Un premio concedido en Estados Unidos por primera vez a la endocrin\u00f3loga Ana Claudia Latronico, una investigadora brasile\u00f1a de 39 a\u00f1os, llam\u00f3 la atenci\u00f3n con relaci\u00f3n a la productividad cient\u00edfica de un equipo de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP) que opera con un material de gran val\u00eda. Todos los meses, el grupo de la Unidad de Endocrinolog\u00eda del Desarrollo del Hospital de Cl\u00ednicas de la USP atiende 400 personas provenientes de todo el pa\u00eds, que padecen trastornos hormonales que impiden el crecimiento normal de los ni\u00f1os, interfieren en el desarrollo propio de la pubertad en adolescentes o generan anomal\u00edas en el desarrollo de los \u00f3rganos sexuales, tales como el hermafroditismo, una afecci\u00f3n por la que el individuo nace con ovarios y test\u00edculos, y sus genitales externos mal definidos.<\/p>\n
Tama\u00f1a diversidad de pacientes – y la oportunidad de tratarlos y hacer un seguimiento de \u00e9stos – transform\u00f3 a esa unidad en un centro de investigaci\u00f3n que es un referente a nivel internacional. All\u00ed, bajo la direcci\u00f3n de Berenice Bilharinho de Mendon\u00e7a, Ana Claudia Laronico participa desde hace 12 a\u00f1os en una serie de estudios pioneros, que describen nuevas mutaciones gen\u00e9ticas causantes de enfermedades hormonales. El conjunto de estos trabajos le signific\u00f3 a Ana Claudia el Premio Richard E. Weitzman, concedido en junio por la Sociedad Americana de Endocrinolog\u00eda a investigadores de menos de 40 a\u00f1os de edad.<\/p>\n
El equipo de 25 investigadores, con Berenice a la cabeza \u2013\u00a0en su mayor\u00eda son mujeres, algo com\u00fan en el \u00e1rea de endocrinolog\u00eda \u2013, enfrenta diariamente el desaf\u00edo de demostrarles a los que all\u00ed llegan en busca de atenci\u00f3n que de una manera general es posible tratar estos problemas gen\u00e9ticos signados por una gran carga de prejuicios. \u00c9se es el caso de la identificaci\u00f3n del sexo de individuos que nacen con genitales ambiguos \u2013\u00a0es decir, con estructuras masculinas y femeninas completas, o incompletas.<\/p>\n
Este problema comprende tres grupos de enfermedades diferentes. Uno es el hermafroditismo verdadero, en el que el individuo presenta ovarios y test\u00edculos, y los \u00f3rganos genitales externos con estructuras masculinas y femeninas, que es la llamada ambig\u00fcedad genital. Gen\u00e9ticamente, la mayor\u00eda de los hermafroditas verdaderos tienen en cada c\u00e9lula dos cromosomas X \u2013\u00a0los hombres normales tienen un cromosoma X y uno Y, mientras que las mujeres tiene dos X. Por lo tanto, ellos deber\u00edan ser mujeres. Pero, \u00bfc\u00f3mo explicar el desarrollo de los test\u00edculos? Probablemente, esto se debe a alteraciones en genes a\u00fan desconocidos, que act\u00faan como el gen SRY del cromosoma Y, encargado de la formaci\u00f3n de los test\u00edculos.<\/p>\n
El segundo grupo es seudohermafroditismo masculino: desde el punto de vista gen\u00e9tico, el individuo es un hombre (XY), pero su pene no se desarrolla completamente y la apertura de la uretra se ubica en una posici\u00f3n anormal. “Los seudohermafroditas deber\u00edan haber sido hombres normales, pero no fueron completamente virilizados, debido a defectos acaecidos en el transcurso del desarrollo sexual embrionario”, dice Berenice. Hasta los dos meses de gestaci\u00f3n, recuerda la investigadora, los hombres y las mujeres tienen genitales id\u00e9nticos \u2013\u00a0lo que los diferencia a partir de ese momento es la acci\u00f3n de la hormona sexual masculina: la testosterona.<\/p>\n
