{"id":74479,"date":"2002-02-01T10:40:00","date_gmt":"2002-02-01T12:40:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2002\/01\/01\/descubren-una-enzima-que-denuncia-el-mal-de-alzheimer\/"},"modified":"2015-07-21T13:49:31","modified_gmt":"2015-07-21T16:49:31","slug":"descubren-una-enzima-que-denuncia-el-mal-de-alzheimer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/descubren-una-enzima-que-denuncia-el-mal-de-alzheimer\/","title":{"rendered":"Descubren una enzima que denuncia el mal de Alzheimer"},"content":{"rendered":"
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MIGUEL BOYAYAN<\/span><\/a> Paciente de Alzheimer: el objetivo de este estudio no es el tratamiento, sino m\u00e1s bien evitar que la enfermedad se manifiesteMIGUEL BOYAYAN<\/span><\/p><\/div>\n

Un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad de S\u00e3o Paulo (FM-USP) obtuvo una importante victoria en la lucha contra el gran desaf\u00edo del mal de Alzheimer, que reside en comprender el mecanismo de la degeneraci\u00f3n cerebral que caracteriza a esta enfermedad, para poder establecer un diagn\u00f3stico precoz y preciso. Wagner Farid Gattaz, C\u00e1ssio Bottino y Orestes Forlenza, del Instituto de Psiquiatr\u00eda, identificaron una enzima – la fosfolipasa A2 – y esperan que \u00e9sta pueda constituirse en un eficiente marcador biol\u00f3gico para la detecci\u00f3n precoz de la enfermedad o incluso en la clave para su cura.<\/p>\n

A partir de la medici\u00f3n de dicha enzima en la sangre, los investigadores pretenden actuar en la prevenci\u00f3n del Alzheimer varios a\u00f1os antes de que la enfermedad se manifieste. Actualmente, aunque se basa en evidencias cl\u00ednicas, el diagn\u00f3stico de Alzheimer es dado como “posible” o “probable”. La certeza solamente surge con la autopsia, cuando el cerebro revela su gran estado de degradaci\u00f3n: tejido cerebral atrofiado, fibras nerviosas enmara\u00f1adas y neuronas invadidas por placas de la prote\u00edna beta-amiloide. Los investigadores creen que los primeros s\u00edntomas del mal de Alzheimer, que normalmente aparecen despu\u00e9s de los 60 a\u00f1os de edad, constituyen el punto culminante de un proceso silencioso que se inicia unos 20 y 30 a\u00f1os antes, pero que puede dejar sus marcas en la sangre desde el inicio.<\/p>\n

Gattaz examin\u00f3 la sangre de ancianos sanos y la compar\u00f3 con muestras de pacientes con Alzheimer y con transtorno cognitivo leve (TCL) – un disturbio caracterizado \u00fanicamente por la declinaci\u00f3n de la memoria. Ambos grupos presentaron unadisminuci\u00f3n en los niveles de fosfolipasa A2 (o PLA2), una enzima que act\u00faa en el metabolismo de los fosfol\u00edpidos, componentes de la membrana celular. Adem\u00e1s, cuanto m\u00e1s comprometidas se encuentran las funciones cerebrales, menores son las tasas de fosfolipasa.<\/p>\n

Esquizofrenia y demencia
\n<\/strong>Las primeras hip\u00f3tesis sobre la acci\u00f3n de la fosfolipasa en el cerebro datan de la d\u00e9cada del 80, cuando Gattaz se encontraba en la Universidad de Heidelberg, Alemania, y estudiaba los mecanismos de la esquizofrenia. La fosfolipasa era por entonces poco conocida. Se descubri\u00f3 que, adem\u00e1s de ser producida como enzima digestiva por el p\u00e1ncreas, \u00e9sta se encuentra presente en todas las c\u00e9lulas, incluso en las neuronas: “La membrana de las neuronas es formada por una capa doble de fosfol\u00edpidos. En dicha capa, frontera de la c\u00e9lula con el medio externo, se encuentran ubicados los neurorreceptores -responsables por la transmisi\u00f3n de informaciones de una neurona a otra.<\/p>\n

Alterando la composici\u00f3n de esa membrana por la acci\u00f3n de enzimas, se altera su arquitectura y, consecuentemente, la acci\u00f3n de los neurorreceptores”, explica Gattaz. Su hip\u00f3tesis inicial consisti\u00f3 en concebir a la esquizofrenia como enfermedad del p\u00e1ncreas, y no del cerebro. Gattaz supuso que esta enfermedad pudiera tener un mecanismo similar al de otros cuadros neuropsiqui\u00e1tricos, no originados primariamente en el cerebro, sino en el metabolismo perif\u00e9rico – como la fenilcetonuria, enfermedad del h\u00edgado ocasionada por la falta de una enzima que lleva a disturbios en la maduraci\u00f3n del sistema nervioso central. Para la esquizofrenia, no se constat\u00f3 la falta de fosfolipasa, sino su exceso.<\/p>\n

