La terapia g\u00e9nica, inaugurada hace alrededor de diez a\u00f1os, es una delicada \u00e1rea de frontera que aborda la correcci\u00f3n de genes defectuosos relacionados con patolog\u00edas. En ese frente de avanzada, investigadores del Instituto de Ciencias Biom\u00e9dicas (ICB) de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP) est\u00e1n elaborando un protocolo de terapia g\u00e9nica contra el c\u00e1ncer de cerebro. Coordinados por Eugenia Costanzi-Strauss, utilizan la estrategia de la transferencia de genes mediada por virus para inducir la muerte de las c\u00e9lulas tumorales. Algunos virus tienen capacidad para introducir material gen\u00e9tico en c\u00e9lulas humanas: modificados en laboratorio, esos virus se convierten en vectores de transferencia g\u00e9nica que sirven para transportar genes terap\u00e9uticos. El grupo ya ha elaborado cuatro sistemas de esos vectores.<\/p>\n
En el exterior, casi 600 protocolos de terapia g\u00e9nica ya han sido planificados o ejecutados, y servir\u00e1n como coadyuvantes en el tratamiento de alrededor de 3.500 pacientes. Un 96% de dichos pacientes proviene de Estados Unidos y Europa, pero ninguno de Am\u00e9rica Latina, lo que estimula a los investigadores. Con relaci\u00f3n a los resultados efectivos, no existen a\u00fan datos suficientes como para hacer una evaluaci\u00f3n.<\/p>\n
“Al margen de ser una metodolog\u00eda muy reciente (el primer protocolo fue publicado por la revista\u00a0Science<\/em> en 1995), la terapia g\u00e9nica solamente es aplicada en casos terminales, cuando todos los tratamientos tradicionales ya han sido usados y han fallado”, dice Eugenia. De este modo, pocos casos resultaron en una reducci\u00f3n del tama\u00f1o del tumor y pocos pacientes lograron prolongar su vida, pero hubo mejoras: “Algunos pacientes relataron que, tras el tratamiento g\u00e9nico, experimentaron una disminuci\u00f3n del dolor y una mejora en su calidad de vida”. Y la terapia g\u00e9nica ha tenido gran \u00e9xito en otra \u00e1rea: el tratamiento de la inmunodeficiencia grave con retrovirus.<\/p>\n El desaf\u00edo ahora consiste en poner el gen correcto en la c\u00e9lula correcta y hacer con \u00e9ste se exprese adecuadamente. Seg\u00fan el norteamericano Bryan Eric Strauss, marido de Eugenia y principal colaborador del grupo, todo depende del desarrollo de virus vectores: “Cuando un virus penetra en una c\u00e9lula, su informaci\u00f3n gen\u00e9tica se agrega al genoma de la c\u00e9lula. \u00c9se es el proceso natural. Nuestra intervenci\u00f3n consiste en manipular la informaci\u00f3n gen\u00e9tica transportada por el virus y tambi\u00e9n el modo en el que \u00e9sta se expresa en la c\u00e9lula”. Strauss trabaja en el perfeccionamiento de esos vectores y ya cuenta con una colecci\u00f3n de virus, que pretende patentar: cuatro familias modificadas a partir de una que se trajo de la Universidad de California, Estados Unidos, y otras dos familias en desarrollo.<\/p>\n “Creo que nuestros virus manipulados ser\u00e1n tratados como medicamentos en un futuro pr\u00f3ximo”. Lo importante, para Strauss, es que toda esa tecnolog\u00eda est\u00e1 siendo desarrollada en Brasil, desde el descubrimiento de nuevos genes y la producci\u00f3n de los virus terap\u00e9uticos hasta la realizaci\u00f3n de protocolos de terapia. En el exterior, empresas de biotecnolog\u00eda ya producen una variedad de virus. “En vez de importarlos, Brasil podr\u00e1 transformarse en un centro innovador y proveedor”<\/p>\n Tumor cerebral Los investigadores construyeron virus recombinantes, portadores de genes supresores del tumor, y demostraron que no existe un gen supresor \u00fanico capaz de inhibir todos los casos de glioblastoma. Tambi\u00e9n construyeron y clonaron retrovirus bicistr\u00f3nicos – capaces de transferir y expresar simult\u00e1neamente dos genes supresores, inhibiendo as\u00ed la proliferaci\u00f3n celular en un extenso espectro de acci\u00f3n. Y se establecieron modelos animales, que demuestran que los virus son vectores eficientes, capaces de transferir y expresar genes in vivo. Pueden monitorear la expresi\u00f3n transg\u00e9nica\u00a0in vitro e in vivo<\/em>. “Ahora que las bases ya est\u00e1n estructuradas”, dice la investigadora, “vamos a empezar a dise\u00f1ar el primer protocolo cl\u00ednico para la terapia g\u00e9nica de c\u00e1ncer en Brasil y una criteriosa metodolog\u00eda para la producci\u00f3n de virus terap\u00e9uticos destinados a seres humanos.”