{"id":76785,"date":"2003-12-01T00:00:00","date_gmt":"2003-12-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2003\/12\/01\/la-molecula-poderosa-2\/"},"modified":"2015-04-01T19:34:20","modified_gmt":"2015-04-01T22:34:20","slug":"la-molecula-poderosa-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/la-molecula-poderosa-2\/","title":{"rendered":"La mol\u00e9cula poderosa"},"content":{"rendered":"

\"\"MIGUEL BOYAYAN<\/span>El \u00f3xido n\u00edtrico (NO) es una de las menores y m\u00e1s vers\u00e1tiles mol\u00e9culas producidas por el organismo, constituye la materia prima de nuevos materiales utilizados en el tratamiento de la hipertensi\u00f3n arterial, la aterosclerosis, las quemaduras y las lesiones de la piel. La s\u00edntesis y la formulaci\u00f3n de los biomateriales que liberan en forma controlada esta mol\u00e9cula de apenas dos \u00e1tomos – uno de ox\u00edgeno y uno de nitr\u00f3geno – le reportaron a la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) un pedido de registro de seis patentes en Brasil. Las investigaciones, iniciadas en 1995 en el Instituto de Qu\u00edmica de la universidad paulista y coordinadas por el profesor Marcelo Ganzarolli de Oliveira, resultaron en la preparaci\u00f3n de tres compuestos at\u00f3xicos con propiedades antitromb\u00f3ticas, antiinflamatorias y antiproliferativas (la actividad que impide el crecimiento celular), que se adicionaron a un gel acuoso y a pol\u00edmeros s\u00f3lidos y l\u00edquidos.<\/p>\n

Los productos tienen potencial como para reemplazar con ventajas a los medicamentos elaborados a base de nitroglicerina y nitroprusiato de sodio, utilizados para controlar crisis de hipertensi\u00f3n y de angina de pecho. Y tambi\u00e9n para el uso en la angioplast\u00eda, una t\u00e9cnica que consiste en desobstruir las arterias coronarias en procesos de aterosclerosis. El pol\u00edmero que contiene \u00f3xido n\u00edtrico en forma de una pel\u00edcula muy delgada reviste al\u00a0stent<\/em>, una peque\u00f1a malla met\u00e1lica de alrededor de dos cent\u00edmetros de longitud utilizada como sost\u00e9n mec\u00e1nico para impedir que la arteria vuelva a cerrarse. La funci\u00f3n de la sustancia en este caso consiste en evitar la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas musculares de la pared de la arteria que, aun con la presencia del\u00a0stent<\/em>, pueden llevar a una reobstrucci\u00f3n del vaso. Otra aplicaci\u00f3n sumamente prometedora es el uso del gel para el tratamiento de heridas provocadas por quemaduras y enfermedades de la piel, como la psoriasis (una enfermedad no contagiosa que provoca lesiones rojizas y descamativas) y la leishmaniosis cut\u00e1nea, una afecci\u00f3n end\u00e9mica en pa\u00edses tropicales.<\/p>\n

Esta l\u00ednea de investigaci\u00f3n con \u00f3xido n\u00edtrico empez\u00f3 a ser desarrollada por el profesor Ganzarolli a su regreso a Brasil, luego de concluir su posdoctorado en la Universidad de Southampton, Inglaterra. All\u00ed estudiaba el aspecto fotoqu\u00edmico del nitroprusiato de sodio, un complejo donador de NO empleado en el control de la presi\u00f3n sangu\u00ednea durante cirug\u00edas y tratamientos de hipertensi\u00f3n. Pero no se sab\u00eda precisamente c\u00f3mo actuaba el medicamento en el organismo, hasta que en 1987 se descubri\u00f3 que el \u00f3xido n\u00edtrico era producido en una capa de c\u00e9lulas de la pared de los vasos, el endotelio, y era el responsable del control de la presi\u00f3n sangu\u00ednea en los seres humanos y dem\u00e1s mam\u00edferos. Luego de que en 1998 los cient\u00edficos estadounidenses Robert Furchgott, Ferid Murad y Louis Ignarro recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiolog\u00eda por el descubrimiento del papel del \u00f3xido n\u00edtrico en el organismo, las investigaciones relacionadas con la mol\u00e9cula se multiplicaron. As\u00ed, al margen del control de la presi\u00f3n arterial, se descubri\u00f3 que \u00e9sta posee otras diversas funciones fisiol\u00f3gicas importantes.<\/p>\n

