{"id":76487,"date":"2003-02-01T00:00:00","date_gmt":"2003-02-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2003\/02\/01\/defensa-modulada\/"},"modified":"2015-01-19T17:31:57","modified_gmt":"2015-01-19T19:31:57","slug":"defensa-modulada","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/defensa-modulada\/","title":{"rendered":"Defensa modulada"},"content":{"rendered":"

\"\"N\u00c1GILA SECUNDINO E PAULO PIMENTA \/ FIOCRUZ<\/span>Ni bien los microorganismos extra\u00f1os atraviesan nuestra piel y penetran en nuestro cuerpo, se encuentran con las prote\u00ednas, que circulan en la sangre y funcionan como una especie de radar. Ese contacto – a la manera de una hilera de domin\u00f3 que se derrumba – activa a continuaci\u00f3n a otras 30 prote\u00ednas, y pone en marcha al sistema de defensas del organismo. C\u00e9lulas con funciones espec\u00edficas llegan al lugar de la invasi\u00f3n y dan inicio al combate, generando una inflamaci\u00f3n. Cuanto m\u00e1s intensa es la respuesta, m\u00e1s eficiente y con mayor rapidez es eliminado el enemigo.<\/p>\n

Pero esa reacci\u00f3n, en general ben\u00e9fica, se vuelve nociva cuando es exagerada, ya que al margen de destruir al invasor, afecta a los tejidos del propio cuerpo. Precisamente la hiperactividad de ese mecanismo es la causa de las lesiones en la piel y en las mucosas, caracter\u00edsticas de las formas m\u00e1s comunes de la leishmaniosis tegumentaria, una enfermedad tropical que ha sido detectada en 88 pa\u00edses, y es provocada por el protozoo (un par\u00e1sito unicelular)\u00a0Leishmania brasiliensis<\/em>.<\/p>\n

Con base en esta constataci\u00f3n, a la cual arrib\u00f3 1997, luego de m\u00e1s de diez a\u00f1os de investigaci\u00f3n, el equipo del m\u00e9dico Edgar Marcelino de Carvalho Filho, de la Universidad Federal de Bah\u00eda (UFBA), propuso alteraciones en el tratamiento de las dos formas m\u00e1s comunes de la leishmaniosis tegumentaria (la cut\u00e1nea y la mucocut\u00e1nea), que a lo que todo indica han llevado a que el tratamiento se haga m\u00e1s barato y eficaz, cuando ya ha pasado casi un siglo desde que el m\u00e9dico escoc\u00e9s William Boog Leishman identificara al causante de la enfermedad.<\/p>\n

Las nuevas formas de tratamiento consisten en asociar, junto al uso del compuesto tradicionalmente empleado – el antimonial pentavalente, que combate al par\u00e1sito pero puede ocasionar dolores musculares y alteraciones en los latidos card\u00edacos -, drogas capaces de controlar el nivel de actividad del sistema de defensas. Este tratamiento, que est\u00e1 siendo aplicado por ahora en forma experimental en casos en los que el antimonial no surte el efecto deseado, ha dado buenos resultados, de acuerdo con los que muestran los estudios recientes del equipo de Bah\u00eda.<\/p>\n

A estos resultados se le suma otro hallazgo alentador. Un equipo del Centro de Investigaciones Ren\u00e9 Rachou, de la Fundaci\u00f3n Oswaldo Cruz (Fiocruz) de Belo Horizonte, identific\u00f3 una nueva especie de gusano o verme – a\u00fan sin nombre – capaz de matar al mosquito transmisor del par\u00e1sito\u00a0Leishmania chagasi<\/em> , protozoario causante de una forma m\u00e1s grave de la leishmaniosis: la visceral o calazar, que afecta al bazo y al h\u00edgado, y puede ser fatal cuando no es tratada.<\/p>\n

Si los pr\u00f3ximos experimentos y las pruebas de campo tienen \u00e9xito, la contaminaci\u00f3n de los insectos con ese verme puede convertirse en la primera forma de control biol\u00f3gico del transmisor de la enfermedad, el\u00a0Lutzomyia longipalpis<\/em>, hoy en d\u00eda combatido con pesticidas fuertes, que pueden contaminar el ambiente y ocasionar da\u00f1os al sistema nervioso central en seres humanos.<\/p>\n

