Un misterio intriga a los neur\u00f3logos desde hace tiempo: \u00bfpor qu\u00e9 dos cerebros con lesiones pr\u00e1cticamente id\u00e9nticas pueden desarrollar enfermedades distintas? Por qu\u00e9 la agresi\u00f3n y la muerte del mismo grupo de neuronas genera, en algunos casos, un individuo epil\u00e9ptico y en otros una v\u00edctima de derrame, dos estados cl\u00ednicos que no tienen nada en com\u00fan?<\/p>\n
El equipo del m\u00e9dico Esper Abr\u00e3o Cavalheiro, del Laboratorio de Neurolog\u00eda Experimental de la Universidad Federal de S\u00e3o Paulo (Unifesp), coordinador de un proyecto tem\u00e1tico que estudia el reordenamiento de las c\u00e9lulas nerviosas despu\u00e9s de lesiones cerebrales que van a dar origen a una de esas dos patolog\u00edas, formul\u00f3 una buena explicaci\u00f3n para el enigma. La respuesta parece estar en el episodio que causa la muerte neuronal. Para Cavalheiro, lesiones iguales o similares, pero resultantes de procesos diversos, hacen que los circuitos cerebrales se reorganicen de diferente manera, originando enfermedades con caracter\u00edsticas distintas.<\/p>\n
Es como si el sistema nervioso fuera capaz de memorizar el motivo de la agresi\u00f3n y usara esa informaci\u00f3n como par\u00e1metro en su proceso de regeneraci\u00f3n. “Observamos en ratones epil\u00e9pticos una reorganizaci\u00f3n de los circuitos neuronales que no se da en los animales v\u00edctimas de accidentes cerebrovasculares”, compara Cavalheiro, que tambi\u00e9n es secretario de Pol\u00edticas y Programas de Ciencia y Tecnolog\u00eda del Ministerio de Ciencia y Tecnolog\u00eda (MCT). “Eso nos llev\u00f3 a la hip\u00f3tesis de que es ese reordenamiento el que determina el cuadro caracter\u00edstico de la epilepsia (crisis de convulsi\u00f3n)”. En el caso de las v\u00edctimas de derrame, la reorganizaci\u00f3n m\u00e1s tenue de las c\u00e9lulas nerviosas acaba generando un comprometimiento de las funciones motoras y cognitivas, limitaciones que no afectan a los epil\u00e9pticos.<\/p>\n
La epilepsia es desencadenada por una actividad el\u00e9ctrica anormal de las neuronas, en tanto que el derrame ocurre debido a la obstrucci\u00f3n de una de las arterias que irrigan el cerebro, en un proceso generalmente asociado a factores de riesgo tales como la hipertensi\u00f3n, la diabetes y altas tasas de colesterol. Esas dos causas diferentes – la hiperexcitaci\u00f3n el\u00e9ctrica por un lado, y el la imposibilidad de la llegada de sangre al cerebro por el otro – llevan a id\u00e9ntico resultado: la muerte masiva de neuronas, m\u00e1s evidente en el hipocampo, importante estructura del l\u00f3bulo temporal relacionada a las emociones, el aprendizaje y la memoria. Alrededor del 80% de las neuronas del hipocampo pueden ser inutilizadas en ese proceso.<\/p>\n
“Estas lesiones son tan semejantes que, inmediatamente despu\u00e9s de la muerte neuronal, es dif\u00edcil distinguir una de la otra por el aspecto histol\u00f3gico (estudio microsc\u00f3pico de tejidos y \u00f3rganos)”, afirma Cavalheiro. Los investigadores tienen que esperar algunas semanas para que las particularidades de cada tipo de reacomodaci\u00f3n neuronal -m\u00e1s pronunciada, en el caso de la epilepsia, y menos presente, en el derrame- se manifiesten y sean visibles en el microscopio. “Lo que probablemente ocurre es que, adem\u00e1s de la destrucci\u00f3n de neuronas, las agresiones al cerebro provocan otros efectos, a\u00fan no conocidos.<\/p>\n
