{"id":74595,"date":"2002-05-01T10:00:00","date_gmt":"2002-05-01T13:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2002\/04\/01\/mapean-una-peligrosa-mutacion\/"},"modified":"2015-07-21T13:25:07","modified_gmt":"2015-07-21T16:25:07","slug":"mapean-una-peligrosa-mutacion","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/mapean-una-peligrosa-mutacion\/","title":{"rendered":"Mapean una peligrosa mutaci\u00f3n"},"content":{"rendered":"

En un art\u00edculo publicado\u00a0online<\/em> el 15 de marzo en el\u00a0American Journal of Human Genetics<\/em>, una de las m\u00e1s respetadas revistas del \u00e1rea de gen\u00e9tica, el investigador Luiz Fernando Onuchic, de la Facultad de Medicina de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP), con la colaboraci\u00f3n con 17 colegas de Estados Unidos y Europa, identifica y describe con riqueza de detalles un gen que, cuando es sufre mutaciones en sus dos copias, desencadena una severa y rara enfermedad hereditaria, principalmente en reci\u00e9n nacidos y ni\u00f1os: la enfermedad renal poliqu\u00edstica autos\u00f3mica recesiva.<\/p>\n

Se trata del gen PKHD1 (sigla en ingl\u00e9s de\u00a0Polycystic Kidney and Hepatic Disease 1<\/em>), un enorme y complejo gen ubicado en el cromosoma 6, que produce un probable conjunto de prote\u00ednas hasta ahora desconocidas, bautizado por los autores de este estudio como poliductina. “Este gen est\u00e1 implicado en todas las formas t\u00edpicas de la enfermedad”, dice Onuchic, cuyo nombre aparece al frente de los dem\u00e1s investigadores por haber sido el principal responsable por el descubrimiento del gen. “Encontramos diferentes mutaciones en este gen que pueden ocasionar la enfermedad.”<\/p>\n

Adem\u00e1s del cient\u00edfico de la USP, cuyos estudios son financiados por la FAPESP, el grupo que particip\u00f3 en el trabajo – en realidad fue un consorcio internacional – incluye a investigadores de cuatro universidades de Estados Unidos (Johns Hopkins, Yale, de Alabama en Birmingham y Case Western Reserve) y una de la Alemania (Universidad T\u00e9cnica de Aachen). “La identificaci\u00f3n del gen responsable por este problema hereditario es un hito y abre las puertas para el descubrimiento de una cura para la enfermedad”, comenta Gregory Germino, de la Universidad Johns Hopkins, l\u00edder del consorcio. “Ahora podemos comenzar a desarrollar un test de ADN que probablemente podr\u00e1 usarse para identificar potenciales portadores (del gene mutado) o individuos afectados”. Este mes, el estudio del grupo – que ya present\u00f3 en Estados Unidos el pedido de patente del nuevo gen y de las prote\u00ednas que \u00e9ste produce – sale en la edici\u00f3n impresa del\u00a0American Journal of Human Genetics<\/em>.<\/p>\n

Siguiendo una tendencia dominante en los grandes peri\u00f3dicos cient\u00edficos, que compiten por los mejores trabajos de los investigadores, el art\u00edculo de Onuchic y sus colegas fue publicado electr\u00f3nicamente con antelaci\u00f3n por la revista estadounidense debido a su alto impacto, por representar un hallazgo muy importante. Y tambi\u00e9n porque un grupo de investigadores competidores de la Cl\u00ednica Mayo de Estados Unidos, hab\u00eda publicado inicialmente tambi\u00e9n\u00a0online<\/em> el 4 de febrero un art\u00edculo dando cuenta igualmente del descubrimiento del PKHD1 en la revista brit\u00e1nica\u00a0Nature Genetics<\/em>.<\/p>\n

Pero hay un detalle que debe quedar claro en esta historia: el grupo del cual el brasile\u00f1o forma parte someti\u00f3 su art\u00edculo a la apreciaci\u00f3n del\u00a0American Journal<\/em> el d\u00eda 1\u00ba de febrero, antes de que\u00a0Nature Genetics<\/em> publicara electr\u00f3nicamente el estudio de los cient\u00edficos de la Cl\u00ednica Mayo. En la pr\u00e1ctica, ambos equipos, que trabajaron de manera independiente, con diferentes estrategias, llegaron simult\u00e1neamente al mismo resultado. “La comunidad cient\u00edfica entiende las particularidades de la ciencia competitiva y est\u00e1 dividiendo el cr\u00e9dito de este descubrimiento entre ambos grupos”, afirma Onuchic.<\/p>\n

