{"id":73895,"date":"2012-01-02T10:00:38","date_gmt":"2012-01-02T12:00:38","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=73895"},"modified":"2017-02-23T18:39:54","modified_gmt":"2017-02-23T21:39:54","slug":"cuando-el-timo-falla","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/cuando-el-timo-falla\/","title":{"rendered":"Cuando el timo falla"},"content":{"rendered":"

\"050-053_Timo_191-1\"MARIANA COAN<\/span>Se est\u00e1 comenzando a conocer mejor la raz\u00f3n por la cual, las personas con s\u00edndrome de Down, que afecta a uno de cada 700 ni\u00f1os, son m\u00e1s susceptibles a desarrollar enfermedades autoinmunes que el resto de la poblaci\u00f3n. En ellas, un sofisticado mecanismo que ense\u00f1a a las c\u00e9lulas defensivas a reconocer y combatir aquello que es extra\u00f1o al organismo se encuentra desarticulado, seg\u00fan revelaron investigadores brasile\u00f1os en un estudio publicado en septiembre en el\u00a0Journal of Immunology<\/em>. Como consecuencia de ese desequilibrio, las c\u00e9lulas que deber\u00edan proteger al organismo pasan a atacarlo, conduciendo al desarrollo de enfermedades autoinmunes, tales como la diabetes tipo 1, el hipertiroidismo o la enfermedad cel\u00edaca.<\/p>\n

La pediatra Magda Carneiro-Sampaio y su equipo en el Instituto del Ni\u00f1o (ICr), de la Facultad de Medicina de la Universidad de S\u00e3o Paulo (FMUSP), verificaron que algo no andaba bien con la maduraci\u00f3n de las c\u00e9lulas de defensa en los ni\u00f1os con s\u00edndrome de Down, cuando pudieron comparar la actividad del timo de \u00e9stos con la misma actividad en los ni\u00f1os sin el problema. El timo, un \u00f3rgano peque\u00f1o y plano con forma de mariposa, est\u00e1 alojado en el t\u00f3rax, detr\u00e1s del estern\u00f3n y delante del coraz\u00f3n, y funciona a semejanza de una escuela de entrenamiento para la guerra. All\u00ed, un grupo especial de c\u00e9lulas de defensa \u2013 los linfocitos T, responsables por organizar el combate contra las infecciones y la eliminaci\u00f3n de c\u00e9lulas enfermas \u2013 aprende a distinguir aquello que integra el propio cuerpo y debe preservarse de aquello proveniente de un organismo extra\u00f1o y que debe ser exterminado.<\/p>\n

Cuando el timo funciona normalmente, los linfocitos que superan ese entrenamiento y se muestran capaces de reconocer y atacar a las c\u00e9lulas del propio organismo, son destruidos all\u00ed mismo, por lo cual la muerte es el destino de un 95% al 97% de los linfocitos T. S\u00f3lo salen del timo hacia el torrente sangu\u00edneo y linf\u00e1tico del 3% al 5% restante de los linfocitos, los cuales demostraron su habilidad para detectar y atacar solamente a los agentes infecciosos, los compuestos extra\u00f1os al cuerpo o las c\u00e9lulas defectuosas. En el s\u00edndrome de Down, no obstante, este riguroso sistema de aprendizaje y selecci\u00f3n celular se encuentra desequilibrado.<\/p>\n

Ese desajuste en la maduraci\u00f3n de los linfocitos reci\u00e9n comenz\u00f3 a evidenciarse en los \u00faltimos a\u00f1os, cuando el grupo de Magda se vali\u00f3 de t\u00e9cnicas de biolog\u00eda molecular para estudiar el timo de 60 ni\u00f1os (14 con s\u00edndrome de Down y 46 sin \u00e9ste) con edades entre 4 meses y 12 a\u00f1os. Todos ellos hab\u00edan soportado cirug\u00edas para corregir defectos card\u00edacos graves que exigieron la extirpaci\u00f3n del timo. Al comparar el funcionamiento del \u00f3rgano, los investigadores constataron que, en promedio, \u00e9ste era menos activo en los ni\u00f1os con s\u00edndrome de Down que en aqu\u00e9llos sin el problema.<\/p>\n

