{"id":72909,"date":"2001-09-01T00:00:00","date_gmt":"2001-09-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2001\/09\/01\/la-base-de-la-diferencia\/"},"modified":"2015-08-25T17:57:45","modified_gmt":"2015-08-25T20:57:45","slug":"la-base-de-la-diferencia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/la-base-de-la-diferencia\/","title":{"rendered":"La base de la diferencia"},"content":{"rendered":"

\"\"eduardo cesar<\/span>El ADN humano tiene 3 mil millones de nucle\u00f3tidos, las bases nitrogenadas que codifican toda la informaci\u00f3n almacenada en nuestro genoma. Muchas personas no entienden c\u00f3mo el cambio de un nucle\u00f3tido por otro -existen cuatro tipos de bases, adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T)- puede aumentar o diminuir la predisposici\u00f3n a enfermedades.<\/p>\n

Un estudio recientemente concluido por un grupo de investigadores coordinado por Maria Rita Passos-Bueno, del Centro de Estudios del Genoma Humano, del Instituto de Biociencias de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP) -uno de los diez Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepids) creados en 2000 por la FAPESP- revel\u00f3 que una alteraci\u00f3n de ese orden, de tan solamente un nucle\u00f3tido, en el gen COL18A1, situado en el cromosoma 21, eleva dos veces y media el riesgo de c\u00e1ncer de pr\u00f3stata.<\/p>\n

Este tipo de tumor es el segundo en frecuencia entre hombres en Brasil, y se registran anualmente casi 21 mil nuevos casos. El descubrimiento es portada de la edici\u00f3n del 15 de octubre de la revista\u00a0Cancer Research<\/em>, de la Asociaci\u00f3n Americana de Investigaci\u00f3n sobre el C\u00e1ncer. La modificaci\u00f3n ocurre en el nucle\u00f3tido n\u00famero 4349 del gen, que en vez de presentar la base guanina, como ocurre en la mayor\u00eda de las personas, tiene una adenina.<\/p>\n

El cambio de “letras qu\u00edmicas” hace que el COL18A1 d\u00e9 origen a un tipo diferente de amino\u00e1cido: en lugar del \u00e1cido asp\u00e1rtico, sintetizado por individuos sin esa alteraci\u00f3n gen\u00e9tica, se produce asparagina. Como las prote\u00ednas son sintetizadas a partir de la combinaci\u00f3n de 20 amino\u00e1cidos, la inesperada presencia de la asparagina altera la receta de fabricaci\u00f3n de un compuesto derivado del COL18A1: la endostatina.<\/p>\n

La mutaci\u00f3n puede ser visualizada por medio de una t\u00e9cnica de amplificaci\u00f3n de tramos de ADN llamada reacci\u00f3n de cadena de polimerasa (PCR). Con ese m\u00e9todo, la regi\u00f3n de inter\u00e9s es vista en un gel bajo la forma de un fragmento. Cuando contiene la alteraci\u00f3n gen\u00e9tica, el fragmento – de alrededor de 170 pares de bases – puede ser cortado en dos pedazos por una enzima de restricci\u00f3n. Sin la mutaci\u00f3n, el fragmento no se divide en contacto con la enzima. Por eso, en los portadores de c\u00e1ncer de pr\u00f3stata, que cargan la mutaci\u00f3n con mayor frecuencia que individuos sanos, es m\u00e1s com\u00fan la presencia de dos fragmentos en vez de uno. “Creemos que el gen defectuoso deriva en una endostatina menos funcional”, dice Maria Rita. “Es como si la prote\u00edna no se fuera producida.”<\/p>\n

Desde 1996, cuando fue descubierta, la endostatina es objeto de investigaciones en el \u00e1rea oncol\u00f3gica, por presentar la capacidad de inhibir la angiog\u00e9nesis de tumores s\u00f3lidos – el proceso de formaci\u00f3n de vasos sangu\u00edneos que alimentan a esostipos de c\u00e1ncer. Enratones, la administraci\u00f3n de la prote\u00edna logr\u00f3 disminuir el tama\u00f1o de tumores. En Estados Unidos, los cient\u00edficos est\u00e1n probando el tratamiento en humanos.<\/p>\n

No se puede confundir el real significado del descubrimiento del equipo de la USP. La mutaci\u00f3n en el COL18A1 no es la causa del c\u00e1ncer de pr\u00f3stata. Su impacto es menor, pero es importante: la alteraci\u00f3n transforma al COL18A1 en un gen de riesgo, una especie de marcador de la enfermedad. Es decir: quienes tienen el gen modificado est\u00e1n sujetos a mayores riesgos de desarrollar esa forma de tumor, lo que no quiere decir que necesariamente vayan a tenerlo.<\/p>\n

