Un esfuerzo silencioso de casi 20 a\u00f1os puede desembocar en un avance sin precedentes en la historia de la lucha contra la hipertensi\u00f3n: la llamada presi\u00f3n alta. Trabajando de una manera casi tan discreta y silenciosa como cuando el propio mal se instala en el organismo, la bi\u00f3loga molecular Dulce Casarini, del grupo de Nefrolog\u00eda de la Universidad Federal de S\u00e3o Paulo (Unifesp), identific\u00f3 una nueva forma de enzima conversora de angiotensina I (ECA) que funciona como un marcador biol\u00f3gico de la enfermedad en ratones y -es all\u00ed que reside la mejor parte de esta historia- parece desempe\u00f1ar el mismo papel en los seres humanos.<\/p>\n
Se trata de la ECA de peso molecular de 90 kDA (kilodaltones, unidad de masa at\u00f3mica), una forma alternativa de la enzima descubierta por la propia Casarini en 1982. Sus estudios revelan que los animales hipertensos o incluso aquellos que son sanos, pero que manifiestan una predisposici\u00f3n a desarrollar presi\u00f3n alta, siempre cargan este compuesto en su orina. En tanto, los animales sanos, sin tendencia al desarrollo de presi\u00f3n alta, no presentan esta forma de enzima. Si la relaci\u00f3n entre la ECA de 90 kDa y la hipertensi\u00f3n se confirma tambi\u00e9n como en nuestra especie, Dulce Casarini habr\u00e1 descubierto el primer marcador relacionado al surgimiento de la hipertensi\u00f3n.<\/p>\n
“Con la supervisi\u00f3n de Frida Plavnik y de Odair Marson, de Nefrolog\u00eda, analizamos la orina de alrededor de 1.500 personas hipertensas y de 550 individuos con presi\u00f3n normal, y todas las evidencias cient\u00edficas llevan a creer que esta forma de la enzima es efectivamente un marcador de la hipertensi\u00f3n humana”, afirma la investigadora de la Unifesp. La conclusi\u00f3n es siempre la misma: quien tiene el marcador y a\u00fan no es hipertenso, podr\u00e1 serlo alg\u00fan d\u00eda. A menos que cambie de estilo de vida -deje de fumar, empiece a hacer ejercicios, disminuya el consumo de alcohol, pierda peso y reduzca la sal en su dieta-, la elevaci\u00f3n de su presi\u00f3n arterial es solamente una cuesti\u00f3n de tiempo.
\nLas evidencias de que la ECA de 90 kDa puede ser un marcador eficiente de la hipertensi\u00f3n son fruto del cruzamiento de datosde una serie de estudios con ratones y seres humanos. Confrontando las informaciones suministradas por los an\u00e1lisis de orina de animales y de personas con presi\u00f3n normal e hipertensas, Dulce y el m\u00e9dico Jos\u00e9 Eduardo Krieger, director del Laboratorio de Gen\u00e9tica y Cardiolog\u00eda Molecular del Instituto del Coraz\u00f3n de la Universidad de S\u00e3o Paulo (Incor\/ USP) y su principal colaborador en las investigaciones, notaron el papel clave de esa forma de la enzima. Surgieron tres situaciones. Los individuos sabidamente hipertensos siempre presentaban dos tipos de ECA, la de peso molecular de 90 kDa, y otra de 65 kDa. El cuadro provisto por los individuos sin presi\u00f3n alta era m\u00e1s complejo: algunos exhib\u00edan solamente dos formas de la enzima, las de 65 y 190 kDa, y otros ten\u00edan tres variedades de la ECA (65, 90 y 190 kDa).<\/p>\n
