmacos-de-uso-humano","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/cabras-conejos-y-vacas-transgenicas-elaboran-farmacos-de-uso-humano\/","title":{"rendered":"Cabras, conejos y vacas transg\u00e9nicas elaboran f\u00e1rmacos de uso humano"},"content":{"rendered":"

En un art\u00edculo cient\u00edfico publicado en marzo de este a\u00f1o en la revista Biotechnology Journal<\/em>, investigadores de las universidades de S\u00e3o Paulo (USP), do Norte do Paran\u00e1 (Unopar) y de Illinois, en Estados Unidos, demostraron que una vaca transg\u00e9nica que desarrollaron produjo leche con insulina humana. La hormona controla los niveles de glucosa en la sangre, esencial para los diab\u00e9ticos. Esta prueba de concepto no prosper\u00f3, pero dej\u00f3 planteada la posibilidad, ya apuntada por otros grupos de investigaci\u00f3n, de producir medicamentos para uso humano en las gl\u00e1ndulas mamarias de vacas, cabras y conejas modificadas gen\u00e9ticamente (v\u00e9ase la infograf\u00eda abajo<\/em><\/a>).<\/p>\n

Todav\u00eda no se producen medicamentos de este tipo en Brasil. En el exterior, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA), el organismo que regula los alimentos y los medicamentos en Estados Unidos, aprobaron en 2006 y 2009, respectivamente el primer medicamento de este tipo, una antitrombina humana recombinante. Producida con leche de cabras transg\u00e9nicas por la farmac\u00e9utica estadounidense LFB Biotechnology, est\u00e1 recomendada para personas con deficiencia hereditaria de la prote\u00edna antitrombina. Esta mol\u00e9cula inhibe la coagulaci\u00f3n sangu\u00ednea y reduce el riesgo de obstrucci\u00f3n de los vasos sangu\u00edneos y de infarto.<\/p>\n

Otra prote\u00edna humana recombinante, extra\u00edda de la leche de conejas transg\u00e9nicas, fue aprobada para su venta en Europa en 2012 y en Estados Unidos en 2014. Producido por la empresa holandesa Pharming Group y por la estadounidense Salix Pharmaceutics, el medicamento est\u00e1 recomendado para la forma hereditaria de angioedema, una enfermedad rara causada por una deficiencia en la producci\u00f3n de una prote\u00edna sangu\u00ednea llamada inhibidor de la enzima C1 esterasa.<\/p>\n

M\u00e1s recientemente, en 2020, la FDA aprob\u00f3 una prote\u00edna, tambi\u00e9n de LFB, que ayuda a la coagulaci\u00f3n de la sangre. Se produce en las gl\u00e1ndulas mamarias de conejas transg\u00e9nicas. Aparte de estos tres medicamentos ya disponibles en el mercado, otras prote\u00ednas para uso humano se produjeron experimentalmente en animales, incluso en Brasil.<\/p>\n

La historia de la leche transg\u00e9nica brasile\u00f1a con insulina humana comenz\u00f3 en 2008, en la Facultad de Zootecnia e Ingenier\u00eda de Alimentos (FZEA) de la USP, en su campus de la localidad de Pirassununga. All\u00ed, el veterinario Fl\u00e1vio Meirelles y el bi\u00f3logo Paulo Monzani comenzaron a preparar un tipo de cromosoma artificial (pl\u00e1smido) utilizando el gen que inicialmente podr\u00eda activar la producci\u00f3n del factor IX de coagulaci\u00f3n humano. El pl\u00e1smido fue implantado en un virus, que se incorpor\u00f3 al ADN de un fibroblasto, un tipo de c\u00e9lula que acepta materiales extra\u00f1os con relativa facilidad. El fibroblasto gen\u00e9ticamente modificado se fusion\u00f3 con una c\u00e9lula reproductora femenina, llamada ovocito, sin n\u00facleo, y el embri\u00f3n que comenz\u00f3 a formarse se transfiri\u00f3 luego al \u00fatero de una vaca. En 1996, un proceso similar hab\u00eda generado la oveja Dolly, el primer animal clonado a partir de una c\u00e9lula adulta de otra oveja.<\/p>\n

