{"id":73075,"date":"2001-05-01T10:00:00","date_gmt":"2001-05-01T13:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2001\/05\/01\/asociacion-contra-el-cancer\/"},"modified":"2015-07-21T16:15:54","modified_gmt":"2015-07-21T19:15:54","slug":"asociacion-contra-el-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/asociacion-contra-el-cancer\/","title":{"rendered":"Asociaci\u00f3n contra el c\u00e1ncer"},"content":{"rendered":"
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EDUARDO CESAR<\/span>El anticuerpo antirreceptor de la LDL (halo marr\u00f3n<\/em>) indica la alta concentraci\u00f3n de receptores en las c\u00e9lulas tumorales: cuanto m\u00e1s receptores haya en las c\u00e9lulas, mayor ser\u00e1 la entrada de part\u00edculas de LDE cargadas con medicamentos (microscop\u00eda \u00f3ptica, 400 veces) EDUARDO CESAR<\/span><\/p><\/div>\n

Empresarios estadounidenses y canadienses crearon una compa\u00f1\u00eda farmac\u00e9utica para producir y comercializar un invento brasile\u00f1o: las part\u00edculas LDE (low density emulsion<\/em>, o emulsi\u00f3n de baja densidad, lipoprote\u00ednas artificiales que servir\u00e1n de veh\u00edculo para medicamentos usados en el combate contra el c\u00e1ncer y que reducir\u00e1n la toxicidad de esas drogas. La creaci\u00f3n es del m\u00e9dico Raul Maranh\u00e3o, profesor de la Facultad de Ciencias Farmac\u00e9uticas de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP), director del Laboratorio de L\u00edpidos del Instituto del Coraz\u00f3n (Incor) de la USP y ahora miembro del consejo de la empresa iCell Therapeutics Corp.<\/p>\n

El Incor y su ente financiador, la Fundaci\u00f3n Zerbini, firmaron un acuerdo con iCell por el cual ceden la patente y a cambio tienen participaci\u00f3n accionaria y representaci\u00f3n en la direcci\u00f3n de iCell, que busca recursos para establecerse. Jos\u00e9 Ant\u00f4nio Ramires, director del Incor, aclara que la patente no fue vendida. “Registramos la patente como nuestra parte del capital y establecimos un contrato al final del cual, en caso de que la empresa no comercialice el producto, podamos recuperar el control”. El acuerdo, que redundar\u00e1 en la instalaci\u00f3n del Centro de Desarrollo Tecnol\u00f3gico de iCell dentro del Incor, har\u00e1 factible la producci\u00f3n y comercializaci\u00f3n a nivel mundial de las LDE.<\/p>\n

Cuando comenz\u00f3 a desarrollar las LDE, de comportamiento similar al mal colesterol o LDL (low density lipoprotein<\/em>, lipoprote\u00edna de baja densidad), el objetivo era solamente crear ex\u00e1menes preventivos de aterosclerosis, la deposici\u00f3n de material graso en las arterias.Los estudios se iniciaron en los a\u00f1os 80, con el objetivo puesto en el metabolismo del quilomicr\u00f3n (Qm), otra lipoprote\u00edna vinculada a la aterosclerosis. Al contrario que las fracciones de colesterol LDL y HDL (high density lipoprotein<\/em>, lipoprote\u00edna de alta densidad), la metabolizaci\u00f3n del Qm no se mide en la sangre: su concentraci\u00f3n var\u00eda seg\u00fan la cantidad y la calidad de grasa consumida, m\u00e1s la velocidad de su absorci\u00f3n intestinal. Conclusi\u00f3n: para estudiarla ser\u00eda necesario seguir su trayectoria dentro del organismo.<\/p>\n

Afinidad con receptores
\n<\/strong>Entonces Maranh\u00e3o desarroll\u00f3 un quilomicr\u00f3n artificial. Inyectado con un marcador radioactivo, su seguimiento permiti\u00f3 entender mejor la obstrucci\u00f3n de las arterias y mostr\u00f3 que los portadores de la enfermedad coronaria tienen mayor dificultad para metabolizar y retirar de la circulaci\u00f3n las part\u00edculas lipoproteicas ingeridas en la alimentaci\u00f3n.<\/p>\n

