{"id":76766,"date":"2003-12-01T00:00:00","date_gmt":"2003-12-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2003\/12\/01\/la-union-de-las-neuronas-2\/"},"modified":"2015-04-01T19:02:30","modified_gmt":"2015-04-01T22:02:30","slug":"la-union-de-las-neuronas-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/la-union-de-las-neuronas-2\/","title":{"rendered":"La uni\u00f3n de las neuronas"},"content":{"rendered":"

\"\"CIREP\/FMRP\/USP<\/span>Hace dos a\u00f1os, durante un intervalo entre una conferencia y otra, en el marco de un congreso de gen\u00f3mica realizado en Angra dos Reis, en la costa del estado de R\u00edo de Janeiro, el qu\u00edmico suizo Kurt W\u00fcthrich formul\u00f3 un comentario audaz sobre una prote\u00edna denominada pri\u00f3n, cuya versi\u00f3n anormal hab\u00eda sido asociada al mal de la vaca loca y hab\u00eda forzado al gobierno ingl\u00e9s a sacrificar 150 mil ejemplares vacunos entre 1985 y 1996. De acuerdo con W\u00fcthrich, una autoridad mundial en el estudio de la estructura de las prote\u00ednas, que el a\u00f1o pasado gan\u00f3 el Premio Nobel de Qu\u00edmica, no ser\u00eda posible pensar en tratar o curar las enfermedades causadas por el pri\u00f3n mientras no se conocieran tanto la estructura como la funci\u00f3n de la versi\u00f3n normal de esa prote\u00edna, por ese entonces casi enteramente desconocida. Hombre de pocas palabras, el representante del Instituto Federal Suizo de Tecnolog\u00eda sab\u00eda que una de las investigadoras que trabajaba a la \u00e9poca en el \u00e1rea resid\u00eda en Brasil; pero, probablemente, no esperaba que \u00e9sta llegara tan lejos.<\/p>\n

Vilma Regina Martins, del Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el C\u00e1ncer, conjuntamente con expertos de la Universidad Federal de R\u00edo Grande do Sul (UFRGS), de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP) de Ribeir\u00e3o Preto y de la Universidad Federal de R\u00edo de Janeiro (UFRJ), descubri\u00f3 que la forma normal del pri\u00f3n – abreviatura de part\u00edcula infecciosa protein\u00e1cea – participa en una serie de procesos esenciales para la vida. Est\u00e1 vinculada a la formaci\u00f3n y al mantenimiento de la memoria, al crecimiento de las c\u00e9lulas nerviosas (las neuronas), e incluso a la capacidad para superar problemas neurol\u00f3gicos tales como la epilepsia, caracterizada por temblores y convulsiones de mayor o menor intensidad – y casi siempre inesperados. El trabajo de esta farmac\u00e9utica-bioqu\u00edmica adquiere relevancia, no solamente por responder al desaf\u00edo del suizo, sino tambi\u00e9n debido al alcance de las epilepsias humanas, que afectan a alrededor de 50 millones de personas en el mundo, un mill\u00f3n y medio solamente en Brasil.<\/p>\n

En un art\u00edculo recientemente publicado en la revista\u00a0Neurology<\/em>, el equipo de Vilma y el grupo del Centro de Cirug\u00eda de la Epilepsia (Cirep) del Hospital de Cl\u00ednicas de Ribeir\u00e3o Preto demostraron que una variante del gen que codifica la versi\u00f3n normal o celular del pri\u00f3n, llamada pri\u00f3n celular o PrPc, constituye un factor de riesgo para el tipo m\u00e1s com\u00fan de epilepsia, que no responde a los medicamentos – la epilepsia de l\u00f3bulo temporal mesial. Este problema surge como consecuencia de una lesi\u00f3n en una regi\u00f3n del cerebro llamada hipocampo, que act\u00faa en procesos biol\u00f3gicos importantes, tales como el aprendizaje y la formaci\u00f3n de la memoria.<\/p>\n