\u00bfQu\u00e9 datos cient\u00edficos permiten afirmar que la mutaci\u00f3n aumenta la probabilidad de contraer c\u00e1ncer de pr\u00f3stata? Respuesta: Maria Rita y sus colegas constataron que la alteraci\u00f3n gen\u00e9tica es m\u00e1s com\u00fan en pacientes con ese mal que en la poblaci\u00f3n general. Tras mapear el tramo del gen COL18A1 responsable por la codificaci\u00f3n de la endostatina en 379 hombres (181 con tumores s\u00f3lidos en la pr\u00f3stata y 198 individuos sanos, utilizados como control), los investigadores de la USP verificaron que el 25% de los portadores de c\u00e1ncer llevaban consigo la modificaci\u00f3n en su ADN. En el grupo de control, apenas un 12% present\u00f3 la mutaci\u00f3n. “Esos resultados apoyan, por primera vez, una potencial asociaci\u00f3n entre un polimorfismo en la regi\u00f3n codificadora de la endostatina y el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata”, dice Maria Rita.<\/p>\n

La pr\u00f3xima etapa del trabajo consistir\u00e1 en averiguar si la mutaci\u00f3n en el COL18A1 puede tener relaci\u00f3n con la incidencia de otros tipos de c\u00e1ncer, como los de h\u00edgado y est\u00f3mago. La continuidad de los estudios contar\u00eda con el apoyo de colegas del Instituto Ludwig de Investigaci\u00f3n sobre el C\u00e1ncer de S\u00e3o Paulo, la Facultad de Medicina de la USP y el Instituto de F\u00edsica de la USP de S\u00e3o Carlos, que participaron del proceso de descubrimiento de la alteraci\u00f3n gen\u00e9tica vinculada a los tumores de pr\u00f3stata. Se utilizar\u00e1n ratones para entender el papel de la alteraci\u00f3n gen\u00e9tica en el desarrollo de tumores s\u00f3lidos.<\/p>\n

Polimorfismo
\n<\/strong>El tipo de mutaci\u00f3n encontrado en el COL18A1 es denominado t\u00e9cnicamente SNP, sigla en ingl\u00e9s para\u00a0single nucleotide polymorphism<\/em>, o polimorfismo de un solo nucle\u00f3tido. El t\u00e9rmino designa a las varias formas que un nucle\u00f3tido puede asumir. Esas posibilidades, a decir verdad, se restringen a las cuatro bases nitrogenadas: A, C, G o T. Cuando anuncian que descubrieron un SNP relacionado a determinada enfermedad, los cient\u00edficos est\u00e1n diciendo que encontraron una variaci\u00f3n de apenas una base en un tramo del genoma. Para ser calificada como SNP, una variaci\u00f3n debe estar presente en por lo menos el 1% de la poblaci\u00f3n.<\/p>\n

Los investigadores estiman que existen m\u00e1s de 2 millones de SNPs en el genoma humano. Este tipo de alteraci\u00f3n ser\u00eda la forma m\u00e1s com\u00fan de variaci\u00f3n gen\u00e9tica del ADN de nuestra especie. La implicaci\u00f3n pr\u00e1ctica de la existencia de un SNP no siempre es mala, como puede dar a entender la noticia del descubrimiento de la mutaci\u00f3n en el gen COL18A1. Aparentemente, la mayor parte de los SNPs produce resultados inocuos, pues se producen en regiones del genoma que no codifican prote\u00ednas. Otros apenas determinan ciertas caracter\u00edsticas f\u00edsicas, no necesariamente buenas o malas. Y otros -y all\u00ed realmente reside el peligro – ocasionan o acent\u00faan la predisposici\u00f3n a enfermedades.<\/p>\n

Uno de los sue\u00f1os de la medicina consiste en localizar el mayor n\u00famero posible de genes de riesgo para las principales enfermedades. Esa valiosa informaci\u00f3n podr\u00eda llevar a la creaci\u00f3n de testspredictivos, que mostrar\u00edan el riesgo real de se produzca, por ejemplo, un tumor en un individuo. La industria farmac\u00e9utica tambi\u00e9n est\u00e1 interesada en delimitar la incidencia de este tipo de variaci\u00f3n gen\u00e9tica, por otros motivos. “La respuesta de las personas a un remedio puede estar vinculada a sus SNPs”, comenta Mayana Zatz, directora del Centro de Estudios del Genoma Humano.<\/p>\n