En 2010 nacieron dos terneras modificadas gen\u00e9ticamente para el factor IX de coagulaci\u00f3n humano, pero murieron poco despu\u00e9s. Luego, Meirelles y Monzani comenzaron a trabajar con el grupo del veterinario Ot\u00e1vio Mitio Ohashi, de la Unopar, para producir vacas transg\u00e9nicas capaces de formular f\u00e1rmacos como la insulina humana. En la Unopar, Monzani construy\u00f3 otros pl\u00e1smidos, incluidos los de insulina, incorporados por fibroblastos de una vaca de la raza jersey.<\/a><\/p>\n<\/div>

\n \n \n \n <\/picture>Alexandre Affonso \/ Revista Pesquisa FAPESP<\/span><\/div>
\n

\u201cVarias transferencias de embriones no funcionaron\u201d, relata Meirelles. \u201cLa clonaci\u00f3n tiene baja eficiencia\u201d. Despu\u00e9s de varios intentos, en 2014 naci\u00f3 una vaca con el gen de la proinsulina humana y creci\u00f3 en una finca del interior de Paran\u00e1, del propietario de la Unopar, Marco Laffranchi (1936-2015). Al no quedar pre\u00f1ada, incluso despu\u00e9s de probar diferentes t\u00e9cnicas reproductivas, el animal fue sometido a una inducci\u00f3n hormonal de lactancia y produjo leche con insulina humana. Sin embargo, un imprevisto interrumpi\u00f3 la investigaci\u00f3n: \u201cLa vaca muri\u00f3 mientras estaba pastando, posiblemente picada por una serpiente, en 2022\u201d, se lamenta Monzani.<\/p>\n

Sin financiaci\u00f3n, la investigaci\u00f3n se detuvo, pero Meirelles sigue convencido de que las gl\u00e1ndulas mamarias de vacas, cabras y otros animales de granja pueden constituir un ambiente excelente \u2013 o biorreactor, en un lenguaje m\u00e1s formal \u2013 para la producci\u00f3n de medicamentos de uso humano: \u201cLa proporci\u00f3n de prote\u00ednas transg\u00e9nicas en la leche es del orden de gramos por litro, un rendimiento mucho mayor que el de las t\u00e9cnicas convencionales\u201d.<\/p>\n

Las investigaciones que se interrumpen son algo com\u00fan en este campo. En 2007, un grupo de la empresa argentina Biosidus anunci\u00f3 el nacimiento de cuatro vacas jerseys capaces de producir leche conteniendo insulina humana (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 147<\/em><\/a>). En su momento, se dijo que 25 vacas ser\u00edan suficientes para abastecer toda la demanda argentina de insulina, con un precio al menos 30 % menor que la producida mediante otras t\u00e9cnicas. Despu\u00e9s de 17 a\u00f1os, no hubo m\u00e1s noticias sobre este programa empresarial. Pesquisa FAPESP <\/em>intent\u00f3 contactar a los responsables de la empresa, que no se manifestaron.<\/p>\n

Lo que se sabe proviene de un informe sobre biotecnolog\u00eda agr\u00edcola en Argentina publicado en diciembre de 2022 por el Departamento de Agricultura de Estados Unidos. \u201cAunque existen regulaciones para la aprobaci\u00f3n de animales gen\u00e9ticamente modificados, en la Argentina no existe producci\u00f3n comercial, ni con fines agr\u00edcolas, ni para investigaci\u00f3n biom\u00e9dica, producci\u00f3n farmac\u00e9utica o producci\u00f3n de \u00f3rganos para trasplantes\u201d, informa el documento. Asimismo, seg\u00fan el mismo, el inter\u00e9s de los productores por los animales transg\u00e9nicos ha disminuido en los \u00faltimos a\u00f1os, ya que la legislaci\u00f3n europea proh\u00edbe la importaci\u00f3n de animales o productos transg\u00e9nicos.<\/p>\n

Experimentalmente, la leche de vacas transg\u00e9nicas tambi\u00e9n se ha utilizado para producir la hormona del crecimiento humano, alb\u00famina, anticuerpos monoclonales contra el c\u00e1ncer y prote\u00ednas que facilitan la coagulaci\u00f3n sangu\u00ednea. En general, informes como los del grupo de la USP no hacen referencia al resultado obtenido, pero en 2014 investigadores de la Universidad de Vermont, en Estados Unidos, utilizando ratas transg\u00e9nicas, obtuvieron 8,1 gramos por litro (g\/L) de insulina humana.<\/p>\n

