El h\u00edgado fabrica y secreta permanentemente en la sangre millares de unidades de una prote\u00edna que funciona como un telesf\u00e9rico: en forma alternada, dicha prote\u00edna se une a dos compuestos esenciales para el funcionamiento armonioso del organismo y los deposita en el interior de arterias y venas para su posterior distribuci\u00f3n en las c\u00e9lulas del cuerpo. El nombre de esta prote\u00edna, la transtirretina, es en realidad una sigla que anticipa su funci\u00f3n: transportar la hormona tiroxina, producida por la gl\u00e1ndula tiroide, y el retinol, la forma activa de la vitamina A.<\/p>\n
Asociada ora a uno, ora a otro de esos compuestos, la transtirretina circula por la sangre durante casi toda la vida. Pero, con el envejecimiento, \u00e9sta tiende a unirse en largas cadenas – o fibras -, que se acumulan durante d\u00e9cadas en el coraz\u00f3n. Estas largas cadenas se transforman en una especie de muro entre las c\u00e9lulas que dificulta el funcionamiento del m\u00fasculo card\u00edaco y dificulta el bombeo de sangre. Una de cada cuatro personas con m\u00e1s de 80 a\u00f1os padece este problema, denominado amiloidosis sist\u00e9mica senil.<\/p>\n
El qu\u00edmico estadounidense Jeffery Kelly, del Instituto de Investigaci\u00f3n Scripps, de Estados Unidos, formul\u00f3 hace casi diez a\u00f1os un modelo te\u00f3rico para explicar la aparici\u00f3n de esta forma de amiloidosis. Cuando envejecen, las prote\u00ednas son transportadas para su posterior degradaci\u00f3n en una especie de central de reciclaje de las c\u00e9lulas, denominada lisosoma. Una vez all\u00ed, las transtirretinas ser\u00edan desarmadas en sus cuatro partes b\u00e1sicas – bloques llamados mon\u00f3meros, que servir\u00edan de materia prima para la formaci\u00f3n de las cadenas que se acumular\u00edan en las c\u00e9lulas y formar\u00edan luego dep\u00f3sitos extracelulares llamados fibras amiloides, que actuar\u00edan como verdaderos muros entre las c\u00e9lulas, entorpeciendo su funcionamiento.<\/p>\n
Modelo simplificado<\/strong><\/p>\n Pero puede que no sea precisamente as\u00ed. En una serie de estudios publicados recientemente, investigadores de la Universidad Federal de R\u00edo de Janeiro (UFRJ) presentaron un mecanismo que explica de modo m\u00e1s sencillo la formaci\u00f3n de las fibras t\u00edpicas de la amiloidosis sist\u00e9mica senil a trav\u00e9s de la acumulaci\u00f3n de las transtirretinas – un proceso similar al que se verifica en otras dos enfermedades caracter\u00edsticas del envejecimiento: el mal de Parkinson, que deriva en un descontrol de los movimientos del cuerpo, con temblores especialmente en las manos, y el mal de Alzheimer, que provoca p\u00e9rdida de memoria; cada una de ellas causada por la uni\u00f3n de una prote\u00edna diferente.<\/p>\n De acuerdo con este nuevo modelo, la transtirretina ni siquiera llegar\u00eda a ser desarmada en los lisosomas, y permanecer\u00eda entera en la sangre, aunque sin unirse a la tiroxina y a la forma activa de la vitamina A, cuya concentraci\u00f3n disminuye con la edad. Asumir\u00eda entonces una forma alterada, que dejar\u00eda m\u00e1s expuestos sus segmentos que repelen a las mol\u00e9culas de agua y sirven de punto de contacto entre dos transtirretinas. Posteriormente, y por la misma raz\u00f3n, otras mol\u00e9culas de transtirretinas se unir\u00edan sucesivamente. El resultado de ello ser\u00edan las fibras amiloides, entonces formadas por la acumulaci\u00f3n de las transtirretinas enteras y no por la uni\u00f3n de las unidades que las constituyen, los mon\u00f3meros.<\/p>\n “Esta propuesta es m\u00e1s coherente, puesto que no presupone el paso de la prote\u00edna por los lisosomas, donde jam\u00e1s fue vista”, dice la bi\u00f3loga Debora Foguel de la UFRJ, que cont\u00f3 con apoyo financiero de la Fundaci\u00f3n de Apoyo a la Investigaci\u00f3n del Estado de R\u00edo de Janeiro (Faperj, sigla en portugu\u00e9s) y del Ministerio de Ciencia y Tecnolog\u00eda (MCT).Los investigadores de R\u00edo arribaron a este nuevo modelo luego de realizar experimentos en los que sometieron a la transtirretina a presiones alt\u00edsimas, hasta 3.500 veces superiores a la registrada al nivel del mar, que es de una atm\u00f3sfera.