Un problema urbano
\n<\/strong>Evaluados conjuntamente, los trabajos de los equipos de Bah\u00eda y Minas Gerais suministran importantes contribuciones para la comprensi\u00f3n y el combate contra esta enfermedad, que desde 1980 se propaga por todas las regiones de Brasil, seg\u00fan informa la Fundaci\u00f3n Nacional de Salud (Funasa). Con la devastaci\u00f3n de \u00e1reas de selvas y la migraci\u00f3n de la poblaci\u00f3n rural hacia los centros urbanos, tanto la leishmaniosis tegumentaria como la visceral est\u00e1n dejando de ser exclusivamente silvestres y est\u00e1n llegando a la periferia de las medianas y grandes ciudades.<\/p>\n

Entre 1980 y 2001, la Funasa registr\u00f3 760 mil casos de leishmaniosis tegumentaria, afecci\u00f3n que ya est\u00e1 presente en un 41% de los 5.561 municipios brasile\u00f1os, particularmente en las regiones nordeste, norte y centro-oeste del pa\u00eds. En dicho per\u00edodo se detectaran 47 mil casos de la forma visceral, sobre todo en Belo Horizonte, Minas Gerais; Natal, R\u00edo Grande do Norte; Teresina, Piau\u00ed; Fortaleza, Cear\u00e1 y S\u00e3o Lu\u00eds, en Maranh\u00e3o.<\/p>\n

Pese a que enfermedad no ha llegado a la ciudad de S\u00e3o Paulo, su incidencia en el estado que lleva el mismo nombre ha ido en aumento desde que se registraron los primeros casos en la regi\u00f3n noroeste en 1999, de acuerdo con el epidemi\u00f3logo Luiz Jancintho da Silva, superintendente del \u00f3rgano de control de endemias del estado: la Sucen. En una franja que va de Baur\u00fa al sur del estado Mato Grosso do Sul, las autoridades sanitarias han registrado 98 casos de leishmaniosis visceral en humanos (con 11 muertes) entre 1999 y 2002, y 9,3 mil casos en perros (5,1 mil solamente en la cuidad de Ara\u00e7atuba). Seg\u00fan Silva, la Sucen est\u00e1 probando el uso de collares con insecticida como alternativa a la eliminaci\u00f3n de los canes.<\/p>\n

Tratamiento
\n<\/strong>Carvalho, de la UFBA, un especialista en inmunolog\u00eda de par\u00e1sitos, como la leishmania, empez\u00f3 a sospechar que la causa de las lesiones de la leishmaniosis cut\u00e1nea y mucocut\u00e1nea fuera una respuesta excesiva del sistema de defensa – y no una actividad por debajo de lo normal, como se cre\u00eda – en 1986, al examinar a habitantes del pueblo rural de Corte de Pedra, en el municipio de Presidente Tancredo Neves. Situada 280 kil\u00f3metros al sur de Salvador, \u00e9sa es una de las zonas con mayor n\u00famero de casos de leishmaniosis tegumentaria en Bah\u00eda. Cada a\u00f1o surgen mil casos de la forma cut\u00e1nea – que causa impresionantes heridas en la piel, en n\u00famero y tama\u00f1os variados (que van de lesiones similares a un grano a ulceraciones) – y 30 de la mucocut\u00e1nea – que destruye la mucosa y los cart\u00edlagos de la nariz, la boca y la garganta, y en casos extremos puede ocasionar la muerte por asfixia.<\/p>\n

Al comparar la respuesta inmunol\u00f3gica de personas afectadas por la leishmaniosis cut\u00e1nea con la de los portadores de la versi\u00f3n mucocut\u00e1nea, Carvalho not\u00f3 algo anormal: en la sangre de los individuos afectados por la forma cut\u00e1nea, la m\u00e1s benigna, los niveles de citocinas (un tipo de prote\u00ednas) actuando contra el protozoario eran m\u00e1s bajos que los de las personas que hab\u00edan contra\u00eddo la forma m\u00e1s agresiva, es decir, lo opuesto a los esperado. Era el primer signo de que quiz\u00e1s la respuesta inmune m\u00e1s fuerte fuese la causa de las lesiones m\u00e1s graves.<\/p>\n