Maranh\u00e3o dice que ya existieron tentativas similares de estudios con LDL, pero poco avanzaron: “No est\u00e1 permitido inyectar hemoderivados de una persona en otra para fines de investigaci\u00f3n, debido alriesgo de transmisi\u00f3n de enfermedades como el Sida y la hepatitis. Y la inyecci\u00f3n de LDL del propio paciente, tras la extracci\u00f3n y la preparaci\u00f3n del material, requiere de una grande disponibilidad de voluntarios, lo que hace que la investigaci\u00f3n se torne compleja e inviable”. De esa manera, la part\u00edcula artificial podr\u00eda ser una herramienta para identificar individuos con metabolismo m\u00e1s lento y estimular la prevenci\u00f3n.<\/p>\n

Las primeras experiencias con LDE en ratones trajeron un nuevo dato que alterar\u00eda dr\u00e1sticamente el rumbo de la investigaci\u00f3n: la part\u00edcula artificial era capaz de alearse a receptores de las c\u00e9lulas, incluso con m\u00e1s afinidad que las part\u00edculas naturales.Maranh\u00e3o explica que la estructura de la LDE es muy similar a la de la LDL natural: un n\u00facleo concentrado de colesterol y \u00e9ster de colesterol, y una superficie formada por una sola capa de fosfol\u00edpidios. Con todo, no tiene apoprote\u00ednas, la bisagra entre la part\u00edcula lip\u00eddica y los receptores celulares – en especial la ApoB -100, que cubre la LDL natural. Sorprendentemente, \u00e9sta no hace falta. Es que al entrar en la circulaci\u00f3n, la LDE empieza a atraer e incorporar apoprote\u00ednas, especialmente la ApoE, que entonces se une al receptor. “Como la uni\u00f3n es efectuada de manera cooperativa, en el caso de la ApoB apenas una mol\u00e9cula une la part\u00edcula al receptor, mientras en la LDE entre dos y cuatro mol\u00e9culas de ApoE realizan la uni\u00f3n.”<\/p>\n

Estaba descubierta la otra utilidad de la LDE, que har\u00eda al especialista en l\u00edpidos y fisiolog\u00eda inclinarse hacia el \u00e1rea de la oncolog\u00eda. Ya sab\u00eda que las c\u00e9lulas de tumores tienen hasta 100 veces m\u00e1s receptores de LDL que las c\u00e9lulas normales, de modo que esa lipoprote\u00edna es removida mucho m\u00e1s r\u00e1pidamente de la circulaci\u00f3n sangu\u00ednea. Es por eso que la mayor\u00eda de los pacientes de c\u00e1ncer manifiesta una diminuci\u00f3n significativa en los niveles de colesterol en sangre. Para Maranh\u00e3o, eso sucede probablemente porque la proliferaci\u00f3n acelerada de la c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas (cancerosas) requiere mayores cantidades de colesterol y otros l\u00edpidos, necesarios para su multiplicaci\u00f3n y su supervivencia.<\/p>\n

Caballo de Troya
\n<\/strong>A partir del descubrimiento de que la LDE se un\u00eda tan f\u00e1cilmente a receptores celulares, el investigador invirti\u00f3 en la hip\u00f3tesis de que \u00e9sta sirviera de veh\u00edculo para transportar quimioter\u00e1picos y alcanzar selectivamente las c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas, como un “caballo de Troya”. “Ese siempre fue el ideal de todo terapeuta: un mecanismo que seleccionara las c\u00e9lulas enfermas, preservando las sanas.”<\/p>\n

No faltan intentos. Una de las t\u00e9cnicas m\u00e1s estudiadas es la de los liposomas, que tienden a concentrarse en c\u00e9lulas m\u00e1s vascularizadas, t\u00edpicas en los tumores. Preparados con liposomas transportan agentes antif\u00fangicos en el tratamiento de complicaciones infecciosas, sobre todo del Sida. Pero con relaci\u00f3n a los tumores, para Maranh\u00e3o elliposoma a\u00fan es un “globo de ensayo”.<\/p>\n

Maranh\u00e3o ya prob\u00f3 la LDE en pacientes. Su estudio, publicado en 1994 en la revista Cancer Research involucr\u00f3 a 14 personas con carcinoma de mama y 22 con tumor de ovario (13 malignos y 9 benignos). “Inyectamos la emulsi\u00f3n con marcaci\u00f3n radioactiva antes de la cirug\u00eda de extracci\u00f3n del tumor. Despu\u00e9s comparamos el tejido ov\u00e1rico normal con el tejido neopl\u00e1sico, para medir el nivel de radiaci\u00f3n”. Mientras que el tumor benigno de ovario capt\u00f3 la misma cantidad de part\u00edculas radioactivas que el tejido normal, el tejido neopl\u00e1sico ten\u00eda diez veces m\u00e1s part\u00edculas que las c\u00e9lulas saludables. En el carcinoma de mama, la LDE se concentr\u00f3 cuatro veces m\u00e1s.<\/p>\n