Esos efectos ‘secundarios’, oscurecidos por la magnitud de la muerte neuronal, ser\u00edan los factores determinantes de la evoluci\u00f3n futura”, dice el investigador. Para comprender a fondo el mecanismo de regeneraci\u00f3n cerebral que resulta en la epilepsia y el derrame, Cavalheiro, estudioso del tema desde hace d\u00e9cadas, reuni\u00f3 a un equipo de especialistas de la Unifesp – C\u00edcero Galli Coimbra, D\u00e9bora Amado, Maria da Gra\u00e7a Naffah-Mazzacoratti y Maria Jos\u00e9 da Silva Fernandes – que realizan estudios con ratas de laboratorio. Cada grupo aborda la cuesti\u00f3n del reordenamiento neuronal desde un \u00e1ngulo espec\u00edfico.<\/p>\n
Coimbra intenta construir un modelo experimental para la isquemia cerebral, proceso por el cual la circulaci\u00f3n sangu\u00ednea disminuye en raz\u00f3n del derrame o por paro card\u00edaco, privando temporalmente de ox\u00edgeno al cerebro. En sus trabajos con animales de laboratorio observ\u00f3 que la muerte neuronal es acompa\u00f1ada con una reacci\u00f3n inflamatoria intensa, con la activaci\u00f3n de las llamadas c\u00e9lulas gliales. Este tipo de tejido cicatricial, que hasta hace poco era considerado un mero soporte de las neuronas, desempe\u00f1a un papel activo en el proceso de muerte y regeneraci\u00f3n de los tejidos. Otro descubrimiento: v\u00edctimas de isquemia que presentan fiebre, aparentemente una reacci\u00f3n benigna del organismo, tienen probablemente mayor probabilidades de desarrollar el mal de Alzheimer.<\/p>\n
Epil\u00e9pticos cr\u00f3nicos El suministro de la sustancia activa los receptores neuronales, que hacen que una mayor cantidad de calcio y sodio penetre en las c\u00e9lulas nerviosas. El resultado de la invasi\u00f3nes devastador: se produce una gran destrucci\u00f3n de tejido y el genoma de parte de las neuronas sobrevivientes se modifica, provocando alteraciones en su comportamiento celular. Esas c\u00e9lulas modificadas son las que constituyen la lesi\u00f3n, y el foco de futuras crisis epil\u00e9pticas.El espacio antes ocupado por las neuronas que murieron es ocupado por las c\u00e9lulas gliales.<\/p>\n El cerebro intenta mientras tanto restablecer las conexiones (sinapsis) perdidas, y en ese proceso, las c\u00e9lulas pasan a hacer sinapsis consigo mismas, excit\u00e1ndose o inhibi\u00e9ndose. Es el llamado “rebrote supraglanular de fibras musgosas”, definido de forma sint\u00e9tica por la palabra en ingl\u00e9s\u00a0sprouting<\/em>. La consecuencia de ese desarrollo an\u00f3malo es la epilepsia.En los ratones, el estado de excitaci\u00f3n neuronal dura entre 10 y 12 horas y lleva a un alto \u00edndice de mortalidad. Los animales que sobreviven al cuadro agudo atraviesan un per\u00edodo exentos de crisis, que dura en promedio 15 d\u00edas.<\/p>\n Pero despu\u00e9s de esa ausencia de convulsiones, pasan a presentar crisis espont\u00e1neas y recurrentes por toda la vida, a raz\u00f3n de dos o tres episodios por semana. En los experimentos de inducci\u00f3n de epilepsia con pilocarpina, el equipo de Cavalheiro not\u00f3 que el cerebro de los ratones j\u00f3venes soporta mejor una crisis que el de los adultos. “Estos animales resisten m\u00e1s a la aparici\u00f3n de la lesi\u00f3n y no presentan crisis cr\u00f3nicas, a no ser despu\u00e9s del tercer episodio de estado de mal epil\u00e9ptico”, dice Maria da Gra\u00e7a.<\/p>\n Los investigadores a\u00fan no llevan a saber fehacientemente por qu\u00e9 sucede eso. “Una explicaci\u00f3n posible ser\u00eda el hecho de que el cerebro en desarrollo presenta un bajo consumo energ\u00e9tico en comparaci\u00f3n con el cerebro adulto”, arriesga Maria Jos\u00e9. En otra l\u00ednea de razonamiento, los especialistas creen que, en el cerebro en desarrollo, muchos receptores a\u00fan no est\u00e1n activos. “Esto hace que la excitaci\u00f3n desencadenada por la crisis produzca menos da\u00f1os que los que provocar\u00eda en un cerebro adulto”, explica Maria da Gra\u00e7a.Hace tan solo dos d\u00e9cadas, pr\u00e1cticamente se desconoc\u00edan los factores que, en las patolog\u00edas cerebrales, llevan a la muerte de un n\u00famero enorme de neuronas y poco se sab\u00eda del intrincado proceso de reorganizaci\u00f3n por el cual pasa el cerebro tras la lesi\u00f3n. Sin embargo, en los \u00faltimos a\u00f1os, investigaciones realizadas en Brasil y en otros pa\u00edses hicieron avanzar al conocimiento.