Aisladamente, esos resultados no eran conclusivos, pero ya apuntaban una buena pista para seguir. El seguimiento sistem\u00e1tico de los dos grupos de personas sin presi\u00f3n alta -aquellos con tres y dos tipos de enzima- ayud\u00f3 a consolidar el planteo. Aquellos individuos sanos y que no cargaban la ECA de 90 kDa no se volv\u00edan hipertensos. Aquellos que eran sanos, pero que su orina conten\u00eda esa variedad de la enzima, se volv\u00edan hipertensos despu\u00e9s de alg\u00fan tiempo. “En algunos casos, estas personas comenzaron a presentar presi\u00f3n alta luego de tres a\u00f1os”, dice Dulce.<\/p>\n
Obviamente, a partir del momento en se tornaron hipertensos, esos individuos pasaron a presentar en la orina solamente las dos formas t\u00edpicas de ECA verificadas en este tipo de enfermos, las de 65 y 90 kDa. El resumo de todo este trabajo: la ECA de 90 kDa se comporta como un marcador de la hipertensi\u00f3n para la poblaci\u00f3n en general. El test desarrollado por Casarini es capaz de indicar la presencia de cada una de las tres formas estudiadas de la ECA en la orina humana.<\/p>\n
Enzimas bloqueadas Los investigadores paulistas ya pidieron la patente sobre el uso del marcador y del test en Brasil, que puede detectar la existencia de la enzima con el auxilio de varias t\u00e9cnicas de laboratorio, tales como la cromatograf\u00eda o espectrometr\u00eda de masa. A partir del momento en que el registro de propiedad le sea concedido en territorio brasile\u00f1o, cosa que debe ocurrir en breve, el equipo tendr\u00e1 sus derechos intelectuales preservados por un a\u00f1o en el exterior. “Vamos a aprovechar este per\u00edodo de moratoria para efectuar las solicitudes de patente en Estados Unidos, Europa y Jap\u00f3n”, dice Krieger. Con esa protecci\u00f3n temporal ya pr\u00e1cticamente en sus manos, los investigadores, que manten\u00edan el descubrimiento en secreto, decidieron hacer p\u00fablico su trabajo con el marcador de la hipertensi\u00f3n. “Vamos a enviar seis art\u00edculos que ya estamos escribiendo a varias revistas cient\u00edficas”, cuenta Dulce.<\/p>\n Para un mal con las peculiaridades de la hipertensi\u00f3n, la creaci\u00f3n de un test capaz de apuntar a las personas que van a desarrollar esa enfermedad es una \u00f3ptima noticia. Con la fama justificada de ser una asesina silenciosa, la alta presi\u00f3n arterial no ofrece ninguna pista de que ya se ha instalado en el organismo. Durante un buen lapso de tiempo, la persona no siente nada. Cuando finalmente nota alguna alteraci\u00f3n y va al m\u00e9dico para que \u00e9ste mida su presi\u00f3n, viene el diagn\u00f3stico de hipertensi\u00f3n.<\/p>\n El problema es que ese veredicto es siempre tard\u00edo. En ese punto, la presi\u00f3n alta ya ha generado da\u00f1os en el sistema cardiovascular y, muchas veces, tambi\u00e9n en los ri\u00f1ones. Seg\u00fan la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud, existen cerca de 600 millones de hipertensos en el mundo. En Brasil, un 20% de los adultos y la mitad de las personas de m\u00e1s de 50 a\u00f1os tiene presi\u00f3n alta. La poblaci\u00f3n negra es tambi\u00e9n m\u00e1s afectada que el resto. Un tercio de las muertes del planeta se debe a problemas card\u00edacos, agravados por la hipertensi\u00f3n.<\/p>\n Desde hace d\u00e9cadas se sabe que la enzima conversora de angiotensina I desempe\u00f1a un papel crucial en el desencadenamiento de la hipertensi\u00f3n. La ECA act\u00faa en el llamado sistema renina-angiotensina, importante para el equilibrio de la funci\u00f3n cardiovascular. Producida por los ri\u00f1ones, la renina es una enzima proteol\u00edtica, capaz de transformar grandes prote\u00ednas en compuestos menores. Su principal funci\u00f3n es actuar sobre el angiotensin\u00f3geno, un sustrato, una prote\u00edna mayor, que da origen a una hormona inactiva: la angiotensina I.