{"id":76768,"date":"2003-12-01T00:00:00","date_gmt":"2003-12-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2003\/12\/01\/en-el-corazon-de-los-genes-2\/"},"modified":"2015-04-01T19:08:54","modified_gmt":"2015-04-01T22:08:54","slug":"en-el-corazon-de-los-genes-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/en-el-corazon-de-los-genes-2\/","title":{"rendered":"En el coraz\u00f3n de los genes"},"content":{"rendered":"

El d\u00eda 28 de marzo del a\u00f1o 2000, un grupo de investigadores paulistas public\u00f3 un art\u00edculo en la revista cient\u00edfica estadounidense\u00a0Proceedings of the National Academy of Sciences<\/em> (PNAS) informando a sus pares del exterior que hab\u00edan desarrollado una metodolog\u00eda capaz de identificar fragmentos de genes expresados (o activos). Era una forma alternativa e complementaria de la t\u00e9cnica convencional de obtenci\u00f3n de ESTs – trozos de genes activos que en ingl\u00e9s se los denominaexpressed sequence tags<\/em>\u00a0-, que hab\u00eda sido creada en 1991 en Estados Unidos.<\/p>\n

Concebida por dos cient\u00edficos que en ese entonces trabajaban en la filial paulista del Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el C\u00e1ncer – Andrew Simpson y Emmanuel Dias Neto-, la metodolog\u00eda brasile\u00f1a recibi\u00f3 el nombre de Orestes (Open Reading Expressed Sequence Tags<\/em>), que en castellano significar\u00eda algo as\u00ed como etiquetas de lectura de secuencias expresadas de la fase abierta. Desde entonces, y debido a que revel\u00f3 la regi\u00f3n central de los genes, el m\u00e9todo Orestes se convirti\u00f3 en una herramienta \u00fatil, sobre todo en la b\u00fasqueda de genes que se muestran activos \u00fanicamente en pocos tipos de tejidos, en proyectos brasile\u00f1os e internacionales que estudian el genoma de organismos o la expresi\u00f3n de los genes involucrados en diversas enfermedades. Fue usado tambi\u00e9n en el estudio del genoma del helminto\u00a0Schistosoma mansoni<\/em>, causante de la esquistosomiasis, recientemente concluido.<\/p>\n

En la edici\u00f3n impresa del 11 de noviembre pasado, la propia PNAS estamp\u00f3 en sus p\u00e1ginas un art\u00edculo en el que se hace un balance del uso conjunto del Orestes y de la t\u00e9cnica m\u00e1s tradicional de generaci\u00f3n de ESTs en el estudio de genes ligados a una de las m\u00e1s desafiantes enfermedades humanas: el c\u00e1ncer. El trabajo fue escrito por alrededor de 140 investigadores de Brasil, Estados Unidos, Europa y Sud\u00e1frica que participaron en dos grandes iniciativas que analizan secuencias expresadas en tumores: el Programa Genoma Humano del C\u00e1ncer, financiado por la FAPESP y por el Instituto Ludwig, y el Cancer Genome Anatomy Project (CGAP), solventado por el Instituto Nacional del C\u00e1ncer de Estados Unidos.<\/p>\n

En el art\u00edculo de seis p\u00e1ginas, el equipo multinacional de cient\u00edficos realiza un racconto de los resultados alcanzados por los proyectos brasile\u00f1o y estadounidense, que a partir de muestras de c\u00e9lulas sanas y con tumores produjeron informaciones detalladas sobre el conjunto de genes que se activan en tejidos extra\u00eddos de siete partes del cuerpo humano: pulmones, senos, cerebro, cabeza y cuello, colon, \u00fatero y ri\u00f1ones. Con las muestras de c\u00e9lulas de cada una de esas regiones, se generaron al menos 100 mil secuencias expresadas. “Mostramos que en ese conjunto de tejidos existe una variabilidad sorprendente en el uso de los genes, lo que llev\u00f3 al descubrimiento de genes raros (de expresi\u00f3n restringida) que pueden ser importantes desde el punto de vista terap\u00e9utico para el tratamiento de algunas formas de c\u00e1ncer”, comenta Simpson, uno de los autores del estudio, que fue coordinador del Genoma Humano del C\u00e1ncer, concluido en junio de este a\u00f1o, y que actualmente trabaja en la sede internacional delInstituto Ludwig, en Nueva York. En menor escala tambi\u00e9n se obtuvieron secuencias expresadas de otros tipos de tejidos, sobre todo de pr\u00f3stata y de ovario.<\/p>\n