No tard\u00f3 mucho para que Gattaz fijara nuevamente su atenci\u00f3n sobre el mal de Alzheimer, debido a que \u00e9ste tiene una caracter\u00edstica opuesta a la esquizofrenia: es muy raro que un esquizofr\u00e9nico desarrolle este tipo de demencia (deterioro cerebral). Pero cuando existen d\u00e9ficits graves de memoria y comprensi\u00f3n, los ex\u00e1menes cerebrales\u00a0post mortem<\/em> no revelan deposiciones de la prote\u00edna beta-amiloide – las placas seniles, marcas t\u00edpicas de Alzheimer.<\/p>\n

Si bien en los esquizofr\u00e9nicos se registraba un aumento de los niveles de fosfolipasa, se volv\u00eda conveniente verificar lo propio en los pacientes de Alzheimer. “Verificamos que la fosfolipasa A2 se encontraba reducida en el cerebro y esta disminuci\u00f3n estaba relacionada con la intensidad de la lesi\u00f3n cerebral: cuanto m\u00e1s bajo fuera el nivel de la enzima, mayor ser\u00eda la aparici\u00f3n de placas seniles.”<\/p>\n

Se encontr\u00f3 un paralelo entre la disminuci\u00f3n de la enzima en el cerebro y en la sangre: “Evaluamos la presencia de fosfolipasa A2 tanto en el tejido cerebral\u00a0post mortem<\/em> como en las plaquetas. La presencia de la fosfolipasa en la sangre permite hacer extrapolaciones para la actividad en el cerebro y a su vez facilita el acceso del investigador”. Quedaba as\u00ed al descubierto un potencial marcador biol\u00f3gico del mal de Alzheimer.<\/p>\n

Alelo sospechoso
\n<\/strong>\u00c9se no es el \u00fanico marcador investigado. En un grupo de pacientes que acompa\u00f1\u00f3 durante casi cinco a\u00f1os, C\u00e1ssio Bottino teste\u00f3 un potencial marcador gen\u00e9tico, el alelo e4. Ubicado en el cromosoma 19, el e4 es una de las tres formas del gen que codifica la apolipoprote\u00edna E o ApoE (las otras son los alelos e2 y e3). La ApoE es una prote\u00edna del plasma relacionada con el transporte de colesterol hacia el h\u00edgado, el cerebro y otros tejidos. Sucede que, seg\u00fan diversas investigaciones, los portadores del alelo e4 tienen m\u00e1s posibilidades de desarrollar el mal de Alzheimer y tienden a presentar los s\u00edntomas m\u00e1s tempranamente que los portadores de alelos e2 y e3.<\/p>\n

En la tipificaci\u00f3n para el alelo e4 de 20 pacientes del grupo control (ancianos sanos), otros 41 enfermos de Alzheimer y 21 con TCL, Bottino confirm\u00f3 los estudios que indican en los ancianos portadores del alelo e4 un riesgo 2,4 veces mayor para el desarrollo de Alzheimer. “En los pacientes con TCL, el riesgo se vio incrementado un poco. No logr\u00f3 una relevancia estad\u00edstica, pero apunta una tendencia”, revela. Sin embargo, este marcador gen\u00e9tico est\u00e1 lejos de permitir un buen diagn\u00f3stico. “El riesgo estad\u00edstico – dos veces y media – es muy peque\u00f1o si se lo compara con los marcadores de otras enfermedades, en las cuales se registra un aumento de 100 \u00f3 1.000 veces”, asevera Gattaz.<\/p>\n

El neurotransmisor afectado
\n<\/strong>En el caso de la fosfolipasa A2, los investigadores muestran entusiasmo con la perspectiva de que \u00e9ste sea m\u00e1s que un marcador: una sustancia involucrada en el propio origen de la enfermedad. “Para el mal de Alzheimer”, dice Gattaz, “todo indica que esta enzima tiene un doble significado: contribuye tanto para la formaci\u00f3n de las placas seniles como para la disminuci\u00f3n de la actividad colin\u00e9rgica -de liberaci\u00f3n del neurotransmisor acetilcolina”.<\/p>\n

La liberaci\u00f3n de acetilcolina, un neurotransmisor fundamental para el funcionamiento del cerebro, disminuye en los enfermos de Alzheimer. Por eso los remedios m\u00e1s utilizados act\u00faan aumentando esa liberaci\u00f3n en el cerebro. Entre ellos, existen sustancias precursoras de acetilcolina y otras inhibidoras de la acetilcolinesterasa – una enzima que degrada dicho neurotransmisor. Son tratamientos sintom\u00e1ticos, que mejoran la calidad de vida de alrededor de un 70% de los pacientes.<\/p>\n