Las mujeres seudohermafroditas constituyen la tercera categor\u00eda: presentan dos cromosomas X y poseen el aparato reproductor femenino completo, al igual que cualquier mujer, pero durante la vida intrauterina sufrieron un proceso de virilizaci\u00f3n de los genitales: el cl\u00edtoris crece excesivamente y presenta el aspecto de una estructura semejante al pene.Desde 1976, ascienden a 500 los casos de ambig\u00fcedad genital diagnosticados en esta unidad del Hospital de Cl\u00ednicas de la USP. La causa m\u00e1s frecuente de esto \u2013\u00a0que responde por uno de cada tres casos \u2013\u00a0es una enfermedad de nombre complicado: hiperplasia adrenal cong\u00e9nita virilizante. Mutaciones en el gen CYP21A2 resultan en la deficiencia de una enzima, la 21 hidroxilasa. La escasez de dicha enzima impide la s\u00edntesis de una hormona llamado cortisol, que es producida en las gl\u00e1ndulas suprarrenales.<\/p>\n
En una reacci\u00f3n en cadena, la falta de esa hormona acciona la hip\u00f3fisis, una gl\u00e1ndula situada en la base del cerebro, que a su vez intensifica la producci\u00f3n de otra hormona, la hipofisiaria corticotr\u00f3fica, estimulante de la actividad de las suprarrenales. Como respuesta a este est\u00edmulo, las suprarrenales aumentan de tama\u00f1o y producen m\u00e1s testosterona, la hormona masculina. En los fetos de sexo femenino, el exceso de esta hormona provoca la virilizaci\u00f3n: las mujeres nacen con el cl\u00edtoris hipertrofiado, que se asemeja a un pene, y una bolsa escrotal sin test\u00edculos que recubre completamente la vagina.<\/p>\n
Pero el aparato reproductor interno y los cromosomas son de mujer, lo que caracteriza un caso cl\u00e1sico de seudohermafroditismo femenino. “A veces, incluso en maternidades grandes, este tipo de beb\u00e9s es registrado como var\u00f3n”, dice Berenice. Sin el auxilio de ex\u00e1menes hormonales y de determinaci\u00f3n de los cromosomas sexuales, los m\u00e9dicos se confunden e imaginan que se trata de un beb\u00e9 del sexo masculino cuyos test\u00edculos descender\u00e1n a la bolsa escrotal reci\u00e9n m\u00e1s tarde. En los fetos de sexo masculino, la mutaci\u00f3n de este gen hace que se d\u00e9 \u00fanicamente un crecimiento anormal de las suprarrenales, por lo dem\u00e1s sin alteraciones en los genitales externos.<\/p>\n
T\u00e2nia Bachega y Ana Elisa Billerbeck, dos investigadoras de este equipo, descubrieron durante los \u00faltimos cuatro a\u00f1os cinco nuevas mutaciones del CYP21A2, como parte de los resultados de dos proyectos tem\u00e1ticos apoyados por la FAPESP. De este modo, el an\u00e1lisis de las mutaciones gen\u00e9ticas vinculadas a enfermedades sexuales se integr\u00f3 al diagn\u00f3stico prenatal, lo que permitiendo que las mujeres que ya han tenido una hija seudohermafrodita eviten que el problema se repita. Durante el tercer mes de gestaci\u00f3n, la futura madre se somete a un an\u00e1lisis de un fragmento de la placenta, que revelar\u00e1 si el embri\u00f3n es del sexo femenino y si presenta alguna alteraci\u00f3n en el gen CYP21A2.<\/p>\n
Si el test muestra mutaciones, el equipo de Berenice sabe c\u00f3mo evitar las consecuencias: la madre deber\u00e1 tomar un medicamento, el corticoide sint\u00e9tico dexametasona, que evita que los \u00f3rganos sexuales de la ni\u00f1a parezcan los de un var\u00f3n. La dexametasona ingerida por la madre llega al feto a trav\u00e9s del torrente sangu\u00edneo, e inhibe la producci\u00f3n excesiva de la hormona adenocorticotr\u00f3fica (ACTH), que a su vez impide la producci\u00f3n exagerada de la hormona sexual masculina. En este caso, el equipo brasile\u00f1o desarroll\u00f3 los estudios moleculares y prob\u00f3 en Brasil la eficacia de este tratamiento, creado a mediados de los a\u00f1os 70 en Francia.<\/p>\n