Para entender el papel de los genes en el desarrollo de los principales tipos de c\u00e1ncer y en sus respectivos tejidos normales, ambas iniciativas generaron muchas ESTs. M\u00e1s precisamente, el Genoma Humano del C\u00e1ncer produjo 823 mil secuencias expresadas, y el CGAP, 1,2 millones de fragmentos de genes. Juntos, ambos proyectos, que sellaron una alianza hace algunos a\u00f1os, generaron m\u00e1s de 2 millones de ESTs. “Este n\u00famero equivale a m\u00e1s o menos el 40% de todas las secuencias expresadas derivadas de tejidos humanos depositadas en los bancos p\u00fablicos de datos”, dice Simpson. Se estima que los 2 millones de secuencias expresadas extra\u00eddas de tumores y las respectivas c\u00e9lulas sanas se relacionan con 23.500 genes humanos, alrededor de las tres cuartas partes de todos los genes conocidos del\u00a0Homo sapiens<\/em>. Entre los tejidos estudiados, las c\u00e9lulas del pulm\u00f3n fueron las que presentaron el mayor n\u00famero de genes activos: 13.390. “Aisladamente, ning\u00fan tipo de tejido expres\u00f3 m\u00e1s del 57% de los genes que estaban representados en nuestras ESTs”, afirma Dias Neto. Las c\u00e9lulas de mama se valieron del menor n\u00famero de genes: 10.380. En los restantes tejidos, la cantidad de genes expresados fue de entre 10 mil y 13 mil.<\/p>\n

Para que el lector no se pierda en medio a tantos n\u00fameros, requiere de algunas explicaciones sobre los genes expresados (activos) y las metodolog\u00edas utilizadas para la obtenci\u00f3n de ESTs. La mol\u00e9cula de ADN de una persona es id\u00e9ntica en cualquiera de las c\u00e9lulas con n\u00facleo. Por lo tanto, cualquier tejido tiene el mismo genoma, el mismo conjunto de genes. De acuerdo con las proyecciones m\u00e1s recientes, la especie humana tendr\u00eda alrededor de 29 mil genes. Pero el hecho de que todos los tipos de tejidos humanos tengan los mismos genes no significa que todas las c\u00e9lulas utilizan dichos genes de igual manera. Cuando se acciona un gen, \u00e9ste env\u00eda – con el auxilio de otra mol\u00e9cula (el ARN mensajero) – una receta qu\u00edmica para producir la prote\u00edna espec\u00edficamente asociada a \u00e9ste. Si el gen no est\u00e1 activo, la prote\u00edna no es sintetizada.Como muestra el art\u00edculo de PNAS, en algunos tipos de tejidos, como en el caso de los pulmones, un n\u00famero mayor de genes entra en funcionamiento. En otros, como en las c\u00e9lulas de la mama, se utiliza una cantidad menor de genes. O, en otras palabras, se expresada o se activa una menor cantidad. Por lo tanto, todos los tejidos tienen los mismos genes, en la misma cantidad. Pero cada tipo de c\u00e9lula expresa o activa un subconjunto particular del n\u00famero total de genes. A este subconjunto particular de genes activos se lo denomina transcriptoma de un tejido.<\/p>\n

La cantidad de genes accionada en una c\u00e9lula tambi\u00e9n var\u00eda en funci\u00f3n del tiempo. Un tejido puede expresar menos genes en un determinado estadio de desarrollo y m\u00e1s genes en otro momento. “Cuanto m\u00e1s expresado est\u00e1 un gen, m\u00e1s f\u00e1cil ser\u00e1 encontrar sus fragmentos (ESTs)”, compara Marco Antonio Zago, de la Facultad de Medicina de Ribeir\u00e3o Preto de la USP, coordinador del Programa Genoma Cl\u00ednico del C\u00e1ncer, financiado por la FAPESP. Uno de los principales retos de los investigadores que estudian la base gen\u00e9tica de los tumores radica en entender el cambio del perfil de expresi\u00f3n de los genes en tejidos sanos y en c\u00e9lulas con c\u00e1ncer.<\/p>\n

Pero, \u00bfcu\u00e1l es la diferencia entre el m\u00e9todo Orestes y la t\u00e9cnica convencional de generaci\u00f3n de ESTs? La t\u00e9cnica brasile\u00f1a permite la obtenci\u00f3n de informaciones de la parte central de los genes, donde tienden a concentrarse sus zonas codificadoras: los tramos del gen que suministran la receta qu\u00edmica necesaria para la producci\u00f3n de prote\u00ednas. En un gen humano t\u00edpico, se estima que poco m\u00e1s del 50% de su secuencia de nucle\u00f3tidos (las unidades qu\u00edmicas primordiales) forman parte de la regi\u00f3n codificadora. El resto de la secuencia, si bien es importante, ser\u00eda secundario. En tanto, la t\u00e9cnica tradicional de obtenci\u00f3n de ESTs, empleada por el CGAP, prioriza la b\u00fasqueda de datos en los extremos de los genes. Debido a que ambas metodolog\u00edas focalizan distintos puntos del ADN, una en el medio y la otra en las puntas de los genes, se volvieron complementarias y terminaron por servir de est\u00edmulo a la sociedad entre brasile\u00f1os y estadounidenses en el \u00e1rea del c\u00e1ncer. “Con el Orestes logramos captar m\u00e1s genes de expresi\u00f3n rara (que son poco utilizados por un tejido) que con la metodolog\u00eda tradicional”, afirma Dias Neto.<\/p>\n