Los portadores de este tipo de epilepsia son tratados quir\u00fargicamente para la extracci\u00f3n del tejido lesionado, un procedimiento que casi siempre lleva a la cura de la enfermedad. En un grupo de cien pacientes con ese problema, tratados en el Hospital de Cl\u00ednicas de Ribeir\u00e3o Preto, Vilma y los neur\u00f3logos Roger Walz y Am\u00e9rico Sakamoto, del Cirep de Ribeir\u00e3o Preto, observaron que una peque\u00f1a alteraci\u00f3n del gen que produce el pri\u00f3n normal disminuy\u00f3 del 92% al 68% las posibilidades de cura de los pacientes tras la operaci\u00f3n. Esta alteraci\u00f3n consiste en el recambio de un solo amino\u00e1cido, la unidad constituyente de las prote\u00ednas: sale una asparagina y entra una serina, y all\u00ed se van las esperanzas de una buena recuperaci\u00f3n tras la cirug\u00eda.<\/p>\n

Vilma y Walz hab\u00edan demostrado anteriormente en ratones que la falta de priones normales disminuye la capacidad de resistencia a las convulsiones, uno de los s\u00edntomas t\u00edpicos e indeseables de la epilepsia. En este experimento, los investigadores aplicaron la misma cantidad de tres compuestos qu\u00edmicos capaces de inducir convulsiones (\u00e1cido ca\u00ednico, pentilenetetrazol o pilocarpina) en dos grupos de diez ratones – la mitad de ellos fabricaba los priones normales, y la otra mitad ten\u00eda desactivado el gen que produce esta prote\u00edna. Los resultados mostraron que los ratones sin el pri\u00f3n normal son mucho m\u00e1s sensibles a las crisis epil\u00e9pticas inducidas: un 90% de ellos muere debido a las convulsiones, en comparaci\u00f3n con tan solo un 10% entre los normales, de acuerdo con un art\u00edculo publicado en la revista\u00a0Epilepsia<\/em> en 1999.<\/p>\n

Los ratones presentaron una pronunciada diferencia tambi\u00e9n en otra \u00e1rea, la de la memoria, de acuerdo con un experimento llevado a cabo en asociaci\u00f3n con el neurobi\u00f3logo Iv\u00e1n Izquierdo, de la UFRGS, y publicado en marzo en\u00a0Neuroreport<\/em>. Primeramente, los animales son dispuestos en una plataforma ubicada dentro de una jaula. Por ser bastante exploradores, \u00e9stos descienden de la plataforma y ponen sus cuatro patas sobre la reja de metal del fondo de la jaula: all\u00ed es cuando reciben una peque\u00f1a descarga el\u00e9ctrica. Al d\u00eda siguiente, los mismos animales vuelven a la jaula, pero permanecen sobre la plataforma por un lapso de tiempo aproximadamente diez veces mayor, despu\u00e9s de aprender que recibir\u00e1n una descarga si bajan a la reja. El tiempo de permanencia sobre la plataforma durante esa segunda etapa se utiliza para medir la capacidad de aprendizajes del animal. El resultado indica que hubo una diferencia en el aprendizaje entre los dos grupos – uno que fabricaba priones normales y el otro con el gen que produce esa prote\u00edna desactivado. Pero esta disparidad solamente apareci\u00f3 entre los animales adultos, con nueve meses de vida, el equivalente a 50 a\u00f1os del ser humano. Cuando eran j\u00f3venes todav\u00eda, con apenas tres meses, el correspondiente a casi 20 a\u00f1os de las personas, no se registraron diferencias de aprendizaje entre ambos grupos.<\/p>\n

Con estos hallazgos, Vilma comprob\u00f3 la relaci\u00f3n entre el pri\u00f3n normal – una prote\u00edna abundante en la superficie de las neuronas de un amplio grupo de animales, de los reptiles a los mam\u00edferos – y el funcionamiento del cerebro. Esta prote\u00edna, descubierta al final de la d\u00e9cada de 1970 por el investigador estadounidense Stanley Prusiner, rompi\u00f3 un paradigma de la ciencia, seg\u00fanel cual solamente organismos con material gen\u00e9tico (ADN o ARN), tales como virus, bacterias, hongos o gusanos, podr\u00edan causar enfermedades. El descubrimiento de esta prote\u00edna le vali\u00f3 el Premio Nobel de Medicina de 1997. Fue tambi\u00e9n Prusiner quien identific\u00f3 las dos versiones de dicha prote\u00edna: una anormal y otra normal, diferenciadas apenas por su forma: el pri\u00f3n celular presenta una forma helicoidal, con tres espirales estiradas, similares a las espirales de los cuadernos, unidas por estructuras flexibles y sin una forma definida, mientras que en el pri\u00f3n infeccioso una de las espirales y las estructuras flexiblesforman un plano, como un abanico.<\/p>\n