<\/p>\n La alternancia entre presiones altas y bajas alter\u00f3 la forma de la prote\u00edna, que pas\u00f3 a formar fibras en menos de 30 minutos. Antes, por medio de reacciones qu\u00edmicas, las fibras tardaban hasta cuatro d\u00edas para constituirse. As\u00ed se logr\u00f3 una forma m\u00e1s r\u00e1pida de obtener fibras amiloides, lo que abre la posibilidad del uso de este m\u00e9todo en la selecci\u00f3n de compuestos qu\u00edmicos que ser\u00e1n usados como medicamentos. De hecho el equipo coordinado por Debora y por el m\u00e9dico Jerson Lima da Silva, del Centro de Resonancia Magn\u00e9tica Nuclear de la UFRJ, est\u00e1 probando compuestos capaces de combatir la formaci\u00f3n de las fibras caracter\u00edsticas de la amiloidosis senil sist\u00e9mica del mal de Parkinson y del mal de Alzheimer.<\/p>\n Entre los cinco tipos de compuestos analizados en los \u00faltimos meses, los candidatos m\u00e1s prometedores, los que se mostraron capaces de impedir la formaci\u00f3n de las fibras caracter\u00edsticas del Alzheimer y de la propia transtirretina son los compuestos de la familia del anilino naftaleno sulfonado, un l\u00edquido amarillo utilizado \u00fanicamente como reactivo qu\u00edmico para mapear los ovillos de prote\u00ednas. “Pero los resultados son tan solo preliminares”, advierte Debora. “Ser\u00e1n necesarios todav\u00eda a\u00f1os de investigaci\u00f3n hasta que se logre elaborar alg\u00fan medicamento que pueda usarse en seres humanos.”<\/p>\n Ancianos y j\u00f3venes<\/strong><\/p>\n Mientas que la forma normal o salvaje de la transtirretina se acumula lentamente, y \u00fanicamente ocasiona problemas en el coraz\u00f3n de los ancianos, sus formas alteradas – o mutantes – son m\u00e1s agresivas, y atacan a los ri\u00f1ones y los nervios de otro blanco: los j\u00f3venes. \u00c9sa es la amiloidosis familiar polineurop\u00e1tica. Aunque es rara en la mayor\u00eda de los pa\u00edses, con una incidencia de un caso por cada mill\u00f3n de personas al a\u00f1o, es m\u00e1s frecuente en comunidades aisladas de Portugal, Suecia y Jap\u00f3n, y puede llevar a la muerte antes de llegar a los 30 a\u00f1os. En Brasil ya se han estudiado cerca de 30 casos en 24 familias, todos provocados por la forma mutante m\u00e1s com\u00fan de esa prote\u00edna.<\/p>\n Cuando es diagnosticado, el problema solamente puede resolverse con un transplante de h\u00edgado, el \u00f3rgano encargado de la producci\u00f3n de esta prote\u00edna.Trabajando actualmente en colaboraci\u00f3n con Kelly, el equipo de la UFRJ demostr\u00f3 que dos de las 80 formas mutantes de la transtirretina ya identificadas \u00a0la m\u00e1s com\u00fan de \u00e9stas, conocida por la sigla V30M, frecuente en Portugal, y la m\u00e1s agresiva, la L55P, que afecta principalmente a los suecos – se parecen mucho a la prote\u00edna normal y tambi\u00e9n a una ampolla. La diferencia es tan peque\u00f1a que, por si sola, no bastar\u00eda para explicar la agresividad de las formas modificadas o mutantes.<\/p>\n En un art\u00edculo publicado en mayo en el\u00a0Journal of Molecular Biology<\/em>, Debora describe c\u00f3mo surge esta peque\u00f1a diferencia: peque\u00f1os defectos en el gen que contiene la receta de esta prote\u00edna, ubicado en el cromosoma 18, provocan el intercambio \u00fanicamente de una de las 127 unidades (amino\u00e1cidos) que componen cada uno de los cuatro bloques de la transtirretina. La sustituci\u00f3n de un \u00fanico amino\u00e1cido – una metionina por una valina en la V30M, o una prolina por una leucina en la L55P – lleva a que la prote\u00edna asuma una forma m\u00e1s fr\u00e1gil que la salvaje.<\/p>\n “Debido a que es m\u00e1s fr\u00e1gil que la prote\u00edna salvaje, la prote\u00edna mutante es menos estable y puede m\u00e1s f\u00e1cilmente asumir la forma que genera las fibras amiloides”, afirma Debora. Cuando compararon la capacidad de agregaci\u00f3n de las tres formas de la prote\u00edna – la V30M, la L55P y la salvaje -, los investigadores de R\u00edo constataron que la versi\u00f3n salvaje de la prote\u00edna forma fibras amiloides m\u00e1s lentamente que las otras dos. Observaron tambi\u00e9n que la transtirretina con la alteraci\u00f3n m\u00e1s agresiva, la L55P, generaba las fibras m\u00e1s r\u00e1pidamente que la forma mutante m\u00e1s com\u00fan, la V30M. Estos resultados explican por qu\u00e9 los s\u00edntomas se manifiestan m\u00e1s tempranamente, m\u00e1s o menos a los 20 a\u00f1os, en las personas que producen la forma m\u00e1s agresiva de la prote\u00edna, la L55P, y m\u00e1s tarde en los individuos cuyas fibras amiloides se forman a partir de la variedad salvaje.