<\/p>\n \u00bfC\u00f3mo entra en acci\u00f3n en esta historia la enzima ECA? Cuando la sangre pasa por los pulmones, la ECA transforma la inofensiva angiotensina I en la peligrosa angiotensina II, tal vez la mayor villana de la hipertensi\u00f3n. Esta segunda forma de angiotensina aumenta la constricci\u00f3n de las arterias y estimula la liberaci\u00f3n de hormonas que elevan la presi\u00f3n sangu\u00ednea. La mayor\u00eda de las drogas antihipertensivas, como el captopril y el enalapril, inhibe a la ECA. Son remedios que impiden la acci\u00f3n de esta enzima; en otras palabras: evitan la conversi\u00f3n de la angiontensina I en angiotensina II.<\/p>\n Resultados intrigantes La primera vez que detect\u00f3 la presencia de ECA de 90 kDa en la orina humana, hace casi 20 a\u00f1os, Dulce pens\u00f3 que la medici\u00f3n era fruto de un “artefacto de la t\u00e9cnica”, expresi\u00f3n que, en la jerga utilizada por el personal de laboratorio, se utiliza para designar a la observaci\u00f3n de un fen\u00f3meno ilusorio causado por alguna imprecisi\u00f3n del m\u00e9todo empleado o, a veces, del aparato usado en el experimento. La bi\u00f3loga sencillamente cre\u00eda que la detecci\u00f3n de esa forma de la enzima era producto de alg\u00fan error de procedimiento. El tiempo pas\u00f3 y esta bi\u00f3loga molecular inici\u00f3 otras investigaciones, pero nunca se olvid\u00f3 de aquella intrigante experiencia.<\/p>\n Durante los a\u00f1os 90, en el marco de sus dos posdoctorados realizados en Francia, la investigadora de la Unifesp tuvo la oportunidad de discutir la cuesti\u00f3n con Pierre Corvol y Fran\u00e7ois Alhenc-Gelas, dos reconocidas autoridades mundiales en hipertensi\u00f3n, y descubridores de los dos centros activos de la ECA. Realizaron nuevos an\u00e1lisis con orina humana y el resultado fue el mismo: la brasile\u00f1a hab\u00eda encontrado efectivamente una nuevaforma de la ECA, no descrita en la literatura cient\u00edfica. A\u00fan no se sab\u00eda para qu\u00e9 podr\u00eda servir \u00e9ste descubrimiento, pero Corvol la incentiv\u00f3 a proseguir las investigaciones con la enzima. En una especie de pacto de caballeros, le asegur\u00f3 que nadie de su equipo iniciar\u00eda estudio alguno sobre la ECA de 90 kDa. Y cumpli\u00f3 con lo prometido.<\/p>\n De regreso a Brasil, en 1994, Dulce continu\u00f3 con sus investigaciones y estableci\u00f3 una asociaci\u00f3n con Krieger en el Incor, que ya se encontraba abocado al estudio de las bases gen\u00e9ticas de la hipertensi\u00f3n. A medida que tomaba cuerpo la hip\u00f3tesis de que la ECA de 90 kDa era un marcador de la hipertensi\u00f3n, el d\u00fao empez\u00f3 a adoptar una postura bastante cr\u00edtica con relaci\u00f3n a un posible descubrimiento. “Comenzamos a pensar en experimentos que pudieran mostrar que est\u00e1bamos equivocados”, dice Krieger. Esta postura de “abogado del diablo” ten\u00eda como objetivo buscarle respuestas a algunas indagaciones que incomodaban a los investigadores. Si parec\u00eda ser tan simple identificar esa forma de la enzima en la orina humana, \u00bfpor qu\u00e9 nadie la hab\u00eda encontrado hasta entonces? \u00bfSer\u00eda tan solo una coincidencia que la enzima en su forma de 90 kDa “persiguiera” a los hipertensos o candidatos a sufrir de presi\u00f3n alta?