{"id":73066,"date":"2001-06-01T00:00:00","date_gmt":"2001-06-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2001\/06\/01\/hormona-del-crecimiento-en-tamano-grande\/"},"modified":"2015-10-30T19:28:07","modified_gmt":"2015-10-30T21:28:07","slug":"hormona-del-crecimiento-en-tamano-grande","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/hormona-del-crecimiento-en-tamano-grande\/","title":{"rendered":"Hormona del crecimiento en tama\u00f1o grande"},"content":{"rendered":"

\"\"Hospitales, centros de salud y distribuidoras farmac\u00e9uticas recibir\u00e1n, durante el primer trimestre de 2002, los primeros frascos de hormona del crecimiento humana producida en Brasil. Actualmente, el producto es importado y le ocasiona al pa\u00eds gastos por decenas de millones de d\u00f3lares anuales. La hormona producida en Brasil tendr\u00e1 un costo menor en alrededor de un 30% que su similar importado. El medicamento – la hormona del crecimiento humana o hGK, del ingl\u00e9s\u00a0Human Growth Hormone<\/em> – , utilizado principalmente en el tratamiento de ni\u00f1os con enanismo por deficiencia hormonal, es el resultado de las investigaciones de la empresa Genosys Biotecnol\u00f3gica, que recibe desde 1997 financiamiento del Programa de Innovaci\u00f3n Tecnol\u00f3gica en Peque\u00f1as Empresas (PIPE) de la FAPESP. En octubre de 2000, Genosys encontr\u00f3 el socio adecuado para la producci\u00f3n y comercializaci\u00f3n de la hGH: la empresa farmac\u00e9utica Braskap, tambi\u00e9n de capital nacional.<\/p>\n

La deficiencia de hormona del crecimiento afecta a uno de cada 15 mil ni\u00f1os y el \u00fanico tratamiento posible es la reposici\u00f3n hormonal. El diagn\u00f3stico de la deficiencia de producci\u00f3n de hGH debe realizarse preferentemente entre los 3 y 5 a\u00f1os de edad. El tratamiento prosigue hasta que los cart\u00edlagos paran de crecer, lo que sucede despu\u00e9s de los 16 a\u00f1os. El ni\u00f1o usa 0,1 U.I. (unidad internacional) por kg. de peso diariamente. Ser\u00e1n en torno de 12 a\u00f1os de tratamiento a un costo total de 360 mil reales. La asociaci\u00f3n de Genosys y Braskap permitir\u00e1 la reducci\u00f3n de ese valor a alrededor de 250 mil reales.<\/p>\n

En un individuo normal, la liberaci\u00f3n de la hormona en el torrente sangu\u00edneo alcanza su apogeo durante el sue\u00f1o y en el per\u00edodo de la adolescencia. Entre los 20 y 25 a\u00f1os, la producci\u00f3n del organismo comienza a disminuir, haci\u00e9ndose casi nula a los 60 a\u00f1os. Esa hormona del crecimiento en s\u00ed no tiene actividad. Es liberado por la gl\u00e1ndula pituitaria (hip\u00f3fisis), localizada en la base del cerebro. A trav\u00e9s del torrente sangu\u00edneo llega al h\u00edgado y en el induce la producci\u00f3n de IGF3 e IGF1\u00a0(Insulin-like Growth Factor)<\/em>, las substancias que realmente promueven el crecimiento.<\/p>\n

El uso de la hormona del crecimiento en el tratamiento de ni\u00f1os comenz\u00f3 a mediados de los a\u00f1os 60, cuando era retirado de las gl\u00e1ndulas pituitarias de cad\u00e1veres. Estados Unidos cre\u00f3 incluso la Agencia Nacional de la Pituitaria, para recolectar gl\u00e1ndulas. En la d\u00e9cada del 70, surgi\u00f3 la t\u00e9cnica del ADN recombinante que posibilit\u00f3 la clonaci\u00f3n del gen codificador de la hormona en bacterias gen\u00e9ticamente modificadas. Al mismo tiempo, se descubri\u00f3 que el uso de la hormona obtenida de pituitarias de cad\u00e1veres estaba asociada al mal de Creutzfeldt-Jacob. Esa enfermedad corresponde a la versi\u00f3n humana de la dolencia de la “vaca loca”, caracterizada por la degeneraci\u00f3n f\u00edsica y mental, hecho que llev\u00f3 a la prohibici\u00f3n mundial del uso de la hormona obtenida directamente de la pituitaria.<\/p>\n