La existencia de la enfermedad renal poliqu\u00edstica autos\u00f3mica recesiva, que afecta a los ri\u00f1ones y al tracto biliar, es ignorada por la mayor\u00eda de las personas debido a su baja incidencia sobre la poblaci\u00f3n. Conocida en ingl\u00e9s con la sigla ARPKD, esta enfermedad acomete a uno de cada 20 mil nacidos vivos. En un pa\u00eds como Brasil, en el cual dejan la sala de parto con vida anualmente alrededor de 3 millones de beb\u00e9s, esto equivale a decir que 150 nuevos casos de la enfermedad son esperados cada 12 meses. Hasta en la mitad de los casos, los ni\u00f1os que nacen afectados por la ARPKD mueren despu\u00e9s del parto. Y hasta un 20% de los portadores de esa dolencia no llega a los 5 a\u00f1os de edad. No existe ning\u00fan tratamiento espec\u00edfico que impida o controle el desarrollo de la enfermedad.<\/p>\n

Ri\u00f1ones dilatados
\n<\/strong>Los ri\u00f1ones de los ni\u00f1os que al nacer presentan la forma severa de la enfermedad aparecen con un mayor tama\u00f1o, con un peso hasta diez veces mayor que lo normal y dilataciones qu\u00edsticas en los t\u00fabulos colectores, segmentos de las estructuras funcionales de este \u00f3rgano. “En un ni\u00f1o de 2 a\u00f1os de edad con la enfermedad, al cual se le hizo un seguimiento en nuestro hospital, los ri\u00f1ones alcanzaron un largo de alrededor de 15 cent\u00edmetros, mientras que lo normal ser\u00eda en torno a 6 cent\u00edmetros”, comenta Onuchic. Los enfermos que sobreviven al per\u00edodo inicial de vida tienen una evoluci\u00f3n cl\u00ednica variable.<\/p>\n

Entre las principales causas de deterioro cl\u00ednico y muerte en esos pacientes figuran la hipertensi\u00f3n arterial severa, los problemas hep\u00e1ticos y la progresiva p\u00e9rdida de la funci\u00f3n renal. Aproximadamente la mitad de los afectados pierde completamente la funci\u00f3n de los ri\u00f1ones antes de los 10 a\u00f1os de edad. En estos casos, los ni\u00f1os pasan a depender de di\u00e1lisis o de un transplante de ri\u00f1\u00f3n para permanecer vivos. “Como no existe un tratamiento espec\u00edfico para la enfermedad, solamente tratamos las complicaciones y brindamos una terapia de soporte al paciente, para controlar, en la medida de los posible, las manifestaciones de la enfermedad”, comenta el investigador. En el Instituto del Ni\u00f1o del Hospital de Cl\u00ednicas de S\u00e3o Paulo son seguidos actualmente 25 casos de la enfermedad.<\/p>\n

Hasta que se produjo el descubrimiento delPKHD1, la medicina sab\u00eda que la enfermedad era causada por defectos en apenas uno de los alrededor de 30 mil genes presentes en el genoma humano, pero no hab\u00eda logrado precisar cu\u00e1l de \u00e9stos era la causa del problema. Otra caracter\u00edstica de la enfermedad que era de dominio p\u00fablico era la que indicaba que la misma, como su propio nombre lo indica, era recesiva. Para desarrollar la enfermedad, un ni\u00f1o deb\u00eda heredar ambas copias defectuosas del hasta entonces misterioso gen que causaba la ARPKD. Quienes ten\u00edan apenas una de las copias del gen con problemas no desarrollaban la enfermedad, aunque pudieran transmitirla a sus hijos si su compa\u00f1ero\/a tambi\u00e9n portara una mutaci\u00f3n en ese mismo gen.<\/p>\n