<\/p>\n Para armar el vector, se combinan dos secuencias moleculares o pl\u00e1smidos: una de ellas cargada con el gen o los genes terap\u00e9uticos, y la otra, con genes que le otorgan al conjunto las caracter\u00edsticas de un virus. Ambas son acopladas por c\u00e9lulas empaquetadoras con alta capacidad de s\u00edntesis proteica. “Cuando los pl\u00e1smidos se combinan, el resultado es un virus totalmente manipulado, capaz de comunicar a las c\u00e9lulas blanco los genes de inter\u00e9s”, sintetiza Strauss. “Ese virus es incapaz de replicarse: infecta a las c\u00e9lulas una sola vez, lo que asegura que el proceso no se salga de control.”<\/p>\n En el c\u00e1ncer, los genes de inter\u00e9s son: p16, p21, p53 y pRb. Presentes en el organismo sano, son frecuentemente perdidos por el tejido tumoral y deben ser repuestos. El p53 y el p16 son especialmente importantes: el primero provoca la muerte de las c\u00e9lulas, y el segundo induce su envejecimiento. Sin la acci\u00f3n inhibidora de ambos, las c\u00e9lulas cancerosas se multiplican descontroladamente. Infectadas con un virus bicistr\u00f3nico que carga los dos genes, las c\u00e9lulas reciben un fuerte est\u00edmulo para parar de crecer, e incluso para morir, y se vuelven vulnerables a la radioterapia. Un dato importante: ese virus manipulado ya est\u00e1 disponible en el arsenal del Laboratorio de Transferencia G\u00e9nica del ICB.<\/p>\n El coraz\u00f3n se cura Al concluir su posdoctorado en el ICB, Strauss pas\u00f3 a formar parte del equipo de Jos\u00e9 Eduardo Krieger, en el Instituto del Coraz\u00f3n (Incor) de la USP, que prueba en animales un procedimiento innovador, para que las c\u00e9lulas card\u00edacas produzcan prote\u00ednas terap\u00e9uticas. “Nos interesa desarrollar vectores virales capaces de hacer que las c\u00e9lulas card\u00edacas expresen determinadas prote\u00ednas -espec\u00edficamente, la IGF1, asociada al crecimiento, y la VEGF, vinculada a la formaci\u00f3n de nuevos vasos”, revela Krieger. Una vez transformadas las c\u00e9lulas en productoras de esas sustancias, alguien que sufri\u00f3 un infarto y perdi\u00f3 tejido card\u00edaco puede experimentar una mejor\u00eda en las c\u00e9lulas remanentes.<\/p>\n El procedimiento se asemeja al utilizado por los profesionales del ICB en la terapia del c\u00e1ncer, pero con el objetivo opuesto: “Ellos necesitan matar c\u00e9lulas, nosotros queremos ayudar a que las c\u00e9lulas sobrevivan”. El m\u00e9todo est\u00e1 siendo probado en animales. El grupo retira m\u00fasculo del esqueleto de ratones, separa las c\u00e9lulas estelares (sin funci\u00f3n espec\u00edfica) y las transforma\u00a0in vitro<\/em> con virus vectores, para que produzcan las prote\u00ednas de inter\u00e9s. El material obtenido es inyectado en el miocardio del cobayo. Una prote\u00edna marcadora le otorga a las c\u00e9lulas transformadas una coloraci\u00f3n azul verdosa: de esta manera, una vez sacrificado el animal, se puede observar, mediante cortes histol\u00f3gicos, cu\u00e1ntas c\u00e9lulas han sido instaladas con \u00e9xito.<\/p>\n “Pretendemos hacer que un n\u00famero cr\u00edtico de c\u00e9lulas transformadas ‘se prenda’ en el lugar y permanezca el tiempo suficiente como para promover el crecimiento celular y producir nuevos vasos”, afirma Krieger. “Pero no es tan simples: aun cuando las c\u00e9lulas originales hayan sido retiradas del propio individuo, \u00e9stas sufren rechazo por estar infectadas con los virus.”