{"id":75484,"date":"2002-06-01T00:00:00","date_gmt":"2002-06-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2002\/06\/01\/construyen-el-primer-mapa-del-sindrome-de-down\/"},"modified":"2015-03-17T15:50:01","modified_gmt":"2015-03-17T18:50:01","slug":"construyen-el-primer-mapa-del-sindrome-de-down","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/construyen-el-primer-mapa-del-sindrome-de-down\/","title":{"rendered":"Construyen el primer mapa del s\u00edndrome de Down"},"content":{"rendered":"
\"\"

EDUARDO CESAR<\/span>Pedro Fagian, uno de los donadores de c\u00e9lulas para el estudio, y uno de sus compa\u00f1eros de la escuela: convivenciaEDUARDO CESAR<\/span><\/p><\/div>\n

Si fuera un equipo de f\u00fatbol, el Laboratorio de Biolog\u00eda Molecular de la Universidad Federal de S\u00e3o Carlos (UFSCar) ser\u00eda similar al S\u00e3o Caetano de S\u00e3o Paulo: joven y modesto, pero bien equipado y eficiente, listo para sorprender a las estrellas de la gen\u00e9tica. Fl\u00e1vio Henrique da Silva, que coordina a los 18 investigadores del laboratorio, dio el puntapi\u00e9 inicial para la formaci\u00f3n de un ambicioso banco de datos gen\u00e9ticos: en un trabajo in\u00e9dito en Brasil, concluy\u00f3 el mapa de la expresi\u00f3n g\u00e9nica de un portador del s\u00edndrome de Down, uno de los accidentes gen\u00e9ticos m\u00e1s comunes, que se produce en uno de cada 700 nacimientos.<\/p>\n

El recientemente concluido mapa es el primero de una serie de otros, ya en marcha, cuya meta es comprender las diferentes manifestaciones de ese problema gen\u00e9tico por medio de la b\u00fasqueda de correlaciones entre el genotipo (el conjunto de los genes) y el fenotipo (la manera en que \u00e9stos se expresan f\u00edsicamente – bajo la forma de personas bajas o altas, por ejemplo). El retardo mental y la debilidad muscular son signos comunes a todos los portadores, pero el s\u00edndrome frecuentemente causa problemas endocrinos y gastrointestinales, adem\u00e1s de deficiencias del sistema inmunol\u00f3gico. Es elevada la incertidumbre sobre sus desdoblamientos: casi la mitad de los individuos afectados puede presentar problemas card\u00edacos o leucemia, en una probabilidad mayor que la de la poblaci\u00f3n en general, y de forma precoz, entre los 30 y los 40 a\u00f1os de edad, el mal de Alzheimer, una enfermedad neuronal caracterizada por una creciente p\u00e9rdida de memoria.<\/p>\n

El mapa de la expresi\u00f3n g\u00e9nica – o transcriptoma -, el modo por el cual se procura entender los or\u00edgenes de los s\u00edntomas, es una interpretaci\u00f3n funcional de los genes, una evaluaci\u00f3n de la cantidad de ARN (\u00e1cido ribonucleico) que la c\u00e9lula utiliza en la s\u00edntesis de prote\u00ednas a partir de las secuencias de ADN (\u00e1cido desoxirribonucleico, portador del c\u00f3digo gen\u00e9tico) de cada gen. “Si un individuo tiene menos ARN de un determinado gen, va a producir menos prote\u00edna”, resume Silva. Como las prote\u00ednas codificadas por los genes regulan el funcionamiento de todas las c\u00e9lulas del organismo, esa asociaci\u00f3n indica aqu\u00e9llas relacionadas con el s\u00edndrome y permite entender m\u00e1s claramente la evoluci\u00f3n del problema.<\/p>\n

Este primer mapa consisti\u00f3 hasta ahora en el mapeamiento de 12 mil genes expresados (activos) en un tipo de c\u00e9lulas de la sangre, los leucocitos, de un paciente de 29 a\u00f1os, radicado en Passos, en el estado de Minas Gerais, la misma ciudad en la cual el investigador naci\u00f3, y seleccionado precisamente debido a la posibilidad de elucidar las relaciones entre el s\u00edndrome y el envejecimiento. Uno de los resultados m\u00e1s notables de este estudio, llevado a cabo mediante la t\u00e9cnica Sage (an\u00e1lisis serial de la expresi\u00f3n g\u00e9nica), es la indicaci\u00f3n de que se produce una disminuci\u00f3n de la expresi\u00f3n de por lo menos 15 genes que codifican a las prote\u00ednas conocidas como citocinas, involucradas en la diferenciaci\u00f3n celular y en la respuesta inmune, y otras, llamadas factores de transcripci\u00f3n, que regulan la expresi\u00f3n de otros genes.<\/p>\n

