“Podr\u00edamos presentarnos como proyectistas de compuestos qu\u00edmicos producidos a la medida que dan o captan \u00f3xido n\u00edtrico.” Al imaginar esta posibilidad, Elia Tfouni no pretende ser soberbia, sino resumir los resultados de diez a\u00f1os de trabajo junto con Douglas Franco \u2013\u00a0ambos son qu\u00edmicos y docentes de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP), en conjunto con investigadores de la Universidad Federal de S\u00e3o Carlos (UFSCar), Tfouni, Franco y sus respectivos equipos desarrollaron casi 50 compuestos que en los estudios iniciales llevados a cabo en laboratorio se mostraron capaces de absorber o liberar \u00f3xido n\u00edtrico, un gas incoloro esencial para el organismo, que aparece y desaparece todo el tiempo: su vida media, cuando la mitad del total de mol\u00e9culas se deshace, es de apenas cinco segundos.<\/p>\n
El \u00f3xido n\u00edtrico, que se produce, se consume y se repone permanentemente, facilita la circulaci\u00f3n de la sangre, del funcionamiento del ri\u00f1\u00f3n, la destrucci\u00f3n de microorganismos nocivos, la erecci\u00f3n peniana y la contracci\u00f3n del \u00fatero a la hora del parto, adem\u00e1s de servir de mensajero qu\u00edmico entro las neuronas del cerebro. Pocas mol\u00e9culas son tan volubles y omnipresentes, aunque esta combinaci\u00f3n de un \u00e1tomo de nitr\u00f3geno con otro de ox\u00edgeno fue vista durante d\u00e9cadas m\u00e1s como un residuo liberado por el escape de los coches \u2013\u00a0hasta que tres farmac\u00f3logos estadounidenses demostraron su importancia en los seres vivos y ganaron el Premio Nobel de Medicina, en 1998.<\/p>\n
A veces puede ser bueno reducir la cantidad de \u00f3xido n\u00edtrico en circulaci\u00f3n en el organismo; en otras ocasiones, lo mejor es aumentar la oferta de esta mol\u00e9cula ligada a la vida y a la muerte, al placer y al dolor. En el shock s\u00e9ptico, como se le llama a la brusca reducci\u00f3n de la presi\u00f3n arterial, producto de una infecci\u00f3n bacteriana, se registra una producci\u00f3n excesiva de oxido n\u00edtrico \u2013\u00a0asociada tambi\u00e9n a la esquizofrenia, al mal de Alzheimer, a la diabetes y al asma. En estos casos su abundancia no es deseada y ser\u00edan bienvenidas medicinas que redujesen su concentraci\u00f3n en el organismo. Otras veces lo que se desea es el efecto contrario y mantener la mayor cantidad posible de \u00f3xido n\u00edtrico en circulaci\u00f3n, vali\u00e9ndose de su particularidad de impulsar la dilataci\u00f3n de las venas y arterias: medicamentos como el Viagra se basan precisamente en este efecto, por la v\u00eda del cual la sangre circula m\u00e1s abundantemente por el pene. En la situaci\u00f3n contraria, la escasez de \u00f3xido n\u00edtrico hace que los vasos sangu\u00edneos contraigan y vuelve m\u00e1s inminente la posibilidad de que se produzca un infarto.<\/p>\n
A Franco y Tfouni les gustar\u00eda much\u00edsimo decir que ya tienen en sus manos algo nuevo para evitar el infarto, o hasta un Viagra nacional. Pero no es as\u00ed. Sus estudios son puramente qu\u00edmicos, y s\u00f3lo empezaron los ensayos en animales, la primera etapa de un largo periplo en hacia aplicaciones seguras en seres humanos. El compuesto que se encuentra en una etapa m\u00e1s avanzada de investigaci\u00f3n es llamado coloquialmente de PRuNO, abreviaci\u00f3n de un nombre casi impronunciable, el hexafluorofosfato de trans-nitrosiltetramintrietilfosfitorrutenio(II). En laboratorio, el PRuNO se mostr\u00f3 eficaz para reducir la presi\u00f3n arterial de ratones hipertensos, de acuerdo con un estudio realizado en conjunto con Marta Krieger, de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), y publicado en 2002 en la revista Nitric Oxide: Biology and Chemistry. En una etapa menos avanzada est\u00e1n los estudios de Jean Jerley Nogueira da Silva, uno de los alumnos de Franco, sobre el uso potencial de estos compuestos en el combate contra las infecciones. En colaboraci\u00f3n con Jo\u00e3o Santana, de la Facultad de Medicina de la USP de Ribeir\u00e3o Preto, Silva verific\u00f3 que el \u00f3xido n\u00edtrico bloquea la reproducci\u00f3n del protozoario Trypanosoma cruzi<\/em>, el causante de la enfermedad de Chagas, contra la cual hace d\u00e9cadas que no surgen medicinas nuevas. Silva escogi\u00f3 tres compuestos con alto poder de destrucci\u00f3n: en una hora, cada uno de los tres mat\u00f3 a entre el 60% y el 92% de los par\u00e1sitos mantenidos en medio de cultivo.