Debido al formato que adquieren, las funciones de una y de otra cambian bastante. Mientras la versi\u00f3n normal de esta prote\u00edna es esencial para el buen funcionamiento del cerebro, la versi\u00f3n anormal provoca la enfermedad de la vaca loca – o encefalopat\u00eda espongiforme bovina -, la scrapie en las ovejas y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en los seres humanos. Son enfermedades raras, y hasta ahora incurables, que dejan el cerebro lleno de agujeros, con la apariencia de una esponja. Pero los priones alterados no se acumulan solamente en el cerebro. En un art\u00edculo publicado en el\u00a0New England Journal of Medicine<\/em>, del 6 de noviembre, el equipo de Adriano Aguzzi, del Hospital Universitario de Zurich, Suiza, constat\u00f3 que la forma alterada de los priones aparece tambi\u00e9n en el bazo y en los m\u00fasculos del cuerpo – un hallazgo que puede llevar a t\u00e9cnicas m\u00e1s sencillas y seguras de detecci\u00f3n de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. En la actualidad, el diagn\u00f3stico de \u00e9sta se basa \u00fanicamente en los s\u00edntomas y en el an\u00e1lisis de im\u00e1genes de resonancia magn\u00e9tica nuclear del cerebro, lo que no excluye a otras enfermedades del sistema nervioso, como el mal de Alzheimer. Y la confirmaci\u00f3n del diagn\u00f3stico solamente es posible tras la muerte del paciente y el posterior an\u00e1lisis del tejido cerebral.<\/p>\n

Tambi\u00e9n fue reci\u00e9n hace poco tiempo que se arrib\u00f3 a una posibilidad de tratamiento. Investigadores ingleses inyectaron un compuesto qu\u00edmico llamado polisulfato de pentosan directamente en el cerebro de un joven de 19 a\u00f1os de Belfast, Irlanda del Norte, y lograron detener la evoluci\u00f3n de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Por suerte, algunas de estas enfermedades pueden ser contenidas a medida que se controla su propagaci\u00f3n, lo que ocurre principalmente a trav\u00e9s de la ingesti\u00f3n de derivados de carne bovina contaminada y por intervenciones quir\u00fargicas, tales como transplantes de c\u00f3rnea de individuos con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y el uso de electrodos infectados, que llevan consigo la prote\u00edna anormal.<\/p>\n

La observaci\u00f3n de W\u00fcthrich en Angra dos Reis adquiere solidez a medida que se fortalecen las hip\u00f3tesis sobre el origen del mal de la vaca loca y de otras enfermedades similares que atacan el cerebro: se cree actualmente que el pri\u00f3n infeccioso es capaz de convertir al pri\u00f3n celular en pri\u00f3n anormal. Esta posibilidad cobr\u00f3 fuerza en el a\u00f1o pasado, cuando la bi\u00f3loga Susan Lindquist, directora del Whitehead Institute de Cambridge, Estados Unidos, public\u00f3 un art\u00edculo en la revista\u00a0Science,<\/em> demostrando que ese contagio ocurre efectivamente, al menos en ratones. Otro estudio, publicado en\u00a0Nature<\/em> el 16 de octubre por el equipo de Surachai Supattapone, de la Dartmouth Medical School, tambi\u00e9n de Estados Unidos, aclara un poco m\u00e1s este mecanismo de conversi\u00f3n del pri\u00f3n, al sugerir que una mol\u00e9cula de ARN puede acelerar la transformaci\u00f3n del pri\u00f3n normal en infeccioso.<\/p>\n

Si el pri\u00f3n anormal destruye las c\u00e9lulas nerviosas, el normal tiene el efecto inverso: impide la muerte de las neuronas. Eso fue lo que Vilma descubri\u00f3, en este caso en asociaci\u00f3n con el neur\u00f3logo Rafael Linden, de laUFRJ. El a\u00f1o pasado, seg\u00fan se informa en dos art\u00edculos publicados en la revista de la European Molecular Biology Organization, el\u00a0Embo Journal<\/em>, ambos equipos verificaron que los priones normales protegen a las c\u00e9lulas nerviosas de la retina de los ratones contra la llamada muerte celular programada, tambi\u00e9n conocida como apoptosis. “El pri\u00f3n normal puede estar involucrado tambi\u00e9n en el proceso de desarrollo del feto y en la correcta formaci\u00f3n de los tejidos”, comenta Vilma.<\/p>\n