S\u00edndrome de Down
\n<\/strong>M\u00e1s all\u00e1 de haber mapeado la mutaci\u00f3n del gen COL18A1, Maria Rita y su grupo del Centro de Estudios del Genoma Humano realizaron otro estudio in\u00e9dito, relacionado con la endostatina, y que ser\u00e1 publicado en el\u00a0European Journal of Human Genetics<\/em>. Mostraron, por primera vez, que pacientes con s\u00edndrome de Down (nombre t\u00e9cnico del mongolismo) presentan una mayor cantidad de esa prote\u00edna que la poblaci\u00f3n en general. Mediciones realizadas en 35 portadores del s\u00edndrome (16 hombres y 19 mujeres) revelaron niveles de endostatina que variaban de 20 a 38 nanogramos por mililitro de sangre. En la poblaci\u00f3n usada como control durante el experimento (54 individuos sanos, 22 hombres y 32 mujeres), las tasas de esa prote\u00edna oscilaron entre 11 y 20 nanogramos por mililitro.<\/p>\n

\u00bfPor qu\u00e9 los investigadores resolvieron realizar esas mediciones espec\u00edficamente en pacientes con s\u00edndrome de Down? De acuerdo con la literatura cient\u00edfica, los portadores de ese s\u00edndrome – cl\u00ednicamente caracterizado por una apariencia facial peculiar y compromiso mental, frecuentemente acompa\u00f1ados por problemas card\u00edacos y deficiencias inmunol\u00f3gicas- presentan baja incidencia de tumores s\u00f3lidos. No se sabe la raz\u00f3n de la aparente protecci\u00f3n natural de esos individuos frente a esa forma de c\u00e1ncer. No obstante, algunos investigadores siempre creyeron que la respuesta para el misterio se encontraba en el cromosoma 21.<\/p>\n

Mientras que las personas sanas cuentan con un par de esos cromosomas, los enfermos de Down exhiben una copia de m\u00e1s. Tienen tres cromosomas 21. Entonces, debe haber algo en esos fragmentos de ADN que dificulta la proliferaci\u00f3n de la enfermedad. Con ese conocimiento, Maria Rita formul\u00f3 la siguiente hip\u00f3tesis: por tener una copia m\u00e1s del gen COL18A1, provista por su tercero cromosoma 21, y casi no desarrollar tumores s\u00f3lidos, los pacientes de Down deben cargar altas tasas de endostatina. Los resultados del estudio muestran que el razonamiento estaba correcto: la existencia de cantidades elevadas de esa prote\u00edna parece realmente impedir el desarrollo de tumores.<\/p>\n

“A partir de los datos producidos por el trabajo, creemos que una elevaci\u00f3n de alrededor de un tercio en los niveles normales de endostatina ser\u00eda suficiente para inhibir el crecimiento de muchos tumores s\u00f3lidos”, propone Maria Rita. Para Mayana Zatz, que colabor\u00f3 en la investigaci\u00f3n con pacientes de Down, el seguimiento de los niveles de endostatina puede, eventualmente, dar origen a un test predictivo sobre la evoluci\u00f3n de tumores. “De acuerdo con el resultado de ese an\u00e1lisis, aumentar\u00edamos o no la tasa de endostatina de las personas”, afirma Mayana.<\/p>\n

Secuencia del genoma
\n<\/strong>La identificaci\u00f3n de la mutaci\u00f3n en el COL18A1 que altera la producci\u00f3n de endostatina es una historia que ilustra la importancia de la masa de informaci\u00f3n provista por el enorme esfuerzo internacional desencadenado por el proyecto Genoma Humano, que produjo en febrero de este a\u00f1o un borrador de alta calidad del contenido de los 23 pares de cromosomas de nuestra especie. El COL18A1 fue descrito por primera vez en 1994, pero solamente en los \u00faltimos a\u00f1os su papel en el organismo humano empez\u00f3 a ser mejor comprendido.<\/p>\n

Maria Rita descubri\u00f3 la alteraci\u00f3n en la regi\u00f3n que codifica la endostatina casi por casualidad. Hace casi diez a\u00f1os, la investigadora estudia las ra\u00edces gen\u00e9ticas del s\u00edndrome de Knobloch, enfermedad hereditaria rara que causa miop\u00eda severa y ceguera, y pode provocar la formaci\u00f3n de n\u00f3dulos en la cabeza. A partir del an\u00e1lisis del ADN de 12 miembros de una familia del municipio bahiano de Euclides da Cunha que ten\u00edan la enfermedad, Maria Rita inici\u00f3 su traballo. En 1996, percibi\u00f3 que el s\u00edndrome era originado por alg\u00fan gen – o genes – situado en el cromosoma 21.<\/p>\n