El \u00f3xido n\u00edtrico es producido en las c\u00e9lulas del cerebro y act\u00faa como un neurotransmisor especial, como consecuencia de su difusi\u00f3n muy r\u00e1pida a trav\u00e9s de las membranas celulares. Asimismo, es una pieza clave en el sistema de defensas del organismo contra las infecciones. “Los agentes invasores son bombardeados por las c\u00e9lulas de defensa con una mezcla letal de NO y super\u00f3xido, un poderoso agente oxidante, formando otros productos que poseen una fuerte acci\u00f3n bactericida y de combate contra los tumores”, dice Ganzarolli. El m\u00e1s popular uso derivado de esta investigaci\u00f3n con el \u00f3xido n\u00edtrico son los medicamentos que combaten la impotencia sexual. \u00c9stos inhiben la acci\u00f3n de una enzima (la fosfodiesterasa tipo 5), lo que lleva al aumento de la producci\u00f3n de NO en el tejido muscular del cuerpo cavernoso del pene. El \u00f3xido n\u00edtrico ocasiona el relajamiento de ese tejido, lo que permite el paso de la sangre, la condici\u00f3n esencial para que haya erecci\u00f3n. En sus estudios sobre el nitroprusiato de sodio, Ganzarolli constat\u00f3 que el medicamento liberaba \u00f3xido n\u00edtrico, pero que a su vez presentaba un riesgo de intoxicaci\u00f3n con cianuro. Cuando volvi\u00f3 a Brasil, lo hizo con la idea de crear una manera de liberar el NO en forma controlada en el organismo, pero sin los cianuros. En esa ocasi\u00f3n, solicit\u00f3 ante la FAPESP un auxilio a la investigaci\u00f3n, que le permiti\u00f3 erigir la infraestructura para iniciar los estudios.<\/p>\n

Un transportador natural
\n<\/strong>Otros descubrimientos hechos en la \u00e9poca en que el investigador a\u00fan estaba en Inglaterra, mostraron que, en nuestro organismo, el \u00f3xido n\u00edtrico es transportado por una clase de mol\u00e9culas llamadas de nitrosotioles. Estas sustancias cargan y preservan el NO en su transporte entre las c\u00e9lulas, porque \u00e9ste no sobrevive solo durante mucho tiempo en el torrente sangu\u00edneo. Reacciona r\u00e1pidamente con el ox\u00edgeno y puede interactuar con otros radicales y transformarse en otros productos nitrogenados. Trabajos de esa \u00e9poca tambi\u00e9n apuntaban que los nitrosotioles ten\u00edan una acci\u00f3n vasodilatadora. “Volv\u00ed dispuesto a sintetizar estas sustancias, halladas dentro del cuerpo humano, como alternativa a los medicamentos de uso corriente”, comenta Ganzarolli. “Logramos estructurar un sistema innovador de s\u00edntesis que funcion\u00f3, y as\u00ed empezamos a producir nitrosotioles. Como \u00e9stos son inestables en soluci\u00f3n acuosa, opt\u00e9 por otra estrategia, que consiste en incorporar dichas sustancias a una matriz polim\u00e9rica l\u00edquida para permitir su liberaci\u00f3n controlada y estabilizarlas.”<\/p>\n

Para ganar tiempo, la elecci\u00f3n de la matriz recay\u00f3 sobre los pol\u00edmeros at\u00f3xicos que ya eran usados en otros medicamentos. Formulaciones de ese pol\u00edmero, un l\u00edquido viscoso de una consistencia similar a la de la glicerina fueron preparadas con la droga incorporada. “Constatamos que estaba muy estable dentro de esa matriz, lo que permit\u00eda que fuera guardada en la heladera durante un tiempo muy largo sin descomponerse”, informa el investigador. “\u00c9se fue un efecto que descubrimos. Las matrices le proporcionan una estabilidad mucho mayor a la droga”. Los descubrimientos rindieron tambi\u00e9n tres pedidos de patente, referentes al m\u00e9todo de s\u00edntesis y a las formulaciones, que recibieron menciones honor\u00edficas en el marco de la entrega de los premios Gobernador del Estado de 2001 y 2002.<\/p>\n

La actividad vasodilatora de los compuestos sintetizados se confirm\u00f3 en pruebas\u00a0in vivo<\/em> con ratones, realizados por un grupo de investigaci\u00f3n del Instituto de Biolog\u00eda de la Unicamp, que trabaja en asociaci\u00f3n con el profesor Ganzarolli. “Constatamos asimismo que la acci\u00f3n vasodilatora era m\u00e1s potente que la del nitroprusiato de sodio y duraba m\u00e1s; ten\u00eda un efecto m\u00e1s prolongado, sin el inconveniente de la toxicidad”, informa. Los resultados rindieron un art\u00edculo que fue portada de la revista\u00a0Nitric Oxide<\/em> de agosto de 2002, una publicaci\u00f3n que es un referente para los estudiosos del tema. Adem\u00e1s del pol\u00edmero l\u00edquido, los investigadores empezaron a explorar otros tipos de materiales. “Logramos incorporar esos biomateriales en geles acuosos (hidrogeles) y en pel\u00edculas polim\u00e9ricas s\u00f3lidas, films pl\u00e1sticos flexibles que pueden usarse tanto en aplicaciones sobre la piel como para recubrir dispositivos de implantes intracoronarios”, describe Ganzarolli.<\/p>\n