Los priones normales mostraron ser igualmente esenciales en el proceso de crecimiento de las c\u00e9lulas nerviosas, en especial cuando las mismas aparecen cercadas por una prote\u00edna llamada laminina, que ayuda a unir una c\u00e9lula a otra. Con esta prote\u00edna cerca, los axones y las dendritas – las extensiones de las c\u00e9lulas nerviosas -, producidas por las neuronas de embriones de rat\u00f3n, crecieron en 24 horas alrededor de tres veces su tama\u00f1o original en la mitad de las c\u00e9lulas. Se observ\u00f3 id\u00e9ntico resultado en tan solo un 20% de las c\u00e9lulas de embriones en los cuales el gen del pri\u00f3n celular fue desactivado. Los resultados fueron publicados en 2000 y, seg\u00fan Vilma, demuestran que “los priones normales pueden estar relacionados con la capacidad de las neuronas para establecer nuevas conexiones entre s\u00ed o de restablecer conexiones”.<\/p>\n

La propia laminina parece desempe\u00f1ar un rol importante en la formaci\u00f3n de la memoria. En un experimento similar, los investigadores del Instituto Ludwig y de la UFRGS inyectaron drogas que bloquean la acci\u00f3n del pri\u00f3n normal y de la laminina directamente en el hipocampo de 200 ratones (otros 200 sirvieron de grupo de control, sin recibir nada). El resultado arroj\u00f3 que los animales del primer grupo quedaron completamente desmemoriados, incapaces tanto de recordar de algo que hab\u00edan aprendido dos horas antes – la llamada memoria de corto plazo – como de aquello que se les hab\u00eda ense\u00f1ado 24 horas atr\u00e1s – la memoria de largo plazo.<\/p>\n

“Los resultados (obtenidos por el grupo de Vilma) son de un inter\u00e9s considerable”, le coment\u00f3 W\u00fcthrich a\u00a0Pesquisa FAPESP<\/em>. El equipo brasile\u00f1o, que en los \u00faltimos cuatro a\u00f1os public\u00f3 20 art\u00edculos cient\u00edficos con resultados parciales en revistas de alto impacto, se aboca actualmente a estudiar la funci\u00f3n de los priones normales en el c\u00e1ncer. De acuerdo con los resultados preliminares, parece existir una cantidad mayor de este tipo de mol\u00e9cula en tejidos tumorales de personas con ciertos tipos de c\u00e1ncer de mama. En caso de que el an\u00e1lisis de los datos confirme la primera impresi\u00f3n, la medici\u00f3n de la cantidad de priones celulares podr\u00eda en el futuro ser utilizada en el diagn\u00f3stico de algunos tipos de c\u00e1ncer, y para evaluar la evoluci\u00f3n de la enfermedad.<\/p>\n

Curiosamente, estos estudios sobre el pri\u00f3n, llevados adelante en laboratorios, y con rigor cient\u00edfico, remiten a un antiguo h\u00e1bito de los habitantes de la isla de Papua Nueva Guinea, ubicada en el Oc\u00e9ano Pac\u00edfico: el canibalismo. Los Fore, tal como se los llama a los habitantes de la isla, fueron los \u00faltimos humanos en desistir de la costumbre de comer piernas y cerebros humanos. Pararon solamente hace 40 a\u00f1os, debido a una consecuencia indigesta: la kur\u00fa, un mal que empezaba con escalofr\u00edos, despu\u00e9s inmovilizaba los m\u00fasculos de todo el cuerpo y finalmente mataba a las personas con la garganta endurecida. Las mujeres cre\u00edan que era un hechizo de los hombres de la tribu. Pero no lo era: era el pri\u00f3n anormal en acci\u00f3n.<\/p>\n

El Proyecto<\/strong>
\nEl Papel de la Prote\u00edna Pri\u00f3n Celular en los Procesos Fisiol\u00f3gicos y Patol\u00f3gicos<\/em>
\nModalidad<\/strong>
\nProyecto Tem\u00e1tico
\nCoordinadora<\/strong>
\nVilma Regina Martins – Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el C\u00e1ncer
\nInversi\u00f3n<\/strong>
\nR$ 2.728.466,87<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Una versi\u00f3n normal del pri\u00f3n es crucial en la formaci\u00f3n de la memoria y en la respuesta al tratamiento contra la epilepsia","protected":false},"author":155,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[468],"class_list":["post-76766","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/76766","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/155"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=76766"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/76766\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=76766"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=76766"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=76766"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=76766"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}