<\/p>\n La importancia cl\u00ednica del trabajo del equipo de R\u00edo se vuelve m\u00e1s clara a partir de los resultados de otro estudio, publicado el 19 de agosto en\u00a0Proceedings of the National Academy of Sciences<\/em>. En este caso, Debora decidi\u00f3 comparar el comportamiento de las fibras amiloides resultantes de la uni\u00f3n de las transtirretinas salvajes con las formas mutantes frente a la presi\u00f3n hidrost\u00e1tica. Luego de someter a las fibras a una presi\u00f3n de 3.000 atm\u00f3sferas, arrib\u00f3 a la siguiente conclusi\u00f3n: cada fibra se desmontaba de una manera diferente. Mientras que la fibra constituida por las transtirretinas salvajes se deshac\u00eda en unidades menores, las compuestas por las prote\u00ednas mutantes no se desarmaban completamente, tan solo generaban fibras m\u00e1s cortas. “Las fibras acortadas son muy resistentes a la presi\u00f3n y aparentemente m\u00e1s t\u00f3xicas para las c\u00e9lulas”, explica Debora.<\/p>\n Una vez m\u00e1s, los datos son compatibles con la realidad cl\u00ednica. Maria Jo\u00e3o Saraiva, de la Universidad de Porto, Portugal, hab\u00eda estudiado portadores de amiloidosis familiar polineurop\u00e1tica producida por la acumulaci\u00f3n de las prote\u00ednas V30M y constatado que las personas con s\u00edntomas m\u00e1s avanzados de la enfermedad presentaban fibras de tama\u00f1o intermedio, y no las m\u00e1s largas, tal como ser\u00eda de esperar. Estos resultados echan por tierra una antigua creencia de los expertos en prote\u00ednas. “Siempre se crey\u00f3 que todo tipo de fibra amiloide era igual y se comportaba de la misma manera”, comenta la bi\u00f3loga de la UFRJ. “Demostramos que no es as\u00ed”.<\/p>\n Pero, \u00bfcu\u00e1l ser\u00eda el comportamiento de una fibra amiloide formada por otra prote\u00edna y no por la transtirretina? Debora prob\u00f3 luego con las fibras amiloides constituidas por otra prote\u00edna, la alfa-sinucle\u00edna, relacionada con el desarrollo del mal de Parkinson – una enfermedad en la que el individuo pierde progresivamente el control de sus movimientos y sufre temblores y par\u00e1lisis. La forma normal de la alfa-sinucle\u00edna, con su funci\u00f3n a\u00fan desconocida, parece una cordel estirado.<\/p>\n En algunas familias, un defecto gen\u00e9tico deriva en la fabricaci\u00f3n de formas mutantes de alfa-sinucle\u00edna, que empieza acumularse en el interior de las c\u00e9lulas nerviosas (neuronas) de una regi\u00f3n del cerebro responsable del control de los movimientos, mat\u00e1ndolas. Otra sorpresa: todas las fibras formadas por la alfa-sinucle\u00edna se descompon\u00edan en sus unidades b\u00e1sicas, que son t\u00f3xicas para las neuronas. Pero las formas mutantes se deshac\u00edan entre dos y tres veces m\u00e1s r\u00e1pido que la fibra formada por la prote\u00edna salvaje. El conocimiento de la diferencia de comportamiento entre las fibras es importante para definir las estrategias m\u00e1s adecuadas para tratar cada una de las enfermedades.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Equipo carioca propone una nueva explicaci\u00f3n para el origen del mal de Parkinson y otras enfermedades raras de los ri\u00f1ones, el coraz\u00f3n, los ojos y los nervios","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[93],"class_list":["post-76692","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/76692","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/6"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=76692"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/76692\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=76692"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=76692"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=76692"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=76692"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}