Como es sabido, todo ser humano tiene dos copias de cada uno de sus genes localizados en los cromosomas no sexuales, una heredada del padre y la otra de la madre. Todo esto ya era conocido por la ciencia desde hace tiempo. No obstante, restaba localizar el gen alterado en la enfermedad, cosa que solamente sucedi\u00f3 ahora.El primer gran avance en la b\u00fasqueda de la ra\u00edz gen\u00e9tica de la ARPKD se produjo en 1994, cuando investigadores alemanes mostraron que el gen implicado en la enfermedad se encontraba en una regi\u00f3n del cromosoma 6. Fue un primer avance, empero limitado.<\/p>\n

Al fin y al cabo, esta regi\u00f3n era un segmento gen\u00f3mico bastante grande, que inclu\u00eda un n\u00famero enorme de genes, algunos conocidos, otros no. Al a\u00f1o siguiente, entonados por este primer hallazgo, el grupo liderado por Germino, de la Universidad Johns Hopkins, en donde Onuchic trabajaba en la ocasi\u00f3n, estructur\u00f3 el consorcio internacional que descifrar\u00eda la causa gen\u00e9tica de la enfermedad, siete a\u00f1os m\u00e1s tarde.<\/p>\n

Cerrando el foco
\n<\/strong>La proeza fue lograda con el auxilio de una estrategia conocida como clonaci\u00f3n posicional, un abordaje frecuentemente utilizado para descubrir genes relacionados con enfermedades complejas, cuyo defecto bioqu\u00edmico primario, que ocasiona el problema cl\u00ednico, es desconocido. \u00c9ste era el caso de la ARPKD. Los investigadores de la Cl\u00ednica Mayo, con la coordinaci\u00f3n de Peter Harris, se valieron de un abordaje diferente para identificar el gen de la enfermedad: encontraron el PKHD1 a partir de un modelo de enfermedad renal poliqu\u00edstica recesiva desarrollado espont\u00e1neamente en ratones.<\/p>\n

Algunas de las caracter\u00edsticas de este modelo eran semejantes a las de la enfermedad humana. Pero, \u00bfen qu\u00e9 consiste la clonaci\u00f3n posicional? En primer lugar los cient\u00edficos tienen que descubrir en qu\u00e9 regi\u00f3n de un cromosoma se encuentra el gen causante de la enfermedad en cuesti\u00f3n. Esto se logra mediante el empleo de un m\u00e9todo denominado an\u00e1lisis de\u00a0linkage<\/em> y la reducci\u00f3n progresiva del intervalo de inter\u00e9s. Los investigadores, tanto identifican los genes en laboratorio como buscan en bancos de datos internacionales aqu\u00e9llos que, debido a su estructura o funci\u00f3n, exhiben potencial para albergar mutaciones que puedan causar la enfermedad.<\/p>\n

Por \u00faltimo, es necesario mostrar qu\u00e9 mutaciones ocasionan el problema cl\u00ednico (encontrar mutaciones de ese gen en el ADN de pacientes con la ARPKD). Por lo tanto, con la estrategia de la clonaci\u00f3n posicional, el cerco sobre el gen vinculado a una enfermedad se va estrechando hasta que sobran pocos sospechosos. Es un proceso que requiere paciencia y concentraci\u00f3n, y puede demorar a\u00f1os. “Es m\u00e1s o menos como intentar descubrir en una poblaci\u00f3n determinada qui\u00e9n cometi\u00f3 un determinado crimen”, compara Onuchic.<\/p>\n

En el caso del PKHD1, los estudios anteriores del consorcio indicaban que el gen mutado enlaenfermedad renal poliqu\u00edstica autos\u00f3mica recesiva se encontraba en una regi\u00f3n del cromosoma 6 que se extend\u00eda a trav\u00e9s de 834 mil pares de base, en donde luego de un minucioso an\u00e1lisis, los cient\u00edficos llegaron a varias secuencias expresadas sospechosas. Entre \u00e9stas, una que los investigadores del consorcio lograron demostrar que era el tan mentado gen asociado a la enfermedad: el PKHD1.<\/p>\n

La caracterizaci\u00f3n de este gen, enorme y complejo, demostr\u00f3 que \u00e9ste se extend\u00eda a lo largo de un segmento gen\u00f3mico de alrededor de 470 mil pares de base y que se expresaba principalmente en el ri\u00f1\u00f3n, el \u00f3rgano m\u00e1s afectado por la enfermedad. “Al comienzo de este proceso no sab\u00edamos si las secuencias expresadas que forman parte de este gen pertenec\u00edan a uno o a dos genes”, comenta Onuchic.<\/p>\n