Producto acad\u00e9mico
\n<\/strong>La producci\u00f3n de la hormona por Genosys se basa en la t\u00e9cnica del ADN recombinante. La clonaci\u00f3n del gen codificador de la hormona fue realizada en 1996, por el profesor Hamza Fahmi Ali El Dorry, del Departamento de Bioqu\u00edmica del Instituto de Qu\u00edmica de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP). Ese a\u00f1o, el profesor invit\u00f3 al bioqu\u00edmico Jaime Francisco Leyton, que hab\u00eda sido su alumno de doctorado y hab\u00eda hecho su posdoctorado en la Chicago Medical School, en Estados Unidos. “El me invit\u00f3 para emprender la producci\u00f3n de la hormona”, cuenta Leyton. “Genosys fue creada debido al est\u00edmulo que el PIPE ofrec\u00eda, pues quer\u00edamos continuar desarrollando las investigaciones mientras busc\u00e1bamos socios y financiamiento.”<\/p>\n

Se buscan socios
\n<\/strong>Con el proyecto aprobado ya en los comienzos del PIPE, Genosys recibi\u00f3 66 mil reales m\u00e1s 101 mil d\u00f3lares para el desarrollo del producto final, incluy\u00e9ndose la compra de equipamientos. La b\u00fasqueda de socios comerciales no fue f\u00e1cil. “Fue una romer\u00eda. Consultamos a diversas empresas, tuvimos varias reuniones, pero las industrias farmac\u00e9uticas y otras que estaban dispuestas a invertir en investigaci\u00f3n y desarrollo o pretend\u00edan sacar una enorme ventaja financiera en la asociaci\u00f3n”, comenta Leyton. Genosys lleg\u00f3 a consultar al BNDESPar – empresa del BNDES especializada en la capitalizaci\u00f3n de empresas brasile\u00f1as por la adquisici\u00f3n de acciones o debentures convertibles – y el proyecto fue aprobado con m\u00e9rito, pero los recursos solo ser\u00edan liberados si existiera un socio para la comercializaci\u00f3n de la hormona. “Llegamos a sentarnos con representantes de una industria farmac\u00e9utica y del BNDESPar, que dispondr\u00eda los recursos, pero el acuerdo no sali\u00f3. Est\u00e1bamos trayendo la tecnolog\u00eda y obteniendocapital, pero aun as\u00ed, la industria farmac\u00e9utica no cerr\u00f3 el negocio.”<\/p>\n

A mediados de 2000, Genosys y Braskap iniciaron entendimientos, descubrieron varios puntos en com\u00fan y el acuerdo fue suscrito al final del a\u00f1o. El contrato con Braskap es b\u00e1sicamente un consorcio: “El objetivo es la producci\u00f3n y comercializaci\u00f3n de hGH. La mayor contribuci\u00f3n de Genosys es el\u00a0know-how<\/em> de producci\u00f3n, mientras que el aporte m\u00e1s valioso de Braskap es su experiencia en distribuci\u00f3n y ventas”, explica Leyton.<\/p>\n

Actualmente, despu\u00e9s de participar de la 3\u00aa edici\u00f3n del Venture F\u00f3rum (lea Investigaci\u00f3n Fapesp n\u00b0 64), Leyton negocia la participaci\u00f3n de inversores de capital de riesgo en la empresa, garantizando as\u00ed una mejor salud financiera para Genosys y mayores inversiones en el desarrollo de nuevos productos.<\/p>\n