Es lo contrario que lo que se verifica en una tercera forma de la leishmaniosis tegumentaria, la difusa, y en la leishmaniosis visceral, en la cual el cuerpo pr\u00e1cticamente no produce respuesta inmunol\u00f3gica alguna contra el protozoo. Otro indicio de que los investigadores bahianos estaba en la senda correcta surgir\u00eda tan solo algunos a\u00f1os m\u00e1s tarde. Al examinar a individuos portadores de la forma cut\u00e1nea y mucocut\u00e1nea de la enfermedad en Corte de Pedra, el equipo de Carvalho decidi\u00f3 analizar muestras de tejido extra\u00eddas de las lesiones, en lugar de testear la sangre.<\/p>\n

Para sorpresa de todos, las heridas estaban libres de protozoarios. Pero las lesiones evidenciaban una elevada cantidad de dos prote\u00ednas fundamentales para la defensa del organismo: el interfer\u00f3n gama y el factor de necrosis tumoral alfa. El interfer\u00f3n gama funciona como un se\u00f1alador qu\u00edmico, y activa a las c\u00e9lulas denominadas macr\u00f3fagos, que a su vez combaten al protozoario invasor, liberando el factor de necrosis tumoral alfa. Los \u00edndices elevados de ambas en las heridas indican que el sistema inmune se encuentra en un nivel de actividad mayor que el normal.<\/p>\n

Cuatro a\u00f1os m\u00e1s tarde, en 1996, en este caso en la ciudad de Santo Amaro, ubicada a 80 kil\u00f3metros al norte de Salvador, los investigadores encontraron individuos que hab\u00edan sido contaminados con la\u00a0Leishmania brasiliensis<\/em>, pero que no hab\u00edan desarrollado la enfermedad. Realizaron pruebas para detectar el nivel de factor de necrosis tumoral y de interfer\u00f3n gama, producido por otras c\u00e9lulas del sistema de defensa. Al comparar los resultados de los individuos que no presentaban s\u00edntomas de la leishmaniosis con los de los portadores de la forma cut\u00e1nea y la mucocut\u00e1nea, el equipo not\u00f3 que aqu\u00e9llos que no ten\u00edan las heridas de la leishmaniosis presentaban una respuesta inmune cinco veces menor que la de las personas con leishmaniosis cut\u00e1nea, y 30 veces inferior a la de aqu\u00e9llos que padec\u00edan la forma mucocut\u00e1nea.<\/p>\n

En el primer grupo, la actividad del sistema de defensa aumentaba temporalmente, pero disminu\u00eda 30 d\u00edas despu\u00e9s de contraer la infecci\u00f3n, mientras que en los otros dos grupos permanec\u00eda elevada. Con este resultado, Carvalho echaba por tierra, al menos en los casos de leishmaniosis cut\u00e1nea y mucocut\u00e2nea, la idea de que la acci\u00f3n m\u00e1s intensa de los mecanismos de combate contra el par\u00e1sito fuera lo m\u00e1s deseable.<\/p>\n

“Observamos que la respuesta inmune m\u00e1s baja era suficiente para combatir al protozoo”, comenta el investigador, que coordina el sector de inmunolog\u00eda del Hospital Universitario Edgar Santos de la UFBA. A partir de all\u00ed, el grupo bahiano decidi\u00f3 intentar controlar – o, como dicen los m\u00e9dicos, modular – esa respuesta. En el caso de la leshimaniosis cut\u00e1nea, logr\u00f3 regularla adicionando al tratamiento tradicional un compuesto llamado factor estimulante de colonias de granulocitos y macr\u00f3fagos (GM-CSF, por su sigla en ingl\u00e9s) – una prote\u00edna que estimula la producci\u00f3n de c\u00e9lulas de defensa y tambi\u00e9n es capaz de controlar la respuesta inmune.<\/p>\n