<\/p>\n Para ver si lograban encontrar alg\u00fan agujero en la teor\u00eda del marcador de hipertensi\u00f3n, Dulce y Krieger realizaron varios estudios, principalmente con roedores. Vieron, por ejemplo, que ratones sanos, pero con predisposici\u00f3n a ser hipertensos -por lo tanto, que cargaban la ECA de 90 kDa-, contin\u00faan presentando esa forma de la enzima aun cuando reciben tratamiento para no desarrollar presi\u00f3n alta. Independientemente de presentar o no la enfermedad, los animales mantienen el marcador biol\u00f3gico, como era esperado.<\/p>\n En otro trabajo, los investigadores literalmente apretaron con presillas las arterias de animales con presi\u00f3n arterial normal que no mostraban predisposici\u00f3n a volverse hipertensos (sin la enzima candidata a marcador biol\u00f3gico). La idea -que se mostr\u00f3 luego exitosa-, era crear hipertensi\u00f3n en ratones que, de manera natural, no sufrir\u00edan de presi\u00f3n alta. Los ratones realmente se volvieron hipertensos, pero no por ello pasaron a generar la enzima. Al final, todo sucedi\u00f3 se acuerdo con lo esperado, para alegr\u00eda de los investigadores. “Por suerte, no logramos desmentirnos, pues todo parec\u00eda muy bonito como para ser verdad”, comenta Krieger.<\/p>\n Tests en Vit\u00f3ria Un punto a\u00fan oscuro es el origen de la ECA de 90 kDa. Por ahora, los investigadores desconocen el mecanismo biol\u00f3gico que lleva a su formaci\u00f3n. No saben si la enzima deriva de una prote\u00edna mayor, quiz\u00e1s de ECAs con pesos moleculares m\u00e1s elevados que ser\u00edan rotas por algunaenzima, o si deriva de alguna alteraci\u00f3n gen\u00e9tica. Siguiendo esta segunda hip\u00f3tesis, una mutaci\u00f3n en el gen responsable por la codificaci\u00f3n de la enzima podr\u00eda llevar a la s\u00edntesis de la ECA de 90 kDa.<\/p>\n Est\u00e1 pr\u00e1cticamente descartada la hip\u00f3tesis de que esta variante de la enzima sea fruto de un “evento renal”. Es decir, de que haya sido originada por el proceso de filtraci\u00f3n efectuado por los ri\u00f1ones. El hecho de que Casarini ya haya identificado en ratones la ECA de 90 kDa en varios tipos de tejidos -pulm\u00f3n, adrenal, p\u00e1ncreas, coraz\u00f3n y aorta- ayuda a excluir esta hip\u00f3tesis. Al fin de cuentas, si est\u00e1 presente en varias partes del cuerpo, esta forma de enzima no puede ser fruto de la filtraci\u00f3n renal. Durante el trabajo de elucidaci\u00f3n de los or\u00edgenes del misterioso compuesto, Krieger espera no solamente probar que la enzima es un buen marcador de la hipertensi\u00f3n humana, sino tambi\u00e9n, quien sabe, mostrar que la misma puede estar directamente relacionada con la g\u00e9nesis de la presi\u00f3n alta. “De cualquier forma, estaremos m\u00e1s que satisfechos si logramos mostrar que la enzima es, de hecho, un marcador”, dice Krieger.<\/p>\n La identificaci\u00f3n del posible marcador de hipertensi\u00f3n enriquece el historial de la ciencia brasile\u00f1a en el sentido de producir buenas noticias en el sector. En la d\u00e9cada del 60, el investigador Sergio Henrique Ferreira, de la Facultad de Medicina de Ribeir\u00e3o Preto, de la USP, descubri\u00f3 la mol\u00e9cula BPF (factor de potenciaci\u00f3n de la bradicinina), que dio origen al captopril, uno de los remedios m\u00e1s utilizados en el mundo para el control de la presi\u00f3n alta.