Pruebas finales
\n<\/strong>Antes de llegar al mercado, la hormona de la Genosys pasar\u00e1 por pruebas cl\u00ednicas. Hasta ahora, todo el proceso de producci\u00f3n fue desarrollado y validado, pero la hormona no fue suministrada a ning\u00fan ser humano, solo fue testeada y aprobada en animales, con el auxilio del Laboratorio de Diagn\u00f3sticos Toxicol\u00f3gicos (Ladtox) del Departamento de Patolog\u00eda de la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de la USP, con coordinaci\u00f3n del profesor Luiz Carlos de S\u00e1 Rocha. Incluso esos tests de toxicidad aguda y cr\u00f3nica utilizando 1,5 y 10 veces la dosis terap\u00e9utica en tres especies diferentes de animales deber\u00e1n ser rehechos con la hormona producida en las instalaciones de Braskap, por exigencia de la legislaci\u00f3n. Las pruebas en humanos ser\u00e1n r\u00e1pidas: basta aplicar la hormona y verificar su respuesta en la circulaci\u00f3n sangu\u00ednea. Otro factor que facilita la liberaci\u00f3n de la hormona en el mercado brasile\u00f1o es su similaridad con productos fabricados en el exterior.<\/p>\n

La mayor dificultad de Genosys en el desarrollo de la hormona fue el dominio del proceso de downstream<\/em> (purificaci\u00f3n), sobre el cual ninguna empresa que lo domine suministra pistas seguras. Hasta hace algunos a\u00f1os, la clonaci\u00f3n del gen era la fase m\u00e1s compleja. Actualmente, \u00e9sta est\u00e1 m\u00e1s generalizada.Los investigadores, a partir de una pituitaria, obtienen el gen que codifica la producci\u00f3n de la hormona y efect\u00faan en el modificaciones para atender las necesidades de la bacteria\u00a0Escherichia coli<\/em> donde la hGH ser\u00e1 producida. Esa secuencia de ADN es insertada en una mol\u00e9cula de ADN bacteriano (pl\u00e1smido). Una vez colocado ese pl\u00e1smido dentro de una bacteria, \u00e9sta comenzar\u00e1 a producir la hormona. La s\u00edntesis es activada por la presencia, en el medio de cultivo, de un inductor qu\u00edmico.<\/p>\n

Capacidad de producci\u00f3n
\n<\/strong>La etapa siguiente consiste en promover la fermentaci\u00f3n de las bacterias en un fermentador con capacidad de 200 litros. “Hoy tenemos una capacidad de producci\u00f3n, con tranquilidad, de 12 mil ampollas de 4 U.I. por mes”, afirma Leyton. Un ni\u00f1o que padece enanismo utiliza cerca de 250 ampollas por a\u00f1o. As\u00ed, la producci\u00f3n del consorcio Genosys\/Braskap tiene capacidad para atender a 576 ni\u00f1os como m\u00e1ximo. “Pero existe la posibilidad de que en el futuro lleguemos a las 40 mil ampollas por mes.”<\/p>\n

Gordas y eficaces
\n<\/strong>Las bacterias son excelentes productoras de hormonas. Producen tanto que deben almacenar dicha producci\u00f3n en los llamados corp\u00fasculos de inclusi\u00f3n, f\u00e1ciles de ser observados en el microscopio. Con las bacterias “gorditas”, se inicia entonces el proceso de\u00a0downstream<\/em>.<\/p>\n

La primera acci\u00f3n es la “rotura” de las bacterias para la liberaci\u00f3n de los corp\u00fasculos y su lavado. Despu\u00e9s, las hormonas contenidas en los corp\u00fasculos son solubilizadas y dispuestas en su conformaci\u00f3n original. Luego es el momento de los procesos cromatogr\u00e1ficos de purificaci\u00f3n, en los cuales la soluci\u00f3n acuosa que contiene la hGH pasa por una serie de procesos como el intercambio i\u00f3nico y el colado molecular, entre otros, que retiran las impurezas de las hormonas. De ese proceso queda apenas entre un 20% y un 28% de la hGH producida por las bacterias, el resto se pierde. Leyton explica que este rendimiento es econ\u00f3micamente viable, siendo preferible esa p\u00e9rdida para que se obtenga un producto ultrapurificado.<\/p>\n

En las fases siguientes, se adiciona un conservante y se establece la concentraci\u00f3n de hormonas deseada. Finalmente, la soluci\u00f3n ser\u00e1 liofilizada (retirada del agua al vac\u00edo). Con este proceso, la hGH en polvo permanecer\u00e1 estable por hasta dos a\u00f1os.<\/p>\n