El genetista Carlos Alberto Moreira Filho y la psiquiatra y experta en bioinform\u00e1tica Helena Brentani evaluaron el nivel de activaci\u00f3n de casi 22 mil genes en las c\u00e9lulas del timo y verificaron que alrededor de 400 de esos genes, muchos de ellos responsables por la multiplicaci\u00f3n celular y por la maduraci\u00f3n de las c\u00e9lulas defensivas, se hallaban menos activos en los ni\u00f1os con Down. Uno en particular llam\u00f3 la atenci\u00f3n. Se trata del gen\u00a0autoinmune regulator<\/em>\u00a0(AIRE). Ese gen codifica la producci\u00f3n de una prote\u00edna esencial para la selecci\u00f3n apropiada de los linfocitos T. Sin esa prote\u00edna, los linfocitos nocivos para el propio organismo no son exterminados, tal como deber\u00edan, y se diseminan por el cuerpo.<\/p>\n

\"50_Timo_191'\"<\/a><\/p>\n

La pat\u00f3loga Maria Irma Seixas Duarte y la biom\u00e9dica Flavia Afonso Lima observaron que hab\u00eda dos veces m\u00e1s c\u00e9lulas con el gen AIRE activo en el timo de los ni\u00f1os sin Down que en aqu\u00e9llos con el s\u00edndrome. En promedio, 155 c\u00e9lulas por mil\u00edmetro cuadrado expresaban el AIRE en el timo de los ni\u00f1os del primer grupo y tan s\u00f3lo 70 en el de los del segundo. “Este bajo nivel de expresi\u00f3n del gen AIRE permite comprender por qu\u00e9 las enfermedades autoinmunes son m\u00e1s frecuentes en quien presenta s\u00edndrome de Down”, comenta Magda.<\/p>\n

El modelo de activaci\u00f3n de los genes en las c\u00e9lulas del timo tambi\u00e9n ayuda a explicar los s\u00edntomas cl\u00ednicos observados en los ni\u00f1os con Down, la anomal\u00eda cromos\u00f3mica m\u00e1s frecuente en los seres humanos, ocasionada por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 en el n\u00facleo de las c\u00e9lulas. Desde una edad muy temprana, buena parte de las personas con Down presenta problemas autoinmunes desencadenados por el ataque de las c\u00e9lulas defensivas contra \u00f3rganos espec\u00edficos. El riesgo de desarrollar hipertiroidismo, diabetes tipo 1 o enfermedad cel\u00edaca es, respectivamente, 4 veces, 6 veces, y entre 10 y 40 veces mayor entre estos ni\u00f1os que en el resto de la poblaci\u00f3n. Hace casi tres d\u00e9cadas que se sabe que el timo de esos ni\u00f1os es de menor tama\u00f1o que el de aqu\u00e9llos que no presentan la anomal\u00eda cromos\u00f3mica.<\/p>\n

Frente a los actuales resultados, Magda y su equipo proponen una reinterpretaci\u00f3n del origen de los problemas autoinmunes frecuentes en el s\u00edndrome de Down. “Las enfermedades autoinmunes que presentan estos ni\u00f1os son provocadas por una inmunodeficiencia primaria, y no secundaria, tal como se la clasifica actualmente”, afirma.<\/p>\n

\u00bfQu\u00e9 significa esta reevaluaci\u00f3n? En primer lugar, que la causa de las enfermedades autoinmunes en las personas con Down es diferente de lo que se pensaba. “El origen del funcionamiento defectuoso del sistema de defensa en ellos es gen\u00e9tico, y aparece durante la conformaci\u00f3n del embri\u00f3n”, comenta Magda. Hasta ahora, la explicaci\u00f3n m\u00e1s aceptada por los especialistas sosten\u00eda que esos problemas autoinmunes eran provocados por la degeneraci\u00f3n del timo, como consecuencia del envejecimiento precoz. En segundo lugar, se apuntaba que, puede que esos ni\u00f1os no est\u00e9n recibiendo una medicaci\u00f3n adecuada.<\/p>\n