<\/p>\n Actualmente se sabe, por ejemplo, que la muerte neuronal es ocasionada por la liberaci\u00f3n exagerada de un neurotransmisor, el glutamato. Esta sustancia promueve la entrada masiva de calcio y otros elementos en las c\u00e9lulas, que mueren en raz\u00f3n del exceso de ingredientes que, en cantidades normales, son indispensables para su existencia. Se sabe tambi\u00e9n que el sistema nervioso central no acepta pasivamente la destrucci\u00f3n de neuronas y reacciona ante la agresi\u00f3n. “Tras sufrir una lesi\u00f3n grave, el cerebro crea conexiones totalmente in\u00e9ditas. Y aprende a lidiar con esos nuevos circuitos. Lo que llamamos enfermedad es, a decir verdad, una reacci\u00f3n vital”, afirma Cavalheiro. “Nuestro objetivo es conocer mejor los mecanismos de la muerte neuronal y de la reorganizaci\u00f3n del sistema nervioso para interferir en el proceso.”<\/p>\n La fiebre despu\u00e9s de la isquemia aumenta el riesgo de Alzheimer “Verificamos que la isquemia seguida de hipertermia (fiebre) provoca la muerte de neuronas y el desarrollo de alteraciones t\u00edpicas del mal de Alzheimer en los animales”, dice el investigador. La isquemia, causada por un paro card\u00edaco o derrame, se caracteriza por la disminuci\u00f3n de la circulaci\u00f3n sangu\u00ednea y de la oxigenaci\u00f3n cerebral.<\/p>\n La constataci\u00f3n de Coimbra alterar\u00eda radicalmente el procedimiento m\u00e9dico posisqu\u00e9mico. Muchos individuos que sufren derrames cerebrales presentan fiebre durante la primera semana de recuperaci\u00f3n, debido a neumon\u00edas u otras complicaciones hospitalarias. Pero los m\u00e9dicos raramente prescriben antit\u00e9rmicos, pues suelen considerar que esa fiebre es algo benigno o incluso un buen indicador de la respuesta del organismo a los antibi\u00f3ticos. No saben que, en el futuro, esos pacientes podr\u00e1n desarrollar la enfermedad por el mero hecho de que su temperatura no haya sido controlada tras la isquemia. “Actualmente, el 30% de los pacientes con derrame presentan mal de Alzheimer cinco a\u00f1os m\u00e1s tarde”, revela Coimbra.<\/p>\n El m\u00e9dico de la Unifesp a\u00fan no sabe por qu\u00e9 ocurre eso. Pero sugiere una l\u00ednea de razonamiento que intenta explicar el proceso. Acometido casi concomitantemente por la isquemia y la fiebre, el sistema inmunol\u00f3gico perder\u00eda la capacidad de distinguir a las prote\u00ednas amigas de las enemigas del sistema nervioso. Confundidas, las c\u00e9lulas de defensa del organismo pasar\u00edan a\u00f1os despu\u00e9s a atacar al sistema nervioso, desencadenando el mal de Alzheimer.Una explicaci\u00f3n alternativa, propuesta por otros especialistas, es que el binomio “isquemia m\u00e1s fiebre” provoca una gran liberaci\u00f3n de radicales libres. Esos iones tienden a lesionar al ADN mitocondrial, acelerando el envejecimiento de las mitocondrias, que son los motores de las c\u00e9lulas.<\/p>\n Con el desempe\u00f1o caracter\u00edstico de los viejos ingenios, estas organelas pasar\u00edan presentar un bajo rendimiento y generar\u00edan mucha poluci\u00f3n – o sea, m\u00e1s radicales libres. En el l\u00edmite, ese sistema de retroalimentaci\u00f3n desembocar\u00eda en el mal de Alzheimer. Sea cual sea la causa, el descubrimiento de que la isquemia seguida de fiebre puede desencadenar el mal de Alzheimer permite producir intencionalmente esa enfermedad en animales de laboratorio, para testear drogas que puedan bloquear o al menos retardar la dolencia. “Ya tenemos las l\u00edneas generales de un modelo experimental.