Cicatrizaci\u00f3n m\u00e1s r\u00e1pida
\n<\/strong>Para verificar la eficacia de este tratamiento, trataron a diez personas afectadas por la forma cut\u00e1nea de la dolencia con antimonial e inyecciones de GM-CSF en las heridas, y a otros diez voluntarios, con antimonial y una soluci\u00f3n inocua. Los resultados mostraron que el tratamiento alternativo redujo el tiempo promedio de cicatrizaci\u00f3n de las lesiones de 110 d\u00edas a apenas 40 d\u00edas, tal como muestra un trabajo publicado en el\u00a0Journal of Infectious Diseases<\/em> de octubre de 1999, llevado a cabo conjuntamente con investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Cornell, de Estados Unidos.<\/p>\n

En un estudio similar, pero a\u00fan no concluido, los investigadores bahianos reemplazaron las inyecciones por la aplicaci\u00f3n de GM-CSF directamente sobre las heridas en la piel. Los datos preliminares indican nuevamente que el uso del modulador del sistema inmune es m\u00e1s eficaz. Las heridas de siete de los diez individuos tratados con antimonial y GM-CSF cicatrizaron en 50 d\u00edas, mientras que en igual tiempo se verific\u00f3 la cicatrizaci\u00f3n en tan solo en una de las personas que utilizaron el remedio habitual, a base de antimonio.<\/p>\n

Los resultados parecieron ser tan halag\u00fce\u00f1os que el equipo de la UFBA se aboc\u00f3 a un reto mayor: utilizar este tratamiento en personas que continuaban presentando lesiones en la piel, pues no responden al antimonial -el remedio no funciona en entre el 10% y el 15% de los casos de leishmaniosis cut\u00e1nea. Los investigadores trataron a diez portadores de leishmaniosis con antimonial pentavalente juntamente con la aplicaci\u00f3n t\u00f3pica del factor estimulante.<\/p>\n

Alrededor de 60 d\u00edas m\u00e1s tarde, ninguno de \u00e9stos presentaba ya heridas. Seg\u00fan Carvalho, el resultado sorprendi\u00f3 tanto que se lo est\u00e1 aplicando en forma experimental en pacientes que resisten al tratamiento convencional. Pero para que se convierta en el tratamiento est\u00e1ndar se deben efectuar a\u00fan m\u00e1s an\u00e1lisis y es necesaria la aprobaci\u00f3n del Ministerio de Salud. Pero existe una ventaja adicional: la asociaci\u00f3n del GM-CSF ha reducido el costo del tratamiento de la leishmaniosis cut\u00e1nea resistente al antimonial a 300 reales. Hasta hace muy poco, la alternativa era la droga anfotericina B, que cuesta 2.500 reales y es m\u00e1s t\u00f3xica: puede causar insuficiencia renal y alteraciones card\u00edacas.<\/p>\n

Como la forma mucocut\u00e1nea de la enfermedad – en la cual se registran lesiones en las mucosas y cart\u00edlagos – hace imposible la aplicaci\u00f3n de inyecciones de GM-CSF, el equipo de la UFBA intent\u00f3 con pentoxifilina, un medicamento utilizado en el tratamiento de complicaciones de la hansen\u00edasis, que controla la producci\u00f3n del factor de necrosis tumoral, una prote\u00edna que el organismo de esos individuos produce en exceso para combatir al protozoo. Los cient\u00edficos trataron a diez portadores de la forma mucocut\u00e1nea, cuyas heridas no hab\u00edan cicatrizado con el antimonial. A la aplicaci\u00f3n de ese remedio a\u00f1adieron tres dosis diarias de pentoxifilina durante un mes, y entonces las lesiones del 90% de ellos cicatrizaron en 90 d\u00edas, de acuerdo con un art\u00edculo publicado en 2001 en\u00a0American Journal of Tropical Medicine and Hygiene<\/em> .<\/p>\n