<\/p>\n Las primeras pruebas Los compuestos con rutenio a\u00fan son tratados con cuidado, debido su toxicidad. Pero, de esta manera, en dosis controladas, han sido empleados en todo el mundo contra algunas enfermedades, y constituir\u00edan as\u00ed una alternativa a las estrategias adoptadas actualmente, que controlan las existencias de este gas al actuar sobre las enzimas que producen \u00f3xido n\u00edtrico o lo deshacen despu\u00e9s de haber cumplido su tarea. En un art\u00edculo de revisi\u00f3n publicado el a\u00f1o pasado en Current Topics in Medicinal Chemistry<\/em>, Celine Marmion y su equipo del Royal College of Surgeons<\/em>, Irlanda, junto a nvestigadores de la empresa canadiense AnorMED, auguran un rico futuro para los donadores y captadores de \u00f3xido n\u00edtrico a base de rutenio, al describir los resultados de las nuevas formulaciones probadas en ratones, cerdos, perros y conejos contra problemas de vasto alcance, tales como hipertensi\u00f3n, c\u00e1ncer, infartos e inflamaciones.<\/p>\n Tambi\u00e9n ya se han efectuado los primeros ensayos en seres humanos. En un estudio publicado tambi\u00e9n el a\u00f1o pasado en Clinical Cancer Research<\/em>, investigadores del Instituto del C\u00e1ncer de Holanda informan acerca del descubrimiento de la mejor dosis de un compuesto a base de rutenio, apta para evitar la difusi\u00f3n de tumores, luego de tratar a 34 pacientes con dosis diferentes. Simult\u00e1neamente, especialistas de la Universidad de Trieste, Italia, bajo la coordinaci\u00f3n de Enzo Alessio, encontraron una formaci\u00f3n denominada NAMI-\u00aa que se prob\u00f3 en 24 personas e impidi\u00f3 la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas cancer\u00edgenas. “El compuesto de rutenio que desarrollamos y testeamos es mucho menos t\u00f3xico que los antitumorales con platino, pero, por supuesto, que no todos los derivados de rutenio tienen baja toxicidad”, comenta Enzo Alessop, coordinador de este estudio, noticiado en 2004 en Current Topics in Medicinal Chemistry. En Bulgaria, un grupo encontr\u00f3 un derivado de rutenio que combati\u00f3 la leucemia en c\u00e9lulas humanas.<\/p>\n Cada grupo de investigaci\u00f3n adopta una estructura qu\u00edmica b\u00e1sica, de la cual derivan todos los compuestos, del mismo modo que a partir de un \u00fanico chasis se fabrican modelos de coches m\u00e1s sencillos o m\u00e1s lujosos. En los compuestos hechos por el equipo de la USP, cuyas propiedades se describieron en alrededor de 40 art\u00edculos publicados durante los \u00faltimos diez a\u00f1os, el rutenio ocupa el centro de un s\u00f3lido imaginario de ocho caras, en forma de dos pir\u00e1mides unidas por la base cuadrada. De esta plataforma at\u00f3mica se origin\u00f3 el PruNO, hasta ahora el ejemplo m\u00e1s generoso de donador de \u00f3xido n\u00edtrico, que act\u00faa 10 mil vez m\u00e1s r\u00e1pido que otro, por ahora el m\u00e1s lento de los entregadores de \u00f3xido, el cyclamNO (es el mismo cyclam de aquel nombre inmenso, pero ahora sin el \u00f3xido n\u00edtrico o NO). “Podemos crear compuestos intermedios, que retardan o aceleran la liberaci\u00f3n de \u00f3xido n\u00edtrico, variando los ligantes”, dice Tfouni. Los ligantes son las mol\u00e9culas que forman el esqueleto externo de ese s\u00f3lido de ocho caras. Los cuatro v\u00e9rtices de la base com\u00fan de las dos pir\u00e1mides est\u00e1n formados por mol\u00e9culas relativamente complejas, con grupos de entre 10 y 40 \u00e1tomos, como las multipiridinas, tetraminas, aminpolicarboxilatos o salen, de acuerdo con la clase qu\u00edmica a que pertenecen. En tanto, en lo alto de una de las pir\u00e1mides, hay ligantes m\u00e1s simples \u2013\u00a0sulfito, fosfito, cloruro o simplemente agua \u2013\u00a0decisivos para el control de la liberaci\u00f3n del \u00f3xido n\u00edtrico ubicado en el otro extremo de esa estructura.