Pero sucede que la disminuci\u00f3n de la enzima fosfolipasa A2 tambi\u00e9n influye negativamente sobre la formaci\u00f3n de acetilcolina: “La fosfolipasa libera colina de la membrana celular para formar acetilcolina. Por lo tanto una disminuci\u00f3n de la actividad de esa enzima resultar\u00eda en un agravamiento del d\u00e9ficit colin\u00e9rgico ya existente en la enfermedad de Alzheimer. Este d\u00e9ficit es primariamente consecuencia de la muerte masiva de neuronas colin\u00e9rgicas en regiones del cerebro relacionadas con la memoria”.<\/p>\n

Otro mecanismo que sufrir\u00eda la influencia de esa enzima es la propia formaci\u00f3n de las placas seniles, seg\u00fan la hip\u00f3tesis de Gattaz. El investigador explica que la prote\u00edna beta-amiloide, que forma las placas, es recortada por una prote\u00edna mayor denominada PPA – prote\u00edna precursora de amiloide – que permanece anclada en la membrana de la c\u00e9lula nerviosa. El metabolismo o digesti\u00f3n de la PPA es efectuado por la enzima alfa-secretasa, que normalmente la parte al medio. No obstante, la disminuci\u00f3n de la fosfolipasa resulta en una reducci\u00f3n del metabolismo de los fosfol\u00edpidos.<\/p>\n

Esto significa que se produce una elevaci\u00f3n de la cantidad de fosfol\u00edpidos de la membrana. La alteraci\u00f3n de la arquitectura de la membrana modifica tambi\u00e9n los puntos de clivaje (escisi\u00f3n) de la PPA. Ahora bien, la alfa-secretasa que la romp\u00eda no act\u00faa m\u00e1s. \u00c9sta es entonces rota por una beta-secretasa y luego por una gama-secretasa, que liberar\u00e1 a la mol\u00e9cula entera de beta-amiloide – libre por lo tanto para formar las placas.<\/p>\n

Un objetivo mundial
\n<\/strong>“Ser\u00edade un optimismo exageradopensar que la fosfolipasa ser\u00eda la \u00fanica causa del Alzheimer”, pondera Gattaz. “No obstante, por tener una implicaci\u00f3n directa con la producci\u00f3n de placas seniles y con la neurotransmisi\u00f3n colin\u00e9rgica, quiz\u00e1s podamos considerarla como la enfermedad en s\u00ed – de la misma forma que la glucosa, por ejemplo, no es tan solo un marcador diagn\u00f3stico para la diabetes, sino la propia enfermedad. Entonces podr\u00edamos desarrollar estrategias terap\u00e9uticas alternativas, para evitar la formaci\u00f3n de las placas. Al menos \u00e9se es nuestro deseo”.<\/p>\n

Y es un deseo compartido con grupos de investigaci\u00f3n de todo el mundo. De acuerdo con diferentes abordajes, la formaci\u00f3n de las placas de beta-amiloide es uno de los objetivos preferenciales de trabajos en el combate al Alzheimer en su origen. Ya se ha desarrollado incluso una vacuna contra esta prote\u00edna. En 1999, el laboratorio americano Elan Pharmaceuticals cre\u00f3 una vacuna con peque\u00f1as dosis sintetizadas de beta-amiloide. Los resultados preliminares fueron animadores: en ratones, se formaron anticuerpos contra la prote\u00edna. Poco despu\u00e9s, investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard se valieron del mismo principio para crear un inmunizante en forma de\u00a0spray<\/em> nasal, tambi\u00e9n testeado en ratones.<\/p>\n

Otra l\u00ednea de la investigaci\u00f3n mundial con la beta-amiloide va en el sentido de evitar la agregaci\u00f3n de la prote\u00edna. Un equipo de los departamentos de Bioqu\u00edmica M\u00e9dica y de Anatom\u00eda de la Universidad Federal de R\u00edo de Janeiro, coordinado por el bioqu\u00edmico S\u00e9rgio Teixeira Ferreira, desarroll\u00f3 un medicamento a base de nitrofenoles para impedir la agregaci\u00f3n de beta-amiloide en culturas de c\u00e9lulas neuronales y en ratones. Dicho estudio fue publicado el 20 de marzo de 2001 en el\u00a0Faseb Journal<\/em>, publicaci\u00f3n de la Federaci\u00f3n de Sociedades Americanas de Biolog\u00eda Experimental de Estados Unidos.<\/p>\n