Estudios posteriores revelaron que se trataba de un mismo gen. La prueba de que ese gen era el relacionado con la ARPKD la suministr\u00f3 una evidencia producida por Onuchic y sus colegas. Los investigadores buscaron – y hallaron – mutaciones potencialmente patog\u00e9nicas en el gen PKHD1 perteneciente a 21 cromosomas de pacientes con la enfermedad renal poliqu\u00edstica autos\u00f3mica recesiva. Estas mutaciones, que fueron detectadas en diferentes partes del gen, no estaban presentes en los 120 cromosomas de personas sanas, el llamado grupo control.<\/p>\n

Por a\u00f1adidura, durante ese cerco al origen molecular de la ARPKD, los investigadores acabaron descubriendo otro gen nuevo, que nunca hab\u00eda sido descrito en la literatura cient\u00edfica y que no guardaba ninguna relaci\u00f3n con la enfermedad renal. Denominado ML-1, este nuevo gen parece participar en la respuesta inflamatoria al\u00e9rgica del asma, un problema de salud bastante frecuente. El relato de su identificaci\u00f3n fue publicado en una edici\u00f3n del final del a\u00f1o pasado del\u00a0Journal of Immunology<\/em>. El ML-1 es ahora el objetivo de estudios llevados adelante en el sector de inmunolog\u00eda de la Universidad Johns Hopkins.<\/p>\n

Al margen de ser el gen causante de esa rara enfermedad que cobra sus v\u00edctimas principalmente entre beb\u00e9s y ni\u00f1os, el PKHD1 tambi\u00e9n puede ayudar a la ciencia a comprender un poco mejor ciertos mecanismos relacionados con el genoma humano. Existen indicios que dan asidero a la hip\u00f3tesis de este car\u00e1cter, por as\u00ed decirlo, did\u00e1ctico y revelador del novo gen. El tama\u00f1o gen\u00f3mico (el espacio ocupado en el cromosoma) del PKHD1 lo convierte en uno de los mayores genes humanos ya caracterizados, y su transcrito m\u00e1s largo se forma a partir de 67 partes (exones).<\/p>\n

Otra peculiaridad del gen es su formidable capacidad para generar diferentes transcritos, mediante un proceso al que los bi\u00f3logos moleculares denominan\u00a0splicing<\/em> alternativo. Estudios posteriores al trabajo de Phillip Sharp (Premio Nobel de 1993), que descubri\u00f3 los mecanismos b\u00e1sicos de\u00a0splicing<\/em>, alteraron la forma de ver a los genes. Hasta entonces, la ciencia postulaba que cada gen conten\u00eda instrucciones para que las c\u00e9lulas produjeran una sola forma de prote\u00edna. Un gen, de acuerdo con este precepto, pod\u00eda procesar y utilizar solamente de una manera su secuencia de bases, que incluye adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T). Consecuentemente, el resultado de este procesamiento siempre deb\u00eda ser igual: una estable receta qu\u00edmica (denominada t\u00e9cnicamente gen transcrito o simplemente transcrito) que suministra siempre las mismas informaciones a las c\u00e9lulas que, obviamente, acababan fabricando siempre la misma prote\u00edna.<\/p>\n

Un gen peculiar
\n<\/strong>No obstante, hoy end\u00edase sabe que muchos genes humanos son capaces de utilizar sus exones en diferentes combinaciones. En otras palabras: algunos genes pueden generar diferentes productos de\u00a0splicing<\/em>, y esto puede llevar a la formaci\u00f3n de m\u00e1s de un tipo de prote\u00edna, se \u00e9stos fueran traducidos. \u00c9ste es el caso – y es particularmente intenso – del gen relacionado con la enfermedad en cuesti\u00f3n. “Ya identificamos m\u00e1s de 20 transcritos del gen PKHD1, pero el total puede ser mucho mayor”, comenta Onuchic. “Esta multiplicidad de variantes de\u00a0splicing<\/em> es una caracter\u00edstica poco com\u00fan en los genes de los mam\u00edferos.”<\/p>\n