Para confirmar que esos genes presentan una expresi\u00f3n diferencial con relaci\u00f3n a los no portadores del s\u00edndrome y, por lo tanto, se\u00f1alizan efectivamente diferentes manifestaciones de la enfermedad, Silva trabaja en el an\u00e1lisis de la expresi\u00f3n g\u00e9nica de otros 20 portadores de Down residentes en S\u00e3o Carlos. En este caso, son ni\u00f1os y adolescentes, como Pedro Pinheiro Fagian, un chico de 13 a\u00f1os que estudia, como cualquiera de sus compa\u00f1eros, en el s\u00e9ptimo grado de la Escuela Oca dos Curumins. La muestra podr\u00e1 ser ampliada a\u00fan m\u00e1s a trav\u00e9s de la colaboraci\u00f3n de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP) de Ribeir\u00e3o Preto, de modo que en el futuro, separando los pacientes por grupos a partir de los genes m\u00e1s o menos expresados, se pueda establecer una gama de patrones de expresi\u00f3n g\u00e9nica. Lo que se pretende a partir de dichos patrones es entender m\u00e1s precisamente los mecanismos responsables del s\u00edndrome y llegar a nuevas estrategias terap\u00e9uticas.<\/p>\n

Para alcanzar sus objetivos, el equipo de S\u00e3o Carlos debe calcular el n\u00famero de genes expresados en una c\u00e9lula. Esto no es nada f\u00e1cil: adem\u00e1s de que c\u00e9lulas diferentes expresan genes diferentes, la expresi\u00f3n tambi\u00e9n var\u00eda de acuerdo con la situaci\u00f3n en la que la c\u00e9lula est\u00e1. De cualquier manera, los genes detectados pueden ser utilizados para comparar el patr\u00f3n global de expresi\u00f3n g\u00e9nica entre portadores del s\u00edndrome y con individuos no portadores.<\/p>\n

Cromosoma triple
\n<\/strong>Descrito en 1866 por el m\u00e9dico ingl\u00e9s John Langdon Down (1828-1896), este s\u00edndrome fue inicialmente llamado mongolismo, y a su portador, mong\u00f3lico, debido a los rasgos faciales caracter\u00edsticos – t\u00e9rminos de connotaci\u00f3n racista excluidos en 1965 de las publicaciones de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud. Sus causas solamente fueron develadas en 1959 por el franc\u00e9s J\u00e9r\u00f4me Lejeune (1926-1994), que identific\u00f3 una anomal\u00eda llamada trisom\u00eda libre: en vez de 46 cromosomas (23 heredados de la madre y 23 del padre), el portador tiene 47, porque existe un cromosoma extra del par 21. Es decir, en lugar de dos, el portador tiene tres cromosomas 21.<\/p>\n

En los \u00faltimos tiempos, la investigaci\u00f3n sobre Down est\u00e1 siendo signada por un clima de intensa competitividad. En la delantera, se destacan dos cracks. Uno es el griego Stylianos Antonarakis, de la Universidad de Ginebra, Suiza, que coordin\u00f3 el secuenciamiento completo del cromosoma 21. El otro es Xavier Estivill, del Institut de Recerca Oncologica de Barcelona, Espa\u00f1a, que en 1995 aisl\u00f3 el primer gen sospechado de participar en el cuadro cl\u00ednico de Down, resultante de la sumatoria de la acci\u00f3n de un conjunto a\u00fan incierto de genes.<\/p>\n

El equipo de S\u00e3o Carlos, entretanto, corriendo por fuera, encontr\u00f3 su propio espacio de reconocimiento en la b\u00fasqueda de los mecanismos que puedan explicar las manifestaciones del s\u00edndrome. El patr\u00f3n de expresi\u00f3n g\u00e9nica de un individuo con Down es de por s\u00ed muy diferente que el patr\u00f3n de un no portador, pero Silva espera hallar diferencias relevantes tambi\u00e9n entre los pacientes con el s\u00edndrome. En un abordaje paralelo al mapa de expresi\u00f3n g\u00e9nica, Silva coordina el estudio en profundidad de las prote\u00ednas sospechadas de estar involucradas en el cuadro cl\u00ednico de Down. En un trabajo desarrollado con el Centro de Biotecnolog\u00eda Molecular Estructural del Instituto de F\u00edsica de la USP de S\u00e3o Carlos, el equipo de Silva analiza actualmente 11 prote\u00ednas de la Regi\u00f3n Cr\u00edtica del S\u00edndrome de Down – DSCR, de la sigla en ingl\u00e9s -, la parte cromos\u00f3mica considerada sospechosa de ser la responsable de la producci\u00f3n de las prote\u00ednas involucradas en la enfermedad.<\/p>\n