Pubertad precoz Hab\u00eda sido registrado como mujer, pero criado como hombre. \u00c9ste (por respeto a su privacidad, su nombre no puede ser divulgado) lleg\u00f3 al HC tras pasar por un calvario de p\u00fablicas situaciones vergonzantes. Nacido en el interior del estado de Pernambuco, arrib\u00f3 a S\u00e3o Paulo en busca de tratamiento y fue a parar a uno de esos programas de televisi\u00f3n vespertinos que tratan anomal\u00edas como si fueran atracciones de circo. Dicho programa le ofreci\u00f3 tratamiento m\u00e9dico, pero, en contrapartida, \u00e9l tendr\u00eda que decirle a su novia, en vivo, que era hermafrodita \u2013\u00a0pues ella no lo sab\u00eda.<\/p>\n Aprovechando la exposici\u00f3n en el programa, un m\u00e9dico dijo que se dispondr\u00eda a tratarlo, gratuitamente. Toda esa violencia moral solamente acab\u00f3 cuando el muchacho se hizo los an\u00e1lisis para iniciar el tratamiento, y otro m\u00e9dico \u2013\u00a0un h\u00e9roe an\u00f3nimo \u2013\u00a0lo deriv\u00f3 al Hospital de Cl\u00ednicas. El an\u00e1lisis cromos\u00f3mico, aunque presentase genitales ambiguos, identific\u00f3 dos cromosomas X. Por lo tanto, gen\u00e9ticamente era del sexo femenino. As\u00ed y todo, por propia opci\u00f3n, ya que presentaba una identidad masculina, se someti\u00f3 al retiro del \u00fatero, los ovarios y la vagina, y a la llamada masculinizaci\u00f3n (la uretra fue transpuesta al glande) de los genitales externos.<\/p>\n A menudo sucede que las investigaciones de este grupo de la USP develan el origen de enfermedades raras o que se confunden con otras, lo que impulsa as\u00ed la b\u00fasqueda de nuevos tratamientos. Por ejemplo, un estudio llevado adelante por la m\u00e9dica Sorahia Domenice, publicado en septiembre de 2001 en el\u00a0Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism<\/em> , mostr\u00f3 que una mutaci\u00f3n ya conocida del gen DAX1 produc\u00eda manifestaciones m\u00e1s amplias de lo que se cre\u00eda hasta entonces. Los principales s\u00edntomas de la enfermedad eran el funcionamiento precario de las suprarrenales y el retraso de la pubertad. El equipo del HC describi\u00f3 hace dos a\u00f1os otra mutaci\u00f3n en el gen DAX1 hallada en un ni\u00f1o, que en lugar de un retraso, le provoc\u00f3 a \u00e9ste una pubertad precoz, con el surgimiento de caracteres sexuales antes de los 3 a\u00f1os de edad.<\/p>\n En un estudio de gran repercusi\u00f3n, publicado en 1996 en elNew England Journal of Medicine<\/em> , los investigadores del HC describieron un defecto gen\u00e9tico en el receptor de la hormona luteinizante (o LH, seg\u00fan su sigla en ingl\u00e9s), producida por la hip\u00f3fisis, que estimula la fabricaci\u00f3n de testosterona en los test\u00edculos. Con esa mutaci\u00f3n en el receptor del LH, el organismo no produce testosterona en las cantidades adecuadas, y entonces los fetos, aunque presenten cromosomas masculinos, nacen con los genitales femeninos o ambiguos. Un a\u00f1o despu\u00e9s de que investigadores del Hospital Universitario de Nijmegen, Holanda, publicaran la primera descripci\u00f3n de una mutaci\u00f3n en el receptor de LH, que causaba seudohermafroditismo masculino, el estudio brasile\u00f1o mostr\u00f3 que el espectro de esta anomal\u00eda era mayor, al describir las caracter\u00edsticas de un ni\u00f1o con un micropene y un efecto hasta entonces desconocido: las hermanas de los portadores de seudohermafroditismo masculino, debido a la mutaci\u00f3n del receptor de LH, son inf\u00e9rtiles, con menstruaci\u00f3n irregular o ausente.<\/p>\n La m\u00e9dica Regina Martin comprob\u00f3 este a\u00f1o el origen gen\u00e9tico de otra afecci\u00f3n rara: el exceso de aromatasa, una enzima que transforma la testosterona en estr\u00f3geno, la hormona femenina. Esta disfunci\u00f3n gen\u00e9tica es el resultado del exceso de producci\u00f3n de estr\u00f3genos, y lleva a que los varones tengan micropene y desarrollen senos, mientras que las ni\u00f1as experimentan un incremento de tama\u00f1o del \u00fatero y un crecimiento exagerado de los senos. En todos estos casos, este s\u00edndrome provoca baja estatura. El estudio con la descripci\u00f3n de la quinta familia hallada en el mundo con esta enfermedad \u2013\u00a0y la primera en Brasil \u2013\u00a0sali\u00f3 publicado en junio en el\u00a0Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism<\/em> .