Ya que la emulsi\u00f3n lip\u00eddica se un\u00eda selectivamente a las c\u00e9lulas cancer\u00edgenas, se supon\u00eda que las saludables quedar\u00edan protegidas contra los quimioter\u00e1picos de la emulsi\u00f3n. Se hicieron pruebas en ratas, con el quimioter\u00e1pico BCNU (carmustina). Despu\u00e9s fueron evaluados 42 pacientes en el Hospital de Cl\u00ednicas y 20 en el Hospital Sirio-Liban\u00e9s, con ayuda del onc\u00f3logo Ant\u00f4nio Carlos Buzaid. Los voluntarios ten\u00edan tumores de mama, ri\u00f1\u00f3n, colon, huesos y pr\u00f3stata.<\/p>\n

Dosis triplicada
\n<\/strong>Se verific\u00f3 que, con la LDE, los pacientes toleraron dosis de BCNU tres veces superiores. “La dosis m\u00e1xima que se utiliza normalmente”, dice Maranh\u00e3o, “es de 150 a 200 miligramos por metro cuadrado (mg\/m\u00b2) de superficie corp\u00f3rea, con los efectos colaterales conocidos: n\u00e1useas, ca\u00edda de cabello y otros m\u00e1s dr\u00e1sticos, como la depresi\u00f3n de la medula \u00f3sea, que deriva en trastornos de coagulaci\u00f3n y del sistema inmunol\u00f3gico. Verificamos que hasta 400 mg\/m\u00b2 la toxicidad es m\u00ednima, es decir que no se verificaron efectos colaterales significativos. Aumentamos la dosis hasta 600 mg\/m\u00b2, y aun as\u00ed se registr\u00f3 una buena tolerancia”. Con todo, Maranh\u00e3o cree que es prematuro determinar si la eficacia de la droga se altera o no cuando es transportada por la LDE, ya que, por ejemplo, la mayor\u00eda de los pacientes estudiados ya hab\u00eda pasado por otros tratamientos: “Es dif\u00edcil evaluar y documentar las respuestas a un tratamiento”.<\/p>\n

La pr\u00f3xima etapa incluye la incorporaci\u00f3n de dos quimioter\u00e1picos a la LDE: paclitaxel (taxol) y etoposide. Los tests preliminares son promisorios: “Por ahora, ambas drogas fueron testeadas en ratas. El taxol se mostr\u00f3 diez veces menos t\u00f3xico. Con el etoposide la toxicidad fue 16 veces menor”.<\/p>\n

El proyecto tem\u00e1tico que Maranh\u00e3o desarrolla hasta 2003 contar\u00e1 con dos grupos: uno de transplante card\u00edaco, otro de lupus eritematoso sist\u00e9mico, una enfermedad autoinmune que desregula el sistema de defensa. Ya se ha constatado que transplantados y pacientes con lupus muestran una alta tendencia a desarrollar precozmente aterosclerosis. La obstrucci\u00f3n de las arterias coronarias suele surgir despu\u00e9s del primer a\u00f1o del transplante y es la mayor causa de muerte de transplantados, lo que parece estar ligado a las reacciones inmunol\u00f3gicas posquir\u00fargicas. En los pacientes con lupus, el riesgo de obstrucci\u00f3n coronaria es 50 veces mayor que en la poblaci\u00f3n en general.<\/p>\n