<\/p>\n El pr\u00f3ximo paso es cuantificar el proceso: por ejemplo, cuanto una segunda o tercera crisis de fiebre aumenta la probabilidad de mal de Alzheimer”, afirma Coimbra. “Y simult\u00e1neamente, iniciar pruebas con drogas potencialmente inhibidoras de la enfermedad, como sustancias reconocidamente capaces de auxiliar en la reparaci\u00f3n del ADN lesionado. El trabajo con animales prepara el camino para el estudio cl\u00ednico, abreviando el tiempo de investigaci\u00f3n de cincuenta a cinco a\u00f1os.”<\/p>\n El proyecto
\n<\/strong>Las tres investigadoras del equipo de Cavalheiro estudian diferentes aspectos del tipo de lesi\u00f3n que hacen que el individuo se convierta en un epil\u00e9ptico cr\u00f3nico. Maria da Gra\u00e7a estudia la bioqu\u00edmica del proceso – una catarata de eventos que preceden y suceden a la muerte neuronal; Maria Jos\u00e9, el metabolismo cerebral; y D\u00e9bora, la influencia de los factores hormonales, que pueden facilitar o dificultar la muerte y la reorganizaci\u00f3n de las neuronas.En el estudio de las lesiones asociadas al mal epil\u00e9ptico, las investigadoras utilizan un m\u00e9todo experimental establecido por Cavalheiro y por el polon\u00e9s Lechoslaw Turski. Suministran una elevada dosis de pilocarpina -una droga extra\u00edda de la planta sudamericana\u00a0Pilocarpus jaborandi<\/em>, utilizada como colirio en el tratamiento del glaucoma- e inducen en las ratas un estado de excitaci\u00f3n neuronal conocido como mal epil\u00e9ptico.<\/p>\n
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\n<\/strong><\/em>En sus estudios realizados con ratas, el m\u00e9dico C\u00edcero Galli Coimbra, de la Unifesp, descubri\u00f3 que la ecuaci\u00f3n isquemia m\u00e1s fiebre no controlada puede producir a\u00f1os m\u00e1s tarde una mayor tasa de individuos con mal de Alzheimer. Esta enfermedad, caracterizada por la progresiva p\u00e9rdida y muerte de c\u00e9lulas nerviosas en varias \u00e1reas del cerebro y que no tiene cura, afecta la memoria y la capacidad de aprendizaje. En su estadio avanzado, es la principal causa de demencia, que incide en el 1% de la poblaci\u00f3n a los 65 a\u00f1os y provoca gastos anuales por 100 mil millones de d\u00f3lares en Estados Unidos.<\/p>\n
\n<\/strong>Epileptog\u00e9nesis en Seres Humanos. Caracterizaci\u00f3n Electrofisiol\u00f3gica y Estructural del Tejido Cerebral obtenido en la Cirug\u00edas para el Tratamiento de las Epilepsias. Correlaci\u00f3n con Alteraciones Cl\u00ednicas, Electroencefalogr\u00e1ficas y Anatomopatol\u00f3gicas (00\/08982-7<\/a>);\u00a0Modalidad:\u00a0<\/strong>Proyecto tem\u00e1tico;\u00a0Coordinador:\u00a0<\/strong>Esper Abr\u00e3o Cavalheiro – Unifesp;\u00a0Inversiones:\u00a0<\/strong>R$ 344.328,85 y US$ 459.055,48<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Lesiones iguales llevan a que el cerebro se reorganice de manera distinta","protected":false},"author":132,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[179],"tags":[],"coauthors":[441],"class_list":["post-72979","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-tapa"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/72979","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/132"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=72979"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/72979\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=72979"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=72979"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=72979"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=72979"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}