<\/p>\n Un electr\u00f3n huidizo Es una uni\u00f3n perfecta entre una estructura at\u00f3mica con un electr\u00f3n menos y un gas constituido por un electr\u00f3n que escapa f\u00e1cilmente. Al perder un electr\u00f3n, el \u00f3xido n\u00edtrico se vuelve muy reactivo \u2013\u00a0con hambre de electrones, por as\u00ed decirlo \u2013\u00a0y se junta r\u00e1pidamente a otras mol\u00e9culas del organismo, a ejemplo del hierro de la hemoglobina, la prote\u00edna que distribuye ox\u00edgeno en las c\u00e9lulas del cuerpo. Franco y Tfouni aprovecharon precisamente esta inestabilidad del \u00f3xido n\u00edtrico para sintetizar sus compuestos que funcionan como imanes de mayor o menor intensidad: el \u00f3xido n\u00edtrico se acerca, deja escapar al electr\u00f3n huidizo y se sujeta, ora de una manera m\u00e1s intensa, ora m\u00e1s tenue, al i\u00f3n de rutenio de esta estructura, que est\u00e1 justamente a la espera de un electr\u00f3n \u2013\u00a0de esta manera ese \u00f3xido n\u00edtrico sale de circulaci\u00f3n, al menos por un tiempo. “El \u00f3xido n\u00edtrico puede escapar de algunas estructuras, pero de otras no”, comenta Tfouni.<\/p>\n Para arribar a estos resultados, este equipo de qu\u00edmicos de la USP trabaja en promedio durante una semana, preparando y haciendo un seguimiento de las reacciones entre los compuestos iniciales, que son rojos, azules, verdes o amarillos, pero se decoloran a medida que se van combinando con el ox\u00edgeno y el nitr\u00f3geno del \u00f3xido n\u00edtrico. Reci\u00e9n al final surgen los polvos generalmente de color amarillo claros o casta\u00f1o rojizo que liberan o secuestran \u00f3xido n\u00edtrico en pocos segundos. Pero vamos despacio, la cosa a\u00fan no ha terminado. Pasa una semana m\u00e1s de pruebas y an\u00e1lisis hasta que se llega a la certeza de que los resultados de las reacciones eran exactamente los que se esperaba. “Si descubrimos que el compuesto ha quedado impuro”, dice Tfoun, “debemos volver y recomenzar”. Cuando se trata de formulaciones nuevas, el trabajo es todav\u00eda mayor.<\/p>\n Pero, \u00bfcu\u00e1les son las chances reales de que estos compuestos sigan adelante, cumplan todas las etapas y se conviertan efectivamente en medicamentos? Franco a los 60 a\u00f1os, y Tfouni, a los 61, saben que se trata de un largo camino, en vista de la dificultad existente para transferir los resultados de la investigaci\u00f3n acad\u00e9mica a las industrias brasile\u00f1as del sector qu\u00edmico-farmac\u00e9utico, que no priman por la familiaridad con la investigaci\u00f3n cient\u00edfica, que podr\u00eda ayudar a depender menos de las importaciones. En 2004, de acuerdo con un estudio divulgado a comienzos de marzo, se acentu\u00f3 el desequilibrio de la balanza comercial de la industria farmac\u00e9utica, con exportaciones por 351 millones de d\u00f3lares (un 25% m\u00e1s altas que en el a\u00f1o anterior) e importaciones de 1,8 millones de d\u00f3lares (el 17% m\u00e1s). La propia Federaci\u00f3n Brasile\u00f1a Industrias Farmac\u00e9uticas (Febrafarma), responsable de este estudio, reconoce que esta diferencia s\u00f3lo va a zanjarse\u00a0 si se incrementan las inversiones en investigaci\u00f3n y desarrollo.<\/p>\n De cualquier manera, el trabajo prosigue. A finales del a\u00f1o pasado, Patricia Zanichelli, del equipo de Franco, obtuvo las primeras muestras de macromol\u00e9culas llamadas dendr\u00edmeros, con 27 estructuras de rutenio, ligantes y \u00f3xido n\u00edtrico repetidas, y de s\u00edlices \u2013\u00a0o arenas \u2013\u00a0embebidas en los donadores y en los captadores de \u00f3xido n\u00edtrico, cuya distribuci\u00f3n el organismo ser\u00eda de esta manera m\u00e1s controlada y dirigida \u00fanicamente algunos \u00f3rganos del cuerpo humano, Con estas arenas especiales, desarrolladas por Fabio Gorzoni Doro y Kleber Queiroz Ferreira, dos alumnos de doctorado de Tfouni, se pretende recubrir superficies de acero inoxidable y as\u00ed aumentar la eficiencia de los dispositivos conocidos como stents, una especie de resortes, que mantienen a las arterias abiertas, y ayudan a evitar los infartos \u2013\u00a0cada uno de \u00e9stos cuesta alrededor de dos mil d\u00f3lares. Ya existen stents recubiertos con antibi\u00f3ticos, liberados durantes una o dos semanas, pero no as\u00ed donadores de \u00f3xido n\u00edtrico de larga duraci\u00f3n, tal como los qu\u00edmicos de la USP desean. “Pretendemos que estos compuestos duren tanto como el propio acero de los stents”, dice Tfouni. “Es muy dif\u00edcil, pero acerc\u00e1ndonos ya estar\u00eda bien”. Tfouni sabe que un buen acero inoxidable dura al menos 20 a\u00f1os.<\/p>\n El Proyecto