Otro trabajo, a\u00fan en fase de conclusi\u00f3n, apunta que el uso de antimonial y pentoxifilina elimina la falla en el tratamiento, que es del 42% cuando se utiliza \u00fanicamente el primer medicamento. Con base en los resultados de estas investigaciones, Carvalho cree que ser\u00e1 posible incluso eliminar el empleo del antimonial y tratar la leishmaniosis cut\u00e1nea y mucocut\u00e1nea solamente con moduladores del sistema inmune, lo que reducir\u00eda los efectos colaterales del tratamiento convencional. “En la gran mayor\u00eda de los casos, el organismo no elimina completamente a los par\u00e1sitos, pero aprende a convivir con una peque\u00f1a cantidad de ellos”, afirma Carvalho.<\/p>\n

Gusano
\n<\/strong>En el Centro de Investigaci\u00f3n Ren\u00e9 Rachou de la Fiocruz, los bi\u00f3logos Paulo Pimenta y N\u00e1gila Secundino est\u00e1n llevando adelante un trabajo complementario: investigan la capacidad de los mosquitos para transmitir la leishmania – y otros par\u00e1sitos – a los seres humanos. En dicha instituci\u00f3n, hace cinco a\u00f1os, el equipo de Minas Gerias observ\u00f3 que una aparente secuencia de sucesos desafortunados originaba un importante descubrimiento, capaz de auxiliar en el combate contra la forma m\u00e1s grave – y menos com\u00fan – de la leishmaniosis: la visceral, transmitida en Brasil por el llamado mosquito paja (Lutzomyia longipalpis<\/em>).<\/p>\n

En 1999, Pimenta y N\u00e1gila intentaron infructuosamente crear las primeras colonias de\u00a0L. longipalpis<\/em> en laboratorio. Tres o cuatro meses despu\u00e9s de la captura, efectivizada en la Gruta da Lapinha (en Lagoa Santa, a 35 kil\u00f3metros de la capital de Minas Gerais), por alg\u00fan motivo, los insectos mor\u00edan, antes de que el equipo lograse concluir los experimentos. Reci\u00e9n hallaron la causa de la muerte de los mosquitos al disecarlos y analizarlos en el microscopio: ten\u00edan el abdomen repleto de vermes o gusanos de cuerpo cil\u00edndrico (nematodos), de alrededor de 1 mil\u00edmetro de longitud en su fase adulta. Era un caso muy raro de contaminaci\u00f3n con vermes capaces de matar flebotominos, la familia a la cual pertenece el\u00a0Lutzomyia longipalpis<\/em> .<\/p>\n

El an\u00e1lisis de la forma y del ciclo de vida del verme permiti\u00f3 descubrir el orden al cual pertenecen (Rhabditida<\/em>) y la familia (Steinernematidae<\/em>), tal cual lo describen los investigadores en el\u00a0Journal of Invertebrate Pathology<\/em> de junio de 2002. Actualmente \u00e9stos intentan determinar la especie del verme que mata al transmisor de la leishmaniosis visceral al proliferar en su abdomen e impedir que el insecto se alimente adecuadamente.<\/p>\n

El an\u00e1lisis de los mosquitos demostr\u00f3 que en la naturaleza tan solo el 0,5% de \u00e9stos contiene el gusano. Pero cuando se los cr\u00eda en laboratorio, la contaminaci\u00f3n es m\u00e1s r\u00e1pida y la mitad de los mosquitos porta al gusano en cuatro meses – el nivel de infestaci\u00f3n afecta a toda la colonia pasado un a\u00f1o, un hecho que torna al nematodo candidato para su uso en el control biol\u00f3gico del transmisor de la leishmaniosis visceral. Una de las ventajas, seg\u00fan Pimenta, es que este gusano parece contaminar \u00fanicamente a los flebotominos.Pimenta y N\u00e1gila pretenden ahora ver si el gusano infecta a otras especies del g\u00e9nero\u00a0Lutzomyia<\/em> , que transmiten la leishmaniosis tegumentaria, y si los insectos contaminados en laboratorio propagan los gusanos hacia otros mosquitos al solt\u00e1rselos en la naturaleza.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Los avances en la lucha contra la leishmaniosis se concentran en el control de la respuesta inmunol\u00f3gica y del insecto transmisor","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[93],"class_list":["post-76487","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/76487","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/6"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=76487"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/76487\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=76487"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=76487"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=76487"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=76487"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}