Los hidrogeles fueron probados en marzo y abril de 2003 por la doctoranda Amedea Barozzi Seabra, becaria de la FAPESP, en colaboraci\u00f3n con Richard Weller, m\u00e9dico dermat\u00f3logo de la Universidad de Edimburgo, Escocia. Durante dos meses, en territorio escoc\u00e9s, Amedea prob\u00f3 el gel en la piel de voluntarios sanos para evaluar la acci\u00f3n vasodilatora medida por la circulaci\u00f3n sangu\u00ednea. Para ello utiliz\u00f3 una t\u00e9cnica basada en el uso del l\u00e1ser. La luz pasa a trav\u00e9s de la piel y es reflejada por los hemat\u00edes (los gl\u00f3bulos rojos de la sangre, encargados de transportar el ox\u00edgeno), que est\u00e1n fluyendo dentro de los vasos sangu\u00edneos debajo de la piel. Cuanto mayor es la velocidad de los hemt\u00edes, mayor es el flujo sangu\u00edneo. Esto puede medirse de acuerdo con la variaci\u00f3n de la longitud de onda de la luz reflejada. “El efecto es el mismo que el que utiliza el radar para detectar a los coches que circulan a alta velocidad”, compara el investigador. Cuando el gel fue probado en los brazos de los voluntarios, inmediatamente apareci\u00f3 un enrojecimiento, como consecuencia del aumento de la circulaci\u00f3n. “Esto demuestra que el gel libera \u00f3xido n\u00edtrico a trav\u00e9s de la piel y tiene potencial para ser aplicado en las lesiones ocasionadas por la leishmaniosis y la psoriasis, y para tratar quemaduras.”<\/p>\n

Liberaci\u00f3n controlada
\n<\/strong>Otros materiales con las mismas potencialidades del hidrogel est\u00e1n siendo desarrollados en el Instituto de Qu\u00edmica. De acuerdo con el coordinador de la investigaci\u00f3n, este gel tiene una propiedad muy interesante, denominada gelificaci\u00f3n t\u00e9rmica reversa. En la heladera permanece en estado l\u00edquido, y en el rango de temperatura entre los 30\u00ba y los 40\u00baC se transforma en gel. Esto permite inyectar la soluci\u00f3n en forma subcut\u00e1nea. Al entrar en contacto con la piel, \u00e9sta se gelifica y forma un dep\u00f3sito, de cual saldr\u00e1 el \u00f3xido n\u00edtrico que va a penetrar en la circulaci\u00f3n sist\u00e9mica (de todo el cuerpo). Dependiendo del comportamiento de la formulaci\u00f3n, la liberaci\u00f3n transcurre en forma m\u00e1s lenta o m\u00e1s r\u00e1pida, y puede servir para diferentes funciones, tales como controlar la presi\u00f3n arterial o tener una acci\u00f3n citot\u00f3xica para matar al protozoario que causa la leishmaniosis.<\/p>\n

Los biomateriales donadores de \u00f3xido n\u00edtrico tambi\u00e9n tienen una buena perspectiva de aplicaci\u00f3n para la aterosclerosis, un proceso inmunoinflamatorio originado en el espacio inmediatamente inferior al endotelio, la primera capa de c\u00e9lulas que reviste el interior de los vasos sangu\u00edneos. En dicho lugar se desarrollan las placas de aterosclerosis (ateromas). Cuando una placa se rompe, dispara la formaci\u00f3n de un co\u00e1gulo que bloquea el flujo sangu\u00edneo. Si esto sucede en una de las arterias coronarias, una regi\u00f3n del m\u00fasculo card\u00edaco deja de ser irrigada y las complicaciones resultantes pueden ocasionar la muerte.<\/p>\n

Una de las formas de desobstruir las arterias coronarias es la angioplast\u00eda, una t\u00e9cnica que consiste dilatar los vasos insuflando de un globo envuelto en el\u00a0stent<\/em>, que es introducido mediante un cat\u00e9ter en el local de la oclusi\u00f3n. Este globo es retirado, en tanto que el\u00a0stent<\/em> permanece. No obstante, como este procedimiento causa una lesi\u00f3n en la arteria, el organismo reacciona intentando cicatrizarla, y esto puede derivar en la formaci\u00f3n de un trombo que bloquea la arteria (reoclusi\u00f3n aguda), lo que sucede en entre el 5% y el 9% de los casos. Otra posible consecuencia consiste en que, en esta respuesta al trauma, el tejido muscular de la arteria comienza a propagarse por divisi\u00f3n celular, ocasionando un espesamiento de la pared en el lugar de la lesi\u00f3n. Como resultado de esta nueva capa de c\u00e9lulas que se forma, el vaso sufre un remodelado y las c\u00e9lulas pasan a trav\u00e9s de la malla met\u00e1lica del\u00a0stent,<\/em> volviendo a cerrar el vaso. Esta reoclusi\u00f3n, llamada reestenosis, es uno de los principales problemas de la angioplast\u00eda, y ocurre en alrededor del 30% al 50% de los casos. Como se implantan unos dos millones de\u00a0stents<\/em> por a\u00f1o en el mundo, existe una gran demanda de tecnolog\u00edas que ayuden a mitigar el problema.<\/p>\n