El grado de pureza necesario para la producci\u00f3n de la hormona del crecimiento es infinitamente superior a otros productos tambi\u00e9n obtenidos por ingenier\u00eda gen\u00e9tica, como por ejemplo una vacuna, explica Leyton. “Cuando setoma una vacuna y se produce una reacci\u00f3n, una peque\u00f1a fiebre, las personas consideran eso normal. Pero la vacuna no deber\u00eda provocar ninguna reacci\u00f3n. Lo que ocurre cuando se efect\u00faa la purificaci\u00f3n de la vacuna es que los productores, por una cuesti\u00f3n meramente financiera, se satisfacen con un grado de pureza del 95% \u00f3 96%”. Esto se debe al hecho de que la persona tomar\u00e1 una dosis y, cuanto mucho, una dosis de refuerzo tiempo despu\u00e9s, y si se produce una febrilla, \u00e9sta debe pasar. Pero en el caso de la hormona, el ni\u00f1o va a tomarla pr\u00e1cticamente todo los d\u00edas y no puede existir ese grado de impureza tolerable en la vacuna. “El secreto de la producci\u00f3n de la hGH es su purificaci\u00f3n.”<\/p>\n

Suministro gratuito
\n<\/strong>El principal comprador de hormonas ser\u00e1 el sistema p\u00fablico de salud, que provee el medicamento gratuitamente para los ni\u00f1os y tambi\u00e9n para los adultos, ya que incluso despu\u00e9s de la adolescencia, el paciente usa la hormona en dosis decrecientes por el resto de su vida. El Instituto Central del Hospital de Cl\u00ednicas de la Facultad de Medicina de la USP atiende a 320 personas con necesidad de hGH, en su mayor\u00eda ni\u00f1os. Seg\u00fan Berenice de Mendon\u00e7a, jefa de la Unidad de Endocrinolog\u00eda del Desarrollo del hospital, la atenci\u00f3n a los ni\u00f1os con enanismo por deficiencia de la hormona en el estado de S\u00e3o Paulo puede considerarse buena. La hGH utilizada en los diversos hospitales del estado que tratan ese problema es suministrada por la Secretar\u00eda de Salud y por el Ministerio de Salud. Sumados a los 320 atendidos en el Instituto Central, existen otros 100 ni\u00f1os que reciben la hGH en el Instituto del Ni\u00f1os, tambi\u00e9n vinculado al hospital.<\/p>\n

Crecer y diversificar
\n<\/strong>Para efectuar la distribuci\u00f3n del medicamento, Braskap contar\u00e1 con su experiencia de 20 a\u00f1os en el mercado. Ubicada en Sorocaba, la empresa tiene como principal actividad la fabricaci\u00f3n de c\u00e1psulas gelatinosas para medicamentos (1000 millones de ellas al a\u00f1o) para varias industrias farmac\u00e9uticas. Existen 15 fabricantes de esas c\u00e1psulas en el mundo, y tres de ellos se encuentran en Brasil: dos empresas extranjeras y Braskap, de capital totalmente nacional. En 1995, la empresa tambi\u00e9n inici\u00f3 su divisi\u00f3n farmac\u00e9utica, y cuenta hasta ahora con diez medicamentos en producci\u00f3n.<\/p>\n

Seg\u00fan el presidente de la empresa, Augusto Mattos, los inversiones de Braskap en la asociaci\u00f3n ser\u00e1n orientados a la construcci\u00f3n de un \u00e1rea espec\u00edfica para la producci\u00f3n del hormona, equipamientos, estudios cl\u00ednicos y la formaci\u00f3n de una equipo de promoci\u00f3n y ventas. “Estimamos los inversiones iniciales en 2 millones de d\u00f3lares. La previsi\u00f3n indica que en los primeros a\u00f1os la hormona responder\u00e1 por el 5% de la capacidad productiva de la empresa.”<\/p>\n

Para Mattos, el pionerismo de las dos empresas es motivo de optimismo. “Brasil dispone de una excelente comunidad de investigadores que, con el apoyo del empresariado, generar\u00e1 un gran desarrollo en las m\u00e1s diversas \u00e1reas en el pa\u00eds”. El contrato firmado entre Braskap y Genosys prev\u00e9 el desarrollo de nuevos productos.<\/p>\n