En la literatura cient\u00edfica hay registros de hallazgos similares para la familia de genes de las neurexinas. En n\u00famero de tres, estos genes pueden dar origen, por medio de\u00a0splicing<\/em> alternativo, a m\u00e1s de 1.000 formas diferentes de prote\u00ednas. El an\u00e1lisis de la estructura de la poliductina sugiere que la prote\u00edna codificada por el gen PKHD1 puede funcionar como un receptor (celular), pero deja abierta la posibilidad de actuar como una mol\u00e9cula ligante (que se une a otra prote\u00edna) o como una enzima asociada a la membrana. En el caso de la PKHD1, los cient\u00edficos a\u00fan no saben precisar cu\u00e1ntas variantes de la poliductina son producidas por los diversos transcritos codificados por el gen.<\/p>\n

Con todo, saben que varios transcritos, si fueran traducidos, llevar\u00e1n a la s\u00edntesis de dos formas de prote\u00edna: la poliductina-M y la poliductina-S. Cada forma, a su vez, constituye un grupo con subvariantes de la prote\u00edna. Mientras que el grupo de las poliductinas-M incluye a formas de la prote\u00edna probablemente asociadas con la membrana plasm\u00e1tica, el de las poliductinas-S incluye a las prote\u00ednas que pueden ser secretadas.<\/p>\n

Entre todas esas subvariantes de la prote\u00edna, la mayor – y probablemente la m\u00e1s importante – es una poliductina-M, formada por 4.074 amino\u00e1cidos (las unidades qu\u00edmicas de las prote\u00ednas). Pero, \u00bfpor qu\u00e9 \u00e9sta es vista con m\u00e1s atenci\u00f3n que las otras? Porque esta forma de la poliductina es producida por el \u00fanico transcrito que ser\u00eda alterado por todas las mutaciones descritas hasta el momento. En otros t\u00e9rminos, los resultados de la investigaci\u00f3n sugieren que esta prote\u00edna se muestra truncada o defectuosa en todos los enfermos en los cuales ya se han detectado mutaciones en ambas copias del gen.<\/p>\n

“No obstante, a\u00fan no sabemos si la enfermedad es ocasionada solamente por la reducci\u00f3n por debajo de los niveles cr\u00edticos de la cantidad de la prote\u00edna m\u00e1s larga que lo normal, o si la p\u00e9rdida de un balanceo funcional entre las diferentes formas de la prote\u00edna, resultante de las mutaciones, tambi\u00e9n participa en la g\u00e9nesis del problema”, comenta Onuchic. Segundo el investigador, la estructura de las mayores prote\u00ednas producidas por las neurexinas es similar a la de la poliductina-M.<\/p>\n

Uno de los desaf\u00edos inmediatos de los investigadores es establecer posibles correlaciones entre los diversos tipos de mutaciones encontrados en el gen y la naturaleza y la severidad de las manifestaciones cl\u00ednicas de la ARPKD. Otro reto, cuya elucidaci\u00f3n ser\u00e1 progresiva y lenta, consiste en entender el papel de esta nueva prote\u00edna en los individuos sanos, y c\u00f3mo su alteraci\u00f3n lleva a la ARPKD. “Esperamos ser capaces un d\u00eda de manipular las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n relacionadas con esta prote\u00edna, de manera tal de contornear este desorden gen\u00e9tico”, augura Gregory Germino, de la Universidad Johns Hopkins, al expresar el anhelo com\u00fan del equipo.<\/p>\n

EL PROYECTO<\/strong>
\nGen\u00e9tica Molecular de la Enfermedad Renal Poliqu\u00edstica Autos\u00f3mica Recesiva Humana<\/em>
\nModalidad<\/strong>
\nL\u00ednea regular de auxilio a la investigaci\u00f3n
\nCoordinador<\/strong>
\nLuiz Fernando Onuchic – Facultad de Medicina de la USP
\nInversi\u00f3n<\/strong>
\nR$ 272.389,66<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Un trabajo internacional coordinado por un investigador brasile\u00f1o apunta el gen causante de una grave enfermedad renal en ni\u00f1os","protected":false},"author":13,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[101],"class_list":["post-74595","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/74595","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/13"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=74595"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/74595\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=74595"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=74595"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=74595"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=74595"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}