Resultados instigadores
\n<\/strong>En un proyecto finalizado en 1995, Maranh\u00e3o constat\u00f3 un grave disturbio metab\u00f3lico de quilomicr\u00f3n en los pacientes con lupus eritematoso sist\u00e9mico y transplante card\u00edaco, resultado que relat\u00f3 el a\u00f1o pasado en las revistas Arthritis and Rheumatism e Transplantation. En el actual proyecto, pretende ver si existen alteraciones de remoci\u00f3n de la LDL, tanto en los pacientes con lupus (en colaboraci\u00f3n con Elo\u00edsa Bonf\u00e1) como en los transplantados.Algunos resultados instigadores surgen de otras pruebas. Con la colaboraci\u00f3n de Carmen Cristiano, integrante de su equipo, y Carlos Eduardo Negr\u00e3o, del Instituto de Educaci\u00f3n F\u00edsica de la USP, Maranh\u00e3o compara atletas y personas sedentarias con niveles de LDL normales y equivalentes: “Los atletas sacan LDE de la circulaci\u00f3n dos veces m\u00e1s r\u00e1pido. Se verific\u00f3 tambi\u00e9n que la velocidad de remoci\u00f3n de la part\u00edcula es proporcional al llamado VO2 m\u00e1ximo: el \u00edndice de consumo de ox\u00edgeno que eval\u00faa la capacidad pulmonar”.<\/p>\n

Maranh\u00e3o espera que en el futuro cualquier persona pueda realizar un an\u00e1lisis preventivo con la LDE, para la detecci\u00f3n precoz de disturbios metab\u00f3licos que no aparecen en un simplean\u00e1lisis de sangre. “Actualmente, el an\u00e1lisis de colesterol es como una foto. Muestra cu\u00e1ntos miligramos de colesterol hay en 100 mililitros de sangre en un momento espec\u00edfico. No obstante, el colesterol total es reflejo del que entra en la circulaci\u00f3n, fabricado por el h\u00edgado, y del que sale, entrando en la c\u00e9lula por los receptores. Con la LDE podemos visualizar el proceso integralmente, como en un filme.”<\/p>\n

Diez a\u00f1os de lucha por la patente
\n<\/em><\/strong>Raul Maranh\u00e3o no dej\u00f3 que su paciencia se agotara mientras recorr\u00eda los vericuetos de la burocracia para obtener la patente de su invenci\u00f3n, sin la cual no podr\u00eda avanzar. “Fue un v\u00eda crucis que comenz\u00f3 en 1991, cuando hicimos las primeras consultas con el INPI” (Instituto Nacional de la Propiedad Industrial). En esa \u00e9poca, el INPI poco pod\u00eda hacer: a\u00fan no hab\u00eda una ley brasile\u00f1a sobre patentes que reglamentara la producci\u00f3n de medicamentos, que solo ser\u00eda aprobada en mayo de 1996.<\/p>\n

En Estados Unidos tampoco fue f\u00e1cil. La patente, solicitada en 1992, demor\u00f3 cuatro a\u00f1os para salir, tras un largas idas y vueltas de documentos. En su visi\u00f3n, “a pesar de ser competentes y con buena formaci\u00f3n en el \u00e1rea biom\u00e9dica”, los funcionarios de la oficina de patentes en Nova York no ten\u00edan mucho conocimiento del \u00e1rea en cuesti\u00f3n. La mayor dificultad fue probar que el invento no era nada parecido a algo ya patentado: “Una emulsi\u00f3n puede ser una infinidad de productos, hasta una crema para arrugas”.<\/p>\n

Con la patente en sus manos, Maranh\u00e3o se puso en contacto con algunas empresas nacionales. Las conversaciones no avanzaron. “La industria nacional todav\u00eda necesita incentivos para hacer escuela en el desarrollo de productos farmac\u00e9uticos”, dice.<\/p>\n

La asociaci\u00f3n con iCell resolvi\u00f3 el problema, pero Maranh\u00e3o est\u00e1 iniciando otras batallas. Una de ellas tiene que ver con los estudios cl\u00ednicos que a\u00fan deber\u00e1n realizarse, esta vez fuera de Brasil, para que la LDE sea aceptada en el exterior. Tendr\u00e1 tambi\u00e9n que rever las t\u00e9cnicas de producci\u00f3n. Actualmente la cantidad de LDE requerida por un paciente en el Incor insume entre tres y cuatro d\u00edas de trabajo. “Entre todos, podemos atender hasta diez pacientes en una semana”, dice Renato Barboza, t\u00e9cnico del laboratorio. Es un n\u00famero suficiente para la investigaci\u00f3n, pero no para la producci\u00f3n industrial.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Proyecto liga al Incor con la industria para producir un “caballo de Troya” en el marco del combate a la enfermedad","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[93],"class_list":["post-73075","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/73075","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/6"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=73075"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/73075\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=73075"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=73075"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=73075"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=73075"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}