\n<\/em>
\nAlessander Ac\u00e1cio Ferro, ex alumno de doctorado de Tfouni, desarroll\u00f3 otro compuesto aparentemente prometedor. Este compuesto se llama hexafluorofosfato de trans-nitrosylcloro (1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano) rutenio (II) \u2013\u00a0para simplificar, cyclam \u2013\u00a0y exhibi\u00f3 una acci\u00f3n 20 veces m\u00e1s lenta cuando se lo compar\u00f3 con el nitroprusiato de sodio, un compuesto empleado para tratar ataques card\u00edacos, ya que repone r\u00e1pidamente el \u00f3xido n\u00edtrico. Aunque el trabajo reci\u00e9n ha empezado, seg\u00fan Franco este resultado sugiere que el cyclam podr\u00eda utilizarse para mantener la presi\u00f3n arterial estable, m\u00e1s que para resolver situaciones de emergencia, como lo hacen el nitroprusiato o la nitroglicerina, que tambi\u00e9n es un liberador de \u00f3xido n\u00edtrico, m\u00e1s all\u00e1 de ser un explosivo poderoso.<\/p>\n
\n<\/strong>Ese grupo de investigadores arrib\u00f3 a estos resultados vali\u00e9ndose de las propiedades de los iones \u2013\u00a0part\u00edculas cargadas el\u00e9ctricamente \u2013\u00a0de un elemento qu\u00edmico llamado rutenio. En su forma el\u00e9ctricamente neutra, el rutenio es un metal blanco usado en la producci\u00f3n de aleaciones resistentes a la corrosi\u00f3n y en la joyer\u00eda, como substituto del platino. Con dos electrones menos, se convierte en Ru2+, y en un modelo experimental para el desarrollo de nuevas medicinas, por combinarse f\u00e1cilmente con el \u00f3xido n\u00edtrico y formar compuestos pocos\u00a0 reactivos. “\u00c9ste es el camino de s\u00edntesis qu\u00edmica m\u00e1s sencillo que hallamos”, dice Franco, cuyo equipo forma parte del Instituto de Qu\u00edmica de S\u00e3o Carlos, en cuanto Tfouni y sus alumnos trabajan en los laboratorios en la Facultad de Filosof\u00eda, Ciencias y Letras de Ribeir\u00e3o Preto de la USP.<\/p>\n
\n<\/strong>En colaboraci\u00f3n con investigadores de la Universidad de Arizona, de la Universidad de California y de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, los qu\u00edmicos de la USP elaboraron sus sustancias de manera tal que el \u00f3xido n\u00edtrico, en laboratorio, se libere cuando reciba un haz de luz con la energ\u00eda adecuada, o cuando encuentre un electr\u00f3n solo, la part\u00edcula elemental de carga el\u00e9ctrica negativa que orbita el n\u00facleo at\u00f3mico. Luego, seg\u00fan Tfouni, la posici\u00f3n que el \u00f3xido n\u00edtrico ocupaba queda vac\u00eda y es ocupada por otra mol\u00e9cula \u2013\u00a0generalmente de agua. Esta misma estructura, ahora con una mol\u00e9cula de agua ocupando la plaza del \u00f3xido n\u00edtrico, pero con un electr\u00f3n menos, cumple la funci\u00f3n inversa y se convierte en captador de \u00f3xido n\u00edtrico.<\/p>\n
\n<\/strong>La reactividad t\u00e9rmica y fotoqu\u00edmica de nitrosilo complejos de rutenio, conocimiento y control de la reactividad del \u00f3xido n\u00edtrico coordinado
\nModalidad
\n<\/strong>Proyecto tem\u00e1tico
\nCoordinador
\n<\/strong>Douglas Wagner Franco – IQSC\/ USP
\nInversi\u00f3n
\n<\/strong>1.787.508,80 de reales (FAPESP)<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Formulaciones con rutenio que liberan o captan \u00f3xido n\u00edtrico pueden constituir la base de futuros medicamentos","protected":false},"author":17,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[5968],"class_list":["post-80285","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/80285","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/17"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=80285"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/80285\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=80285"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=80285"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=80285"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=80285"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}