<\/p>\n Desgraciadamente, en aquella \u00e9poca no exist\u00eda la preocupaci\u00f3n por la solicitud patentes y las ganancias generadas a partir del hallazgo acabaron yendo a parar a la cuenta de un laboratorio extranjero, que produjo el medicamento. Y al comienzo de este a\u00f1o, una nueva contribuci\u00f3n: el Centro de Toxicolog\u00eda Aplicada del Instituto Butantan, uno de los Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepids) financiados por la FAPESP, patent\u00f3 el principio activo de otra mol\u00e9cula, el Evasin, que podr\u00e1 ser usada para producir un f\u00e1rmaco antihipertensivo.<\/p>\n Ahora, en una clara se\u00f1al de los nuevos tiempos que corren, en los cuales es prioritario defender los intereses de la investigaci\u00f3n nacional, fue la ocasi\u00f3n para que el grupo de la Unifesp y del Incor hiciera su contribuci\u00f3n en el combate a la hipertensi\u00f3n. “No patentamos el marcador y elkit<\/em> pensando en ganar dinero con ello”, afirma Dulce. “Lo que queremos evitar es que alguien lucre con nuestro trabajo y as\u00ed, en el futuro, tengamos que pagar\u00a0royalties<\/em> para usar productos surgidos de nuestro propio esfuerzo.”<\/p>\n En septiembre, cuando estuvo en Par\u00eds y le cont\u00f3 los \u00faltimos resultados de sus investigaciones con el marcador a su amigo Pierre Corvol, a quien acostumbra agasajar con la masa de los brasile\u00f1\u00edsimos p\u00e3es de queijo (panes de queso), la investigadora de la Unifesp escuch\u00f3 el siguiente comentario: “Es una l\u00e1stima para nosotros (que no hayamos descubierto eso antes)”. La reacci\u00f3n con buen humor del actual presidente del consejo cient\u00edfico del Inserm (Instituto Nacional de Salud e Investigaci\u00f3n M\u00e9dica) muestra a las claras el impacto del trabajo de los investigadores brasile\u00f1os en la lucha contra la hipertensi\u00f3n.<\/p>\n Doce ocho para legos<\/strong><\/p>\n Casi todo el mundo ya ha o\u00eddo al m\u00e9dico decir que 12\/8 es una buena presi\u00f3n. Pero, \u00bfqu\u00e9 quiere decir eso? Antes de entender el significado de los dos n\u00fameros, es preciso comprender el propio concepto de presi\u00f3n arterial. Cuando late, el coraz\u00f3n bombea sangre a las arterias, levando de esta manera nutrientes hacia los tejidos. La fuerza que el flujo de sangre ejerce sobre las paredes de las arterias se denomina presi\u00f3n arterial. Todo el mundo, obviamente, tiene presi\u00f3n arterial, y lo ideal es que \u00e9sta sea la mayor parte del tiempo de este orden: 12\/8.<\/p>\n \u00bfPero de d\u00f3nde salen estos dos n\u00fameros? El esfigmoman\u00f3metro o tensi\u00f3metro, el popular aparato para medir la presi\u00f3n, registra la fuerza m\u00e1xima y la m\u00ednima con la que la sangre presiona sobre las arterias. El primer n\u00famero, de valor m\u00e1s elevado, tambi\u00e9n llamado presi\u00f3n sist\u00f3lica, es el pico de presi\u00f3n sangu\u00ednea obtenido en el interior de los vasos durante la contracci\u00f3n del coraz\u00f3n. La presi\u00f3n diast\u00f3lica -o m\u00ednima- es el valor de la presi\u00f3n sangu\u00ednea final obtenida con el relajamiento del coraz\u00f3n. La unidad de medida usada universalmente para medir la presi\u00f3n arterial es el mil\u00edmetro de mercurio. En el lenguaje coloquial, se suele omitir la unidad y decir simplemente “doce \/ ocho”.