M\u00e1s all\u00e1 de investigar el origen de la enfermedad, la investigaci\u00f3n de Alzheimer en el mundo busca mejores m\u00e9todos de diagn\u00f3stico y nuevas drogas. El Instituto de Psiquiatr\u00eda de la FM-USP tambi\u00e9n invierte en ese campo. En el Laboratorio de Neurociencias, coordinado por Gattaz, el equipo de Orestes Forlenza realiza cultivos de neuronas y tests con cobayos que reciben sustancias para inhibir o estimular a la fosfolipasa.<\/p>\n

Este laboratorio, inaugurado en 1999, es uno de los beneficiados por los recursos del Programa de Infraestructura de la FAPESP: bien equipado para an\u00e1lisis neuroqu\u00edmicos, de biolog\u00eda molecular y de gen\u00e9tica, les permite a los investigadores actuar en otros frentes, como ex\u00e1menes de neuroimagen funcional, que pueden mostrar las regiones del cerebro en donde se registra un bajo metabolismo, y ex\u00e1menes de resonancia magn\u00e9tica, en los cuales se puede observar la reducci\u00f3n de las estructuras cerebrales. Bottino not\u00f3, por ejemplo, que la comparaci\u00f3n de las medidas volum\u00e9tricas de la am\u00edgdala, el hipocampo y el giro parahipocampal permite distinguir a los portadores de la enfermedad de Alzheimer entre leve y moderada de los individuos sanos con una precisi\u00f3n del 88%.<\/p>\n

TCL y Alzheimer
\n<\/strong>Tambi\u00e9n son prometedores los resultados obtenidos con los portadores del trastorno cognitivo leve, un disturbio poco estudiado hasta ahora. “El TCL es diagnosticado generalmente en personas con m\u00e1s de 50 a\u00f1os que se quejan de problemas de memoria y presentan peores resultados en tests cognitivos, comparados con los de ancianos sanos, pero a\u00fan no manifiestan un comprometimiento de las actividades del d\u00eda a d\u00eda. Algunos mejoran con el transcurso del tiempo, pero entre un 5% y un 10% evolucionan hacia el Alzheimer”, revelaBottino.<\/p>\n

Los pacientes con TCL mostraron niveles menores de fosfolipasa A2 con relaci\u00f3n al grupo control, pero en ellos se registraron niveles mayores con relaci\u00f3n al grupo con Alzheimer. Estos datos permitieron establecer un gr\u00e1fico en el cual el TCL ocupa la porci\u00f3n mediana. No obstante, el grupo de TCL es muy heterog\u00e9neo: algunos registraban valores muy cercanos a la normalidad, mientras que otros rozaban los l\u00edmites de la demencia. “Por eso queremos hacer ahora un estudio de seguimiento con una muestra mayor.<\/p>\n

Como el 10% de los portadores de TCL evolucionan hacia la demencia, necesitamos una muestra con 100 \u00f3 150 personas. De esa manera podremos investigar si los pacientes que se encuentran m\u00e1s abajo en el gr\u00e1fico ser\u00e1n aquellos que evolucionar\u00e1n hacia el Alzheimer. Ser\u00eda un estudio m\u00e1s bien de confirmaci\u00f3n del valor predictivo de la enzima, y es precisamente eso lo que est\u00e1 impuls\u00e1ndonos ahora”, informa Gattaz. Y resume: “Esta es la medicina del siglo XXI. Nuestro objetivo no es tratar a nadie, sino evitar que la gente se enferme”.<\/p>\n

LOS PROYECTOS<\/strong>
\nMetabolismo de los Fosfol\u00edpidos en la Esquizofrenia y en la Enfermedadde Alzheimer<\/em>
\nModalidad<\/strong>
\nProyecto tem\u00e1tico
\nCoordinador<\/strong>
\nWagner Farid Gattaz – Facultad de Medicina de la Usp
\nInversi\u00f3n<\/strong>
\nR$ 1.590.193,43<\/p>\n

Demencia del Tipo Alzheimer, Trastorno Cognitivo Leve y Envejecimiento Normal: Estudio Longitudinal de Aspectos Cl\u00ednicos, Neuropsicol\u00f3gicos, Gen\u00e9ticos, Neuroqu\u00edmicos y de Neuroimajen<\/em>
\nModalidad<\/strong>
\nL\u00ednea regular de auxilio a la investigaci\u00f3n
\nCoordinador<\/strong>
\nC\u00e1ssio Machado de Campos Bottino – FM\/USP
\nInversi\u00f3n<\/strong>
\nR$ 102.961,39 y US$ 86.119,09<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Identifican una mol\u00e9cula que puede ayudar en el diagn\u00f3stico de la enfermedad a\u00f1os antes que \u00e9sta se manifieste","protected":false},"author":131,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[440],"class_list":["post-74479","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/74479","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/131"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=74479"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/74479\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=74479"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=74479"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=74479"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=74479"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}