Con la finalidad de mejorar el tratamiento de los chicos, el equipo de Magda y el del pediatra Zan Mustacchi dieron comienzo en diciembre, en el Hospital Infantil Darcy Vargas, de S\u00e3o Paulo, a una selecci\u00f3n de los casos que presentan s\u00edndrome de Down e infecciones recurrentes incluso luego de ser vacunados contra enfermedades virales y bacterianas. Pretenden verificar si esa mayor susceptibilidad a infecciones \u2013 las que pueden agravar los problemas card\u00edacos, frecuentes en los ni\u00f1os con Down \u2013 tambi\u00e9n proviene del mal funcionamiento del timo. “Si esto se confirma, podremos programar una vacunaci\u00f3n complementaria intentando mejorar la respuesta inmunol\u00f3gica en esos ni\u00f1os y, en ciertos casos, indicar la administraci\u00f3n preventiva de antivirales y antibi\u00f3ticos para aqu\u00e9llos que padecen cardiopat\u00edas cong\u00e9nitas”, dice Zan.<\/p>\n

A\u00f1os atr\u00e1s, el grupo del Instituto del Ni\u00f1o decidi\u00f3 investigar la actividad del timo en quienes presentan s\u00edndrome de Down, debido a que el patr\u00f3n de problemas inmunol\u00f3gicos detectado en esos ni\u00f1os recordaba al de otra enfermedad rara asociada con la disfunci\u00f3n de ese \u00f3rgano: la poliendocrinopat\u00eda autoinmune tipo 1 (APECED). Esta afecci\u00f3n, com\u00fan en italianos de Cerde\u00f1a, finlandeses y jud\u00edos iran\u00edes, tambi\u00e9n se caracteriza por una anormal actividad del timo. En ambas, los linfocitos que deber\u00edan ser destruidos escapan a esa selecci\u00f3n y atacan al propio cuerpo como consecuencia de la actividad anormal del gen AIRE, que se localiza en el cromosoma 21.<\/p>\n

En la APECED, las alteraciones en la estructura de ese gen, tal como la descubierta en 2007 por el grupo de Magda en una familia de brasile\u00f1os descendientes de italianos, perjudican la expresi\u00f3n del AIRE y la selecci\u00f3n de los linfocitos T. En el s\u00edndrome de Down, segmentos muy peque\u00f1os de material gen\u00e9tico \u2013 los microARNs, que son abundantes en el cromosoma 21 \u2013 pueden interferir en la actividad del AIRE y en la de otros genes. “Durante la pr\u00f3xima etapa del trabajo, nos proponemos investigar el rol de esos microARNs”, comenta Magda.<\/p>\n

Ella, junto con investigadores de la USP, planifica incluso el uso de test que permitan evaluar el tama\u00f1o y la actividad del timo para identificar, de ser posible aun antes del nacimiento, \u00e9sas y otras inmunodeficiencias primarias graves. Estas enfermedades, consideradas raras, se manifiestan muy tempranamente en la vida, dejando a los ni\u00f1os expuestos a infecciones o problemas autoinmunes. Se calcula que uno de cada 10 mil ni\u00f1os presenta alguna variante de inmunodeficiencia grave (parte de los casos con alteraciones en el timo), casi siempre fatal si no se aplica el tratamiento correcto.<\/p>\n

Una de las inmunodeficiencias que los investigadores esperan detectar pronto es el s\u00edndrome de DiGeorge, que afecta a uno de cada 4 mil ni\u00f1os. Como consecuencia de la p\u00e9rdida de un tramo del cromosoma 22, este s\u00edndrome provoca defectos en el coraz\u00f3n y en el rostro e impide el normal desarrollo del timo. Entre un 1% y un 2% de los ni\u00f1os con el s\u00edndrome, incluso pueden nacer sin el timo, lo cual impide el desarrollo del sistema inmunol\u00f3gico y s\u00f3lo se corrige mediante un trasplante del \u00f3rgano. El equipo del ICr tambi\u00e9n pretende identificar los casos de inmunodeficiencia combinada grave, que afecta a 1 de cada 40 mil beb\u00e9s.<\/p>\n