<\/p>\n El grupo del Incor concret\u00f3 una asociaci\u00f3n con el Centro de Biotecnolog\u00eda del ICB para la producci\u00f3n de virus terap\u00e9uticos con calidad farmacol\u00f3gica. Otros grupos existentes en el pa\u00eds tienen proyectos en el \u00e1rea, con estrategias y modelos diversos. “Este campo de investigaci\u00f3n est\u00e1 madurando en Brasil”, dice Eugenia. En breve esos grupos tendr\u00e1n por delante la tarea de transferir la tecnolog\u00eda del laboratorio al lecho de los pacientes. “Para enfrentar ese desaf\u00edo”, concluye, “todos los grupos deben validar sus herramientas gen\u00e9ticas y producirlas con calidad farmacol\u00f3gica, con miras a la realizaci\u00f3n de protocolos cl\u00ednicos.”<\/p>\n EL PROYECTO<\/strong>
\n<\/strong>El grupo trabaja en la terapia g\u00e9nica del glioblastoma, un tumor cerebral de p\u00e9simo pron\u00f3stico, pues no responde a los tratamientos convencionales. La meta es inhibir el tumor con genes supresores: \u00e9stos controlan el ciclo celular, impidiendo la reproducci\u00f3n desordenada de c\u00e9lulas que caracterizan al c\u00e1ncer. Presentes en las c\u00e9lulas normales, esos genes se han perdido en las c\u00e9lulas tumorales. Se trata de reponerlos con vectores virales. “Estamos utilizando retrovirus (formados por ARN, \u00e1cido ribonucleico) modificados, que son los veh\u00edculos capaces de transportar los genes de inter\u00e9s hacia dentro de las c\u00e9lulas blanco, y una vez all\u00ed, impulsar su expresi\u00f3n”, dice Eugenia.<\/p>\n
\n<\/strong>Otra contribuci\u00f3n importante consisti\u00f3 en manipular el componente de pl\u00e1smido LTR -que activa la expresi\u00f3n de la secuencia de ADN que viene a continuaci\u00f3n, para impedir que la expresi\u00f3n del virus vector decaiga. “Para ello utilizamos el propio gen p53, empleado para provocar la muerte de las c\u00e9lulas tumorales”, dice Strauss. El uso del p53 para eliminar c\u00e9lulas cancerosas es actualmente un procedimiento com\u00fan. “La originalidad de nuestra contribuci\u00f3n consisti\u00f3 en recurrir al mismo gen para aumentar la expresividad del virus vector, una tecnolog\u00eda sumamente complicada, desarrollada \u00edntegramente en Brasil.”El grupo concret\u00f3 varias asociaciones, entre ellas con Jos\u00e9 Cipolla Neto, tambi\u00e9n del ICB, especialista en inducci\u00f3n y remoci\u00f3n de tumores de cerebro en animales. Una vez removido el tumor mediante cirug\u00eda, los tejidos vecinos reciben una inyecci\u00f3n de genes supresores para evitar la recidiva, frecuente en el glioblastoma.<\/p>\n
\nEficiente Transferencia de Genes de Control del Ciclo Celular Mediada por una Perfeccionada Plataforma de Retrovirus del Sistema PCL – Aplicaciones In Vitro e In Vivo<\/em>
\nModalidad<\/strong>
\nL\u00ednea regular de auxilio a la investigaci\u00f3n
\nCoordinadora<\/strong>
\nEug\u00eania Costanzi-Strauss – Instituto de Ciencias Biom\u00e9dicasde la Universidad de S\u00e3o Paulo
\nInversi\u00f3n<\/strong>
\nR$ 317.928,41<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"La producci\u00f3n de vectores impulsa la terapia g\u00e9nica, una alternativa en el tratamiento de enfermedades tales como el c\u00e1ncer de cerebro","protected":false},"author":127,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[437,785],"class_list":["post-75541","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/75541","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/127"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=75541"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/75541\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=75541"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=75541"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=75541"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=75541"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}