El reconocimiento de la DSCR surgi\u00f3 mediante la constataci\u00f3n de que no es necesario que haya un cromosoma 21 entero de m\u00e1s para que el s\u00edndrome se manifieste: algunos portadores tienen triplicado tan solo un fragmento, generalmente adherido al cromosoma 21 o al 14. Los genes de ese fragmento corresponden a la regi\u00f3n cr\u00edtica y se cree que algunos regulan la actividad de otros genes, provocando la vasta gama de manifestaciones del s\u00edndrome. Para confirmar esa hip\u00f3tesis, se busca develar la funci\u00f3n de las prote\u00ednas de la DSCR. Los estudios avanzan m\u00e1s en la DSCR-1, la primera prote\u00edna de la regi\u00f3n cr\u00edtica, expresada preferentemente en el cerebro, en el coraz\u00f3n y en los m\u00fasculos, precisamente las \u00e1reas m\u00e1s afectadas en el s\u00edndrome.<\/p>\n

Destinos
\n<\/strong>Una pista para confirmar esos mecanismos es la localizaci\u00f3n de la prote\u00edna, que define su papel en la c\u00e9lula – las prote\u00ednas implicadas en la regulaci\u00f3n g\u00e9nica, por ejemplo, permanecen en el n\u00facleo. En vista de esta situaci\u00f3n, el equipo asoci\u00f3 la DSCR-1 a una prote\u00edna verde fluorescente (GFP o\u00a0Green Fluorescent Protein<\/em>) que sirve de marcador, la insert\u00f3 en diversos tipos de c\u00e9lulas y observ\u00f3: la DSCR-1 va al n\u00facleo, un indicio de su papel regulador.<\/p>\n

Al estudiar la interacci\u00f3n de la DSCR-1 con otras prote\u00ednas, el equipo de S\u00e3o Carlos, en simult\u00e1neo con los grupos del exterior, realiz\u00f3 un descubrimiento sorprendente: la DSCR-1 disminuy\u00f3 la acci\u00f3n de la enzima calcineurina. Esta enzima es una fosfatasa – retira fosfato de prote\u00ednas. Una de esas prote\u00ednas, la NFAT (factor nuclear de c\u00e9lulas T activadas), debe perder un fosfato para llegar al n\u00facleo de las c\u00e9lulas y activar a los genes que accionan la producci\u00f3n de las citocinas. Poco a poco, las relaciones se aclaran. “La calcineurina es la responsable, por ejemplo, de la desfosforilaci\u00f3n de la prote\u00edna Tau, que se acumula hiperfosforilada en los pacientes con Alzheimer”, comenta Silva. “Si la DSCR-1 compite con la Tau por la calcineurina, la Tau hiperfosforilada puede acumularse en el cerebro de los pacientes, contribuyendo para la progresi\u00f3n del Alzheimer.”<\/p>\n

Envejecimiento
\n<\/strong>La evoluci\u00f3n precoz del mal de Alzheimer en portadores de Down tambi\u00e9n es tema del grupo de Mar\u00edlia Cardoso Smith, de la Universidad Federal de S\u00e3o Paulo (Unifesp). La investigadora estudia las relaciones del Alzheimer con la p\u00e9rdida parcial del cromosoma 21, curioso fen\u00f3meno que ocurre durante el proceso de envejecimiento precoz de los pacientes.<\/p>\n

Con el tiempo, explica Mar\u00edlia, entre un 2% y un 4% de las c\u00e9lulas de los portadores de Down pierde el cromosoma 21 extra. Pero no se vuelven normales: quedan con dos cromosomas 21 del mismo genitor (padre o madre), cuando lo normal es que haya un cromosoma de cada genitor. Se supone que ese fen\u00f3meno interfiere en la expresi\u00f3n de los genes y contribuye para la degeneraci\u00f3n cerebral.<\/p>\n

Comprendiendo los mecanismos de desarrollo del s\u00edndrome, los investigadores esperan combatir sus manifestaciones y mejorar la calidad de vida de los portadores. Pretenden tambi\u00e9n arribar a informaciones precisas sobre la estructura de las prote\u00ednas accionadas o bloqueadas, de manera tal de permitir el desarrollo de nuevos medicamentos. En ese punto del juego, los competidores est\u00e1n del mismo lado.<\/p>\n

El Proyecto<\/strong>
\nExpresi\u00f3n y Localizaci\u00f3n Intracelular de DSCR-1 – Una Prote\u00edna Relacionada con el S\u00edndrome de Down<\/em>
\nModalidad<\/strong>
\nPrograma Joven Investigador
\nCoordinador<\/strong>
\nFl\u00e1vio Henrique da Silva – UFSCar
\nInversi\u00f3n<\/strong>
\nR$ 261.050,01<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Un equipo de S\u00e3o Carlos relaciona los or\u00edgenes gen\u00e9ticos de este problema con sus diferentes manifestaciones","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[93],"class_list":["post-75484","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/75484","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/6"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=75484"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/75484\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=75484"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=75484"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=75484"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=75484"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}