Hace veinte a\u00f1os algunos casos poco comunes de anemia empezaron a llamar la atenci\u00f3n en el Hemocentro de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), S\u00e3o Paulo. En lugar de aparecer en adultos j\u00f3venes, tal como sucede habitualmente, era en los ancianos que se detectaba una ostensible reducci\u00f3n en la tasa de hemoglobina, la mol\u00e9cula encontrada en el interior de los gl\u00f3bulos rojos, encargada de transportar el ox\u00edgeno, que a su vez le da ese color rojo vivo a la sangre. Y lo que es m\u00e1s intrigante: la anemia de los ancianos no ced\u00eda al aplicarles el tratamiento convencional, a base de vitaminas y suplementos de hierro. Las m\u00e9dicas hemat\u00f3logas Irene Lorand Metze y Sara Saad, que trataron estos casos, constataron que la causa de esta anemia no era la carencia de los nutrientes esenciales para la producci\u00f3n de las gl\u00f3bulos rojos o hemat\u00edes, como el hierro y las vitaminas del complejo B. El origen del problema era bastante m\u00e1s complejo: estaba en las c\u00e9lulas madre de la m\u00e9dula \u00f3sea, donde se originan las tres familias de c\u00e9lulas sangu\u00edneas -los gl\u00f3bulos rojos y blancos y las plaquetas. No se trataba pues de anemias resistentes al tratamiento, sino de una de las formas de un grupo de enfermedades raras, los llamados s\u00edndromes mielodispl\u00e1sicos o mielodisplasias, cuyo tratamiento hasta los d\u00edas de actuales sigue constituyendo un desaf\u00edo para la ciencia m\u00e9dica, pese a que sus causas son bastante conocidas.<\/p>\n
Con caracter\u00edsticas similares a las de la leucemia mieloide aguda -la forma m\u00e1s frecuente de leucemia aguda en los adultos-, las mielodisplasias alteran la composici\u00f3n sangu\u00ednea mediante la acci\u00f3n de dos mecanismos opuestos. Ambos transcurren en la m\u00e9dula \u00f3sea, el tejido que rellena los grandes huesos del cuerpo, en el cual las c\u00e9lulas de la sangre se forman y se desarrollan antes de ir a parar al torrente sangu\u00edneo. El primer mecanismo provoca la muerte en masa de las c\u00e9lulas precursoras de la sangre. En tanto, el segundo lleva a estas c\u00e9lulas a multiplicarse de manera descontrolada -y las c\u00e9lulas de la generaci\u00f3n siguiente llegan a venas y arterias inmaduras, e incapaces de funcionar como deber\u00edan. El efecto es el mismo: la sangre contiene gl\u00f3bulos rojos maduras en cantidad insuficiente como para suministrar ox\u00edgeno a los\u00a0 tejidos; y tampoco hay una cantidad adecuada de gl\u00f3bulos blancos, que combaten a los microorganismos invasores; ni de fragmentos de c\u00