<\/p>\n Baja estatura Otra especialidad del grupo del HC es el estudio de aquellas enfermedades endocrinol\u00f3gicas que provocan baja estatura, que afectan al 3% de la poblaci\u00f3n. En dicha \u00e1rea, un trabajo de gran repercusi\u00f3n, debido a su aplicabilidad, fue llevado adelante el a\u00f1o pasado por el doctorando Alexander Jorge, quien demostr\u00f3 la fragilidad del test m\u00e1s utilizado en el diagn\u00f3stico de casos en los que las aplicaciones de la hormona del crecimiento parecen no funcionar para corregir la baja estatura. Jorge verific\u00f3 que no hab\u00eda reproductibilidad: dos pruebas con muestras id\u00e9nticas no presentan los mismos resultados.<\/p>\n Este a\u00f1o, en el marco de otra investigaci\u00f3n, Eveline Gadelha, ex alumna de Berenice y actualmente profesora de la Universidad Federal de Cear\u00e1, evalu\u00f3 la precisi\u00f3n de los an\u00e1lisis que serv\u00edan de fundamento para el diagn\u00f3stico de deficiencia de hormona del crecimiento y arrib\u00f3 a la siguiente conclusi\u00f3n: el diagn\u00f3stico de laboratorio en muchas ocasiones puede estar equivocado. Las investigadoras, que publicaron los resultados de este estudio en mayo en\u00a0Hormone Research<\/em> , llevaron a cabo su trabajo con 30 ni\u00f1os normales y 26 con deficiencia de la hormona del crecimiento para definir el punto de corte para los m\u00e9todos m\u00e1s modernos: la deficiencia hormonal solamente puede certificarse cuando la concentraci\u00f3n hormonal es inferior a 3,3 nanogramos por mililitro de suero sangu\u00edneo.<\/p>\n Seg\u00fan Berenice, los m\u00e9dicos utilizan todav\u00eda el corte de 7 nanogramos, v\u00e1lido para m\u00e9todos de dosificaci\u00f3n m\u00e1s antiguos, que tienen una sensibilidad menor. “Hay ni\u00f1os a los que se les diagnostica baja estatura y que entonces toman hormonas sin tener ning\u00fan problema endocrinol\u00f3gico”, advierte la investigadora. “Son m\u00e1s bajos que el promedio debido a la herencia gen\u00e9tica de los padres”. Para ni\u00f1os o ni\u00f1as de 4 \u00f3 5 a\u00f1os, por ejemplo, la deficiencia de hormona del crecimiento significa tener entre 7 y 8 cent\u00edmetros debajo de la media de altura esperada.\u00a0Luciani Carvalho, alumna de doctorado de Ivo Arnhold, del mismo laboratorio, descubri\u00f3 recientemente una nueva mutaci\u00f3n en el HESX1, un gen que interfiere en el desarrollo de la gl\u00e1ndula hip\u00f3fisis. Con anterioridad, dicho defecto era asociado a una manifestaci\u00f3n grav\u00edsima: la displasia septo\u00f3ptica. Sus v\u00edctimas nacen ciegas y con alteraciones en el sistema nervioso central. La contribuci\u00f3n de este estudio, que saldr\u00e1 publicado en el\u00a0Journal Clinical Investigation<\/em> , fue el descubrimiento de una manifestaci\u00f3n m\u00e1s benigna de la misma enfermedad, que se da cuando el error aparece en una regi\u00f3n diferente del gen.\u00a0El caso que sirvi\u00f3 de base para esta investigaci\u00f3n pionera es un ejemplo t\u00edpico de la rutina del HC.<\/p>\n En 1985, el equipo de Berenice atendi\u00f3 a una nena de 5 a\u00f1os proveniente de Recife (estado de Pernambuco) con deficiencia de crecimiento \u2013\u00a0med\u00eda 87 cent\u00edmetros, 20 menos de lo que deber\u00eda. Era una deficiencia grave en la producci\u00f3n de hormonas, que puede tratarse mediante reposici\u00f3n hormonal. Para crecer, la ni\u00f1a tom\u00f3 hormona del crecimiento, y hoy en d\u00eda, a los 23 anos, mide 1,65 metros. Desarroll\u00f3 el \u00fatero y sus senos, y menstr\u00faa regularmente.<\/p>\n Los investigadores descubrieron ahora en la muestra de ADN de esta chica el origen preciso de la enfermedad: una mutaci\u00f3n del gen HESX1. Su versi\u00f3n alterada se expresa \u00fanicamente cuando es heredada tanto del padre como de la madre, cosa que raramente sucede, pero que se dio en este caso porque la chica era fruto de un casamiento consangu\u00edneo \u2013\u00a0los padres son primos. Antes de este descubrimiento, su caso se hubiera perdido en medio de centenas de otros. Durante la \u00faltima d\u00e9cada, el equipo de Berenice ha acumulado alrededor de 300 muestras de ADN de brasile\u00f1os de baja estatura de origen desconocido. Los investigadores saben que tienen entre manos un tesoro gen\u00e9tico que esconde distintas historias, como la de la ni\u00f1a de Recife.<\/p>\n El Proyecto<\/strong>