Durante los \u00faltimos a\u00f1os, algunos estados estadounidenses incluyeron entre las evaluaciones neonatales \u2013 la prueba del tal\u00f3n \u2013 un examen que mide el n\u00famero de linfocitos reci\u00e9n liberados por el timo, que funciona como indicador en la sangre de la actividad de este \u00f3rgano. Pero ese test gen\u00e9tico todav\u00eda resulta caro como para ser adoptado por el sistema p\u00fablico de pa\u00edses como Brasil, ya que se necesitar\u00edan 2,4 millones de d\u00f3lares anuales para aplicar la prueba en los 600 mil ni\u00f1os que nacen en el estado de S\u00e3o Paulo. Por este motivo, el grupo de la USP piensa en aprovechar la ultrasonograf\u00eda del feto, que se realiza durante la gestaci\u00f3n, para evaluar el tama\u00f1o del timo. “Ese, tan s\u00f3lo ser\u00eda otro apartado a verificar durante la evaluaci\u00f3n de anomal\u00edas fetales por ultrasonido”, dice Luiz Antonio Nunes de Oliveira, jefe del Servicio de Radiolog\u00eda del ICr.<\/p>\n

\"\" MARIANA COAN<\/span>Debido a que el timo es proporcionalmente grande en el feto, resulta posible identificarlo por medio de este examen por imagen. “Aquellos casos en que el timo fuera menor que lo normal o no fuera visible, se considerar\u00edan sospechosos y los m\u00e9dicos podr\u00edan solicitar la realizaci\u00f3n de un leucograma luego del nacimiento”, explica Oliveira. La obstetra Roseli Nomura, del Departamento de Obstetricia y Ginecolog\u00eda de la FMUSP, trabaja actualmente para descubrir las mejores condiciones t\u00e9cnicas para evaluar el timo mediante ultrasonido durante el \u00faltimo examen prenatal, sin prolongar demasiado su duraci\u00f3n ni el precio del mismo.<\/p>\n

La detecci\u00f3n temprana de la actividad anormal del timo resulta importante para la supervivencia del reci\u00e9n nacido. Los ni\u00f1os con inmunodeficiencias graves, por ejemplo, no deben recibir la vacuna BCG, que se aplica luego del nacimiento. Esa vacuna antituberculosis se produce con bacilos vivos, que pueden ocasionar una grave infecci\u00f3n \u2013 incluso fatal \u2013 en estos beb\u00e9s. “Cuanto antes se realice el diagn\u00f3stico, m\u00e1s pronto se podr\u00e1 programar la inmunizaci\u00f3n m\u00e1s adecuada para el ni\u00f1o”, afirma la pediatra Cristina Jacob, jefa del Departamento de Alergia e Inmunolog\u00eda del ICr. En los casos que presenten inmunodeficiencia combinada grave, el diagn\u00f3stico precoz permite una r\u00e1pida adopci\u00f3n de un trasplante de c\u00e9lulas hematopoy\u00e9ticas en el ni\u00f1o, por el momento, la \u00fanica opci\u00f3n terap\u00e9utica posible.<\/p>\n

El Proyecto
\n<\/strong>Autoinmunidad en el ni\u00f1o: investigaci\u00f3n de las bases moleculares y celulares en la autoinmunidad temprana (n\u00ba 2008\/58238-4<\/a>); Modalidad\u00a0<\/strong>Proyecto Tem\u00e1tico;\u00a0Coordinadora\u00a0<\/strong>Magda Carneiro-Sampaio \u2013 FMUSP;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 1.470.770,68 (FAPESP)<\/p>\n

Art\u00edculo cient\u00edfico<\/em>
\nLIMA, F. A.\u00a0et al<\/em>. Decreased AIRE expression and global thymic hypofunction in Down Syndrome<\/a>.\u00a0The Journal of Immunology<\/strong>. v. 187 (6), p. 3.422-30. 15 sept. 2011.<\/p>\n

 <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Una copia extra de un gen perjudica las c\u00e9lulas defensivas en Down","protected":false},"author":16,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[311,316],"coauthors":[105,109],"class_list":["post-73895","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-inmunologia","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/73895","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=73895"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/73895\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=73895"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=73895"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=73895"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=73895"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}