<\/p>\n Cuando las arterias sufren estrechamientos, el coraz\u00f3n debe bombear con m\u00e1s fuerza para que la sangre recorra los vasos y llegue a los tejidos. Esto hace que la presi\u00f3n arterial se vuelva permanentemente m\u00e1s alta, sobrecargando al m\u00fasculo card\u00edaco. Si alcanza frecuentemente los valores de 14 (durante la s\u00edstole), 9 (di\u00e1stole), o ambos, la presi\u00f3n es calificada como alta.La presi\u00f3n alta no tiene cura, pero puede ser controlada con remedios y con un estilo de vida m\u00e1s saludable: dejar de fumar, hacer ejercicios, perder peso y reducir el consumo de sal y de alcohol.<\/p>\n Con excepci\u00f3n de algunas formas de presi\u00f3n alta ocasionadas por problemas espec\u00edficos, tales como disturbios renales o end\u00f3crinos, nueve de cada diez casos de la enfermedad no tienen causa conocida. Se sabe apenas que existe un componente hereditario. Los hijos de padres hipertensos muestran un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Los negros tambi\u00e9n son v\u00edctimas preferenciales de la hipertensi\u00f3n. En medicina, predomina la visi\u00f3n de que esta dolencia es un problema con or\u00edgenes complejos. La presi\u00f3n alta no es ocasionada por la acci\u00f3n de un \u00fanico gen o de un solo mecanismo, sino de un conjunto de factores a\u00fan obscuros.<\/p>\n
\n<\/strong>En asociaci\u00f3n con los equipos de Krieger, de Adriana Carmona y de Eduardo Cilli, del Departamento de Biof\u00edsica de la Unifesp, Dulce desarroll\u00f3 un\u00a0kit<\/em> para medir la presencia de la prote\u00edna en la orina humana. En la pr\u00e1ctica, si se comprueba que la ECA de 90 KDa es un marcador biol\u00f3gico de la presi\u00f3n alta, elkit<\/em> adquirir\u00e1 el status de test predictivo de hipertensi\u00f3n. In\u00e9dito en el mundo, el examen podr\u00e1 auxiliar a los m\u00e9dicos en la ardua tarea de identificar a los pacientes potencialmente hipertensos. La hipertensi\u00f3n afecta a alrededor del 10% de la poblaci\u00f3n del planeta, elevando los riesgos de problemas cardiovasculares y renales.<\/p>\n
\n<\/strong>Por causa de su participaci\u00f3n decisiva en el mecanismo que eleva la presi\u00f3n arterial, la ECA es objeto de muchos estudios. Varias formas de ECA, con diferentes pesos moleculares, ya han sido encontradas en la orina humana. La m\u00e1s com\u00fan de todas es la de 190 kDa. Casarini descubri\u00f3 dos nuevas formas, la de 90 kDa, el candidato a marcador de hipertensi\u00f3n, y la de 65 kDa. “No entiendo c\u00f3mo nadie hab\u00eda observado eso antes”, reconoce la bi\u00f3loga molecular. “Es muy simple de medir”.<\/p>\n
\n<\/strong>\u00bfQu\u00e9 es lo que resta a\u00fan por hacer para comprobar que la ECA de 90 kDa es un marcador de la hipertensi\u00f3n humana? En l\u00edneas generales, los investigadores necesitan producir estudios de m\u00e1s largo plazo para mostrar la preponderancia de esa forma de enzima en varias generaciones de una misma familia, compuesta de individuos hipertensos y sin presi\u00f3n alta. Con este objetivo, se realizar\u00e1n nuevas investigaciones en el Hospital del Ri\u00f1\u00f3n e Hipertensi\u00f3n, dependiente de la Unifesp, y en el Incor. Por lo pronto, Casarini y Krieger disponen, para el an\u00e1lisis de la eficiencia del marcador, de 1.600 muestras de orina de la poblaci\u00f3n de Vit\u00f3ria. El material forma parte de un estudio coordinado por Jos\u00e9 Geraldo Mill, de la Universidad Federal de Esp\u00edrito Santo (Ufes), que en conjunto con la Secretar\u00eda de Salud de Vit\u00f3ria, mape\u00f3 los principales factores de riesgo cardiovascular en los habitantes de la capital de dicho estado brasile\u00f1o.<\/p>\n