Desde el decenio de 1980, esta hormona, esencial para controlar la diabetes, se produce mediante el cultivo de la bacteria Escherichia coli <\/em>gen\u00e9ticamente modificada. Una de las pocas empresas en el mundo que domin\u00f3 la t\u00e9cnica de producci\u00f3n de insulina a partir de E. coli <\/em>fue Biobr\u00e1s, creada por investigadores de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG). En 2001, fue adquirida por la empresa danesa Novo Nordisk y, posteriormente, fue desactivada. Los exdirectores de Biobr\u00e1s crearon Biomm, que importa insulina (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 302<\/em><\/a>). Actualmente, toda la insulina que se consume en Brasil es importada.<\/p>\n

\"\"

Paulo S. Morzani<\/span>La vaca cuya leche conten\u00eda insulina humanaPaulo S. Morzani<\/span><\/p><\/div>\n

Con E. coli<\/em>, el rendimiento es de 0,009 g por litro de medio de cultivo, seg\u00fan un an\u00e1lisis de las t\u00e9cnicas de producci\u00f3n de insulina con microorganismos publicado en octubre de 2014 en la revista Microbial Cell Factories<\/em>. Otra comparaci\u00f3n, publicada en la revista Transgenic Research, <\/em>de junio de 2016, se\u00f1ala que la misma cantidad de prote\u00edna recombinante obtenida de la leche de animales de granja costar\u00eda ocho veces menos que la obtenida mediante el cultivo de c\u00e9lulas de ovario de h\u00e1mster china, la fuente de la prote\u00edna deseada.<\/p>\n

\u201cAunque obtengan buenos resultados iniciales, muchos proyectos se detienen porque son lentos y costosos\u201d, reconoce la veterinaria Maria Ang\u00e9lica Miglino, de la Universidade de Mar\u00edlia (Unimar), en el interior de S\u00e3o Paulo. Ella no particip\u00f3 en el proyecto de la USP, pero hace aproximadamente un a\u00f1o recibi\u00f3 de Monzani una muestra de c\u00e9lulas epiteliales de gl\u00e1ndula mamaria de vaca. Su objetivo es construir en el laboratorio una gl\u00e1ndula mamaria artificial, capaz de producir leche y servir como modelo experimental para estudiar enfermedades animales y humanas. Este trabajo forma parte del doctorado del veterinario mozambique\u00f1o Fernando Chissico en la Unimar, bajo la direcci\u00f3n de Miglino.<\/p>\n

\u201cEl gran problema de las prote\u00ednas recombinantes producidas por las gl\u00e1ndulas mamarias de los animales no es la tecnolog\u00eda, sino la regulaci\u00f3n\u201d, comenta la bi\u00f3loga brasile\u00f1a Luciana Relly, directora cient\u00edfica de C&L Biotech, una consultora estadounidense referente a animales transg\u00e9nicos. \u201cUn medicamento producido por animales transg\u00e9nicos tambi\u00e9n debe cumplir con todas las etapas de las pruebas precl\u00ednicas y ensayos cl\u00ednicos y, adem\u00e1s, cumplir con los requisitos de producci\u00f3n, garantizando que los animales y las prote\u00ednas recombinantes est\u00e9n libres de cualquier contaminaci\u00f3n\u201d.<\/p>\n

De 2006 a 2015, en la Universidade de Fortaleza (Unifor), en Cear\u00e1, Relly fue una de las coordinadoras de la investigaci\u00f3n que culmin\u00f3 con el nacimiento de una cabra transg\u00e9nica capaz de producir leche con la enzima glucocerebrosidasa, cuya deficiencia provoca la enfermedad de Gaucher (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 236<\/em><\/a>). A pesar de haber sido ampliamente difundido y celebrado, este trabajo no avanz\u00f3. \u201cEl gobierno federal prefiri\u00f3 negociar la transferencia de la tecnolog\u00eda de producci\u00f3n de una empresa israel\u00ed, pero no se avanz\u00f3\u201d, explica. Sin ning\u00fan tipo de financiaci\u00f3n, el grupo de la Unifor se disolvi\u00f3.<\/p>\n