\n<\/strong>La identidad sexual se cristaliza m\u00e1s o menos a los dos a\u00f1os de edad, y luego de ello es muy complicado cambiarla. Por tal raz\u00f3n, recuerda Berenice, la detecci\u00f3n precoz de una eventual disfunci\u00f3n es esencial para evitar situaciones traum\u00e1ticas en padres y ni\u00f1os. Pero, lamentablemente, el diagn\u00f3stico tard\u00edo sigue siendo com\u00fan y frecuente en Brasil. La mitad de los casos de ambig\u00fcedad genital que llegan a este ambulatorio del Hospital de Cl\u00ednicas es de personas adultas. En dichos casos, definir el sexo se convierte en una cuesti\u00f3n que no se resume a la gen\u00e9tica. Puede estar escrito en el n\u00facleo de cada c\u00e9lula si un individuo es una mujer, cuando presenta dos cromosomas X, pero, \u00bfqu\u00e9 hacer si la persona ha sido criada como hombre y ha desarrollado una identidad masculina? El equipo de Berenice trat\u00f3 un caso de este tipo en junio, cuando apareci\u00f3 un hermafrodita verdadero de 20 a\u00f1os, con genitales masculinos y femeninos.<\/p>\n
\n<\/strong>Un mes antes, Maria C\u00e2ndida Fragoso public\u00f3 en esa misma revista una investigaci\u00f3n referente a la identificaci\u00f3n de dos mutaciones gen\u00e9ticas que pueden causar el s\u00edndrome de Cushing ACTH independiente, una enfermedad caracterizada por el surgimiento de n\u00f3dulos en las gl\u00e1ndulas suprarrenales, que empiezan a producir cortisol en demas\u00eda. El cortisol regula el metabolismo del az\u00facar y la presi\u00f3n arterial. El exceso de dicha hormona en la circulaci\u00f3n sangu\u00ednea provoca una serie de efectos colaterales, tales como obesidad localizada en el centro del cuerpo, rostro en forma de luna llena, atrofia de la piel e hipertensi\u00f3n arterial. De acuerdo con Berenice, el descubrimiento de las mutaciones gen\u00e9ticas no altera el rumbo del tratamiento \u2013\u00a0que consiste en la extirpaci\u00f3n de las suprarrenales, seguida de un tratamiento de reposici\u00f3n hormonal \u2013, pero ayuda a entender esta enfermedad, que puede ser causada por varios mecanismos diferentes. Hasta ese momento, se conoc\u00eda \u00fanicamente una causa de tal enfermedad: algunas personas produc\u00edan cortisol en exceso, debido, por ejemplo, al p\u00e9ptido llamado GIP, segregado por el p\u00e1ncreas en respuesta a la llegada de alimentos al aparato digestivo.<\/p>\n
\nDiagn\u00f3stico Molecular de Des\u00f3rdenes de la Diferenciaci\u00f3n Sexual y Diagn\u00f3stico Molecular de las Alteraciones del Eje GHRH, GH, IGF1<\/em>
\nModalidad<\/strong>
\nProyecto tem\u00e1tico
\nCoordinadores<\/strong>
\nBerenice Bilharinho de Mendon\u00e7a e Ivo Jorge Prado Arnhold \u2013\u00a0USP
\nInversi\u00f3n<\/strong>
\nR$ 648.094,20 y R$ 1.565.450,00<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Un laboratorio de la USP descubre las causas gen\u00e9ticas de ciertas alteraciones hormonales raras, y elabora formas de tratamiento","protected":false},"author":11,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[98],"class_list":["post-76666","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/76666","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/11"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=76666"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/76666\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=76666"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=76666"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=76666"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=76666"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}