Los estudios con el\u00a0stent<\/em> revestido con biomateriales cuentan con la colaboraci\u00f3n de un grupo de investigaci\u00f3n del Instituto del Coraz\u00f3n (InCor) del Hospital de Cl\u00ednicas de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP). “Estamos llevando adelante la parte qu\u00edmica de recubrimiento y caracterizaci\u00f3n de la liberaci\u00f3n de \u00f3xido n\u00edtricoin vitro<\/em> “, comenta Ganzarolli. “Ni bien determinemos cu\u00e1l es el mejor sistema, vamos a entregarles los\u00a0stents<\/em> al InCor para que sean probados en modelos animales”. Los ensayos preliminares se hicieron en el Instituto de Qu\u00edmica con un film polim\u00e9rico muy delgado, ideal para recubrir las irregularidades de la malla met\u00e1lica. “Verificamos que el pol\u00edmero libera \u00f3xido n\u00edtrico y tiene potencial de uso, debido a las propiedades antiproliferativas y antitromb\u00f3ticas del NO”, informa el coordinador de la investigaci\u00f3n.<\/p>\n

Las primeras pruebas de incorporaci\u00f3n de otros f\u00e1rmacos a los\u00a0stents<\/em> empezaron a hacerse hace alrededor de ocho a\u00f1os. Estuvieron a cargo de varios grupos de investigaci\u00f3n dispersos por el mundo. De dichos estudios, el que gener\u00f3 mejores resultados fue el recubrimiento de los\u00a0stents<\/em> con rapamicina, que tiene acci\u00f3n antiproliferativa y fue usada como inmunosupresor en el tratamiento contra el rechazo en transplantes renales. En abril de este a\u00f1o, la empresa Johnson&Johnson sac\u00f3 al mercado un\u00a0stent<\/em> revestido con el f\u00e1rmaco, el \u00fanico en uso cl\u00ednico actualmente. Hasta el final de octubre se hab\u00edan vendido m\u00e1s de 450 mil unidades del producto. No obstante, en la misma \u00e9poca la agencia estadounidense de control de medicamentos Food and Drug Administration (FDA) divulg\u00f3 una alerta de que hab\u00eda recibido alrededor de 300 informes que daban cuenta de la ocurrencia de trombosis y reacciones de hipersensibilidad asociadas a uso del\u00a0stent<\/em> recubierto con rapamicina, con m\u00e1s de 60 muertes asociadas. Si bien estos n\u00fameros son relativos ante el \u00e9xito del producto, para Ganzarolli esto muestra que hay espacio para sacar al mercado\u00a0stents<\/em> revestidos con otras drogas.Al margen de reducir los riesgos de toxicidad, los biomateriales donadores de \u00f3xido n\u00edtrico permiten una aplicaci\u00f3n localizada, con tiempos prolongados de liberaci\u00f3n, como muestran los resultados obtenidos hasta ahora. El investigador pretende avanzar en sus estudios y resalta que las tecnolog\u00edas desarrolladas hasta ahora pueden ser transferidas por la universidad a empresas interesadas en producir industrialmente los nuevos materiales.<\/p>\n

El Proyecto<\/strong>
\nFotoqu\u00edmica de Complejos Met\u00e1licos en Matrices Polim\u00e9ricas y Sistemas Organizados<\/em>
\nModalidad<\/strong>
\nL\u00ednea Regular de Auxilio a la Investigaci\u00f3n
\nCoordinador<\/strong>
\nMarcelo Ganzarolli de Oliveira – Unicamp
\nInversi\u00f3n<\/strong>
\nR$ 2.200,00 y US$ 20.342,00<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Una sustancia hallada en el cuerpo humano sirve de base para la elaboraci\u00f3n de biomateriales utilizados en el tratamiento de lesiones de la piel e hipertensi\u00f3n","protected":false},"author":22,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[192],"tags":[],"coauthors":[115],"class_list":["post-76785","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-tecnologia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/76785","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/22"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=76785"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/76785\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=76785"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=76785"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=76785"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=76785"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}