Relly se traslad\u00f3 a la Pontificia Universidad Cat\u00f3lica de Rio Grande do Sul (PUC-RS) en 2015. Cinco a\u00f1os despu\u00e9s se mud\u00f3 a Estados Unidos. Su trayectoria la llev\u00f3 a formular esta conclusi\u00f3n: \u201cLas gl\u00e1ndulas mamarias constituyen un excelente biorreactor, especialmente para prote\u00ednas que no podr\u00edan producirse de otra manera, como Atryn [el nombre comercial de la antitrombina recombinante de LFB], que es dif\u00edcil de producir en las c\u00e9lulas.\u201d<\/p>\n

Con lo aprendido durante esta experiencia, los investigadores que continuaron en la Unifor, exalumnos de posgrado de los coordinadores iniciales, ayudaron a sus colegas de la Universidad de Concepci\u00f3n, en Chile, a obtener, a partir de la leche de cabra, un anticuerpo antitumoral llamado inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Descrito en 2021 en la revista cient\u00edfica Journal of Biotechnology<\/em>, el proceso refuerza la posibilidad de implementar otras formas de producir medicamentos para uso humano.<\/p>\n

Hilos de seda producidos por cabras
\n<\/strong>Liviano, flexible y resistente, este material podr\u00eda utilizarse en la fabricaci\u00f3n de uniformes militares y en cuerdas para raquetas<\/em><\/p>\n

Las gl\u00e1ndulas mamarias de los animales transg\u00e9nicos no solamente se han investigado para la producci\u00f3n de f\u00e1rmacos. En 2002, la leche de cabra sirvi\u00f3 como ambiente para la fabricaci\u00f3n de hilos de seda, despu\u00e9s de que investigadores de la empresa canadiense Nexia Biotechnologies implantaron en el animal genes de ara\u00f1a capaces de producirlos. Tambi\u00e9n llamado bioacero, este material resulta interesante porque es liviano, flexible y m\u00e1s resistente que los hilos de acero, con potenciales aplicaciones en uniformes militares, suturas quir\u00fargicas o cuerdas de raquetas de tenis.<\/p>\n

La empresa quebr\u00f3 en 2009, pero el bi\u00f3logo molecular Randy Lewis, de la Universidad de Wyoming, en Estados Unidos, continu\u00f3 el trabajo y obtuvo 30 cabras transg\u00e9nicas, mantenidas en una granja de la Universidad del Estado de Utah, tambi\u00e9n en Estados Unidos. Seg\u00fan un comunicado de la Universidad de Wyoming de octubre de 2023, solamente tres de cada siete cr\u00edas de cabras transg\u00e9nicas tienen el gen de la prote\u00edna. Su experiencia motiv\u00f3 a la artista y empresaria holandesa Jalila Essa\u00efdi a crear, en 2011, una empresa con el objetivo de producir ropa antibalas utilizando hilos procedentes de cabras transg\u00e9nicas. Todav\u00eda no existe ning\u00fan producto comercial.<\/div>\n

Proyecto<\/strong>
\nProducci\u00f3n de embriones bovinos transg\u00e9nicos para la elaboraci\u00f3n del factor IX de coagulaci\u00f3n (n\u00ba 08\/00102-0<\/a>); Modalidad <\/strong>Becas en Brasil – Posdoctorado; Investigador responsable<\/strong> Fl\u00e1vio Vieira Meirelles (USP); Beneficiario<\/strong> Paulo S\u00e9rgio Monzani; Inversi\u00f3n<\/strong> R$ 126.819,24.<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/strong>BAESHEN, N. A. et al.<\/em> Cell factories for insulin production<\/a>. Microbial Cell Factories<\/strong>. v. 13, n. 141. 2 oct. 2014.
\nBERTOLINI, L. R. et al.<\/em> The transgenic animal platform for biopharmaceutical production<\/a>. Transgenic Research.<\/strong> v. 25, p. 329-43. 28 ene. 2016.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Los medicamentos pueden extraerse de la leche de animales gen\u00e9ticamente modificados","protected":false},"author":17,"featured_media":533578,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[192],"tags":[278,306,297],"coauthors":[5968],"class_list":["post-533577","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-tecnologia-es","tag-biologia-es","tag-genetica-es","tag-ingenieria"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/533577","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/17"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=533577"}],"version-history":[{"count":5,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/533577\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":533626,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/533577\/revisions\/533626"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/533578"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=533577"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=533577"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=533577"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=533577"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}