Usos aprobados y abusos negados<\/strong><\/p>\n

La hormona del crecimiento humana producida en laboratorio tiene hasta ahora, seg\u00fan la prestigiosa entidad estadounidense\u00a0Food and Drug Administration<\/em>\u00a0(FDA), los siguientes usos: enanismo por deficiencia de la hormona y s\u00edndrome de Turner, una anomal\u00eda cromos\u00f3mica que afecta a las ni\u00f1as y provoca, entre otras consecuencias, baja estatura en el 95% de las portadoras y esterilidad. Tambi\u00e9n es recomendado en el tratamiento de pacientes con Sida en estadio avanzado, cuando la persona comienza a perder musculatura. Otros usos, incluso en Brasil, se dan en casos de transplantados renales y adultos con deficiencia hormonal.En Estados Unidos, existe actualmente una corriente m\u00e9dica que est\u00e1 requiriendo la aprobaci\u00f3n, por parte del FDA, del uso geri\u00e1trico de la hGH. Tambi\u00e9n existen investigaciones en marcha en Brasil sobre el uso geri\u00e1trico, en el tratamiento de personas con quemaduras graves y en la reducci\u00f3n de la gordura abdominal.<\/p>\n

En el caso del uso geri\u00e1trico, los estudios de los \u00faltimos a\u00f1os indican beneficios en el combate a la osteoporosis, en la reducci\u00f3n de masa muscular y en la disminuci\u00f3n de la grasa localizada. Los resultados a\u00fan no son conclusivos. Seg\u00fan Jos\u00e9 Antonio Miguel Marcondes, presidente de la Sociedad Paulista de Endocrinolog\u00eda y Metabolismo, hace cuatro a\u00f1os fue publicado un art\u00edculo en el\u00a0New England Journal of Medicine<\/em>\u00a0sobre el uso geri\u00e1trico del hGH. “Los beneficios para los ancianos parecen ser incontestables, entretanto, la investigaci\u00f3n publicada a\u00fan fue restringida en t\u00e9rminos de muestra”, dice Marcondes. Con relaci\u00f3n a la pr\u00e1ctica de personas saludables y frecuentadores de gimnasios que quieren utilizar hGH para ganar masa muscular o aparentar jovialidad, el asunto cambia de tono. “Ese tipo de utilizaci\u00f3n es como m\u00ednimo inconveniente, por falta de estudios detallados y frente a los riesgos, que van desde la diabetes al c\u00e1ncer.”<\/p>\n

Existen otros serios riesgos para las personas que utilizan la hGH sin un seguimiento m\u00e9dico adecuado y que no tienen deficiencia hormonal: crecimiento de los pies, manos, ment\u00f3n y p\u00f3mulos y de prominencias cartilaginosas (orejas, nariz), crecimiento de tumores existentes, cirrosis, dolores en las coyunturas e inflamaci\u00f3n e hipertensi\u00f3n por retenci\u00f3n de l\u00edquido, m\u00e1s all\u00e1 de la aparici\u00f3n de enfermedades card\u00edacas.<\/p>\n

Clasificada como anab\u00f3lico por el Comit\u00e9 Ol\u00edmpico Internacional, la hGH est\u00e1 sujeto a controles especiales (venta bajo receta m\u00e9dica por duplicado retenida por la farmacia) por parte de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria, de acuerdo con una resoluci\u00f3n emitida el 15 de febrero de 2001.<\/p>\n

El Proyecto
\n<\/strong>Producci\u00f3n de Hormona del Crecimiento Humana por medio de la Tecnolog\u00eda del ADN Recombinante (n\u00ba\u00a097\/07394-0<\/a>);\u00a0Modalidad\u00a0<\/strong>Programa de Innovaci\u00f3n Tecnol\u00f3gica en Peque\u00f1as Empresas (PIPE); Coordinador <\/strong>Jaime Francisco Leyton – Genosys;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 232.134,21<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Empresa desarrolla un medicamento para el tratamiento del enanismo","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[1561,192],"tags":[],"coauthors":[93],"class_list":["post-73066","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-programa-de-innovacion-tecnologica-en-pequenas-empresas-pipe","category-tecnologia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/73066","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/6"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=73066"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/73066\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=73066"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=73066"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=73066"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=73066"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}