Al margen de servir para mapear genes activos en los tejidos, las t\u00e9cnicas que trabajan con secuencias expresadas sirven para otras finalidades. En el art\u00edculo de PNAS, los investigadores muestran que las ESTs tambi\u00e9n pueden constituir una herramienta \u00fatil para el descubrimiento de mutaciones en genes aparentemente relacionados con el desarrollo de tumores. Despu\u00e9s de emplear \u00fanicamente la t\u00e9cnica Orestes para analizar las secuencias que forman los 1.127 genes sospechados de estar involucrados en la g\u00e9nesis de algunos tipos de c\u00e1ncer, \u00e9stos fueron capaces de identificar 30 probables nuevos SNPs, un tipo espec\u00edfico de mutaci\u00f3n, por ejemplo. “El Orestes no es un m\u00e9todo excelente en la busca de ese objetivo, pero sin lugar a dudas tambi\u00e9n puede usarse para buscar SNPs”, comenta Zago. La sigla SNP – del ingl\u00e9s\u00a0single nucleotide polymorphism<\/em>, o polimorfismo de un solo nucle\u00f3tido – se le asigna a las distintas formas que un nucle\u00f3tido puede asumir. A decir verdad, estas posibilidades se restringen a las cuatro bases nitrogenadas que forman el ADN: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T). Por lo tanto, cuando anuncian que descubrieron un SNP relacionado con una determinada enfermedad como el c\u00e1ncer, los cient\u00edficos est\u00e1n diciendo que encontraron una variaci\u00f3n de tan solo una base en un tramo de un gen que puede aumentar la posibilidad de aparici\u00f3n de dicha enfermedad.<\/p>\n

Otro punto explorando en el art\u00edculo de PNAS – el cuarto derivado del Programa Genoma Humano del C\u00e1ncer publicado en la citada revista – focaliza la utilizaci\u00f3n de secuencias expresadas para determinar la aparici\u00f3n de un fen\u00f3meno conocido como\u00a0splicing<\/em> alternativo. Cuando utiliza en forma no tradicional sus informaciones, un gen env\u00eda a la c\u00e9lula una receta qu\u00edmica ligeramente diferente de la normal. El resultado de ello es que la c\u00e9lula produce una prote\u00edna distinta de la que ser\u00eda originalmente sintetizada. A ejemplo de algunas mutaciones, ciertas formas de\u00a0splicing<\/em> alternativo pueden relacionarse con el surgimiento de enfermedades.<\/p>\n

En el estudio publicado en PNAS, los cient\u00edficos emplearon dos metodolog\u00edas diferentes de an\u00e1lisis, y estimaron la tasa de ese fen\u00f3meno en el grupo de 1.200 genes sospechados de estar involucrados en la g\u00e9nesis de los tumores. Las cuentas sugieren que entre el 21% y el 47,5% de esos genes tienen\u00a0splicing<\/em> alternativo. Ahora el desaf\u00edo consiste en saber cu\u00e1les de estas alteraciones pueden ser patog\u00e9nicas y cu\u00e1les son inocuas. “El Genoma Humano del C\u00e1ncer y el CGAP hicieron p\u00fablicos muchos datos sobre genes expresados en el c\u00e1ncer”, afirma Simpson. “Les cabe ahora a los investigadores de esas \u00e1reas trabajar en profundidad los datos generados por estos proyectos.”<\/p>\n

El Proyecto<\/strong>
\nPrograma Genoma Humano del C\u00e1ncer<\/em>
\nCoordinador<\/strong>
\nAndrew Simpson – Instituto Ludwig
\nInversi\u00f3n<\/strong>
\nUS$ 10 millones (FAPESP) y US$ 10 millones (Instituto Ludwig)<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Una t\u00e9cnica brasile\u00f1a muestra cu\u00e1les tramos de ADN se activan en las c\u00e9lulas sanas y en los tumores","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[93],"class_list":["post-76768","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/76768","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/6"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=76768"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/76768\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=76768"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=76768"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=76768"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=76768"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}