El estudio progres\u00f3 hasta que, en 1999, restaba apenas una regi\u00f3n gen\u00e9tica con posibilidades de cobijar la causa del s\u00edndrome. El problema es que hab\u00eda tres genes en esa regi\u00f3n, de aproximadamente 250 mil pares de bases, y era necesario determinar cu\u00e1l (o cuales) desencadenaban la patolog\u00eda. “Ten\u00edamos dificultades para amplificar esos genes”, recuerda Maria Rita. Pero entonces terminaron el secuenciamiento del cromosoma 21, que fue publicado en la revista\u00a0Nature<\/em> del 18 de mayo de 2000. Esto ayud\u00f3 a resolver el problema. Con el auxilio de las nuevas informaciones, la causa del s\u00edndrome fue finalmente determinada.<\/p>\n

Era el gen COL18A1, que m\u00e1s all\u00e1 de la endostatina, produce el col\u00e1geno 18, una prote\u00edna fibrosa presente en el tejido conectivo de la piel, los tendones y los huesos. Para ir m\u00e1s a fondo en el origen gen\u00e9tico del s\u00edndrome, Maria Rita empez\u00f3 a escrutar el COL18A1 en busca de SNPs. Encontr\u00f3 20 mutaciones en la porci\u00f3n del gen que codifica el col\u00e1geno 18 y una en la regi\u00f3n que origina la endostatina. Aunque no tuviera nada que ver con su l\u00ednea de investigaci\u00f3n original, el SNP de la endostatina le llam\u00f3 la atenci\u00f3n. La geneticista percibi\u00f3 que pod\u00eda estar ante un hallazgo importante. Sigui\u00f3 adelante en sus investigaciones, y el resto, como se dice, ya es otra historia.<\/p>\n

Tests contra el c\u00e1ncer
\n
\n<\/em><\/strong>Cuatro tests cl\u00ednicos con pacientes con c\u00e1ncer que no responden m\u00e1s a la terapia convencional contra la enfermedad est\u00e1n sirviendo para evaluar la viabilidad del empleo de endostatina en el combate contra m\u00e1s de 20 tipos de tumores s\u00f3lidos. En Estados Unidos, en donde tres de esos estudios comenzaron en 1999, las investigaciones involucran al Instituto Nacional del C\u00e1ncer, a algunas universidades y a EntreMed, la empresa norteamericana que posee la tecnolog\u00eda y la licencia para fabricar endostatina humana en gran escala. El cuarto test cl\u00ednico es llevado adelante en el Hospital Acad\u00e9mico de la Universidad Libre de Amsterdan, Holanda, en donde las investigaciones se desarrollan desde el segundo semestre del a\u00f1o pasado.<\/p>\n

Todos los estudios se encuentran en su fase inicial y a\u00fan no se hay resultados concluyentes sobre la eficacia del procedimiento en la inhibici\u00f3n de la angiog\u00e9nesis del c\u00e1ncer, un proceso que consiste en la formaci\u00f3n de los vasos sangu\u00edneos indispensables para el crecimiento de los tumores. Por ahora, los tests en humanos mostraron b\u00e1sicamente que la administraci\u00f3n de la prote\u00edna, que en ratones logr\u00f3 evitar el crecimiento de algunos tipos de c\u00e1ncer, no es t\u00f3xica. En esa etapa, era exactamente \u00e9se tipo de respuesta que pretend\u00eda obtenerse mediante esos experimentos.<\/p>\n

Seg\u00fan EntreMed, los tests tambi\u00e9n ya han suministrado pistas sobre el posible mecanismo de acci\u00f3n de la endostatina como agente inhibidor de la angiog\u00e9nesis. En un trabajo publicado en la edici\u00f3n de julio\/agosto del\u00a0Journal of Biological Chemistry<\/em>, investigadores de la empresa afirman que el compuesto se vincula a otra prote\u00edna, la tropomiosina, asociada al proceso de movimiento, crecimiento y reproducci\u00f3n de las c\u00e9lulas endoteliales, que engloban a los vasos sangu\u00edneos. Interferencias en la acci\u00f3n de la tropomiosina, como las producidas por la presenca de la endostatina, afectan – de acuerdo con EntreMed – la programaci\u00f3n de las c\u00e9lulas endoteliales, lev\u00e1ndolas a la muerte. De esta forma, sin su fuente de nutrientes, el tumor podr\u00eda encogerse.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Estudio sobre la mutaci\u00f3n es la portada de la revista Cancer Research\r\n","protected":false},"author":13,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[179],"tags":[],"coauthors":[101],"class_list":["post-72909","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-tapa"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/72909","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/13"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=72909"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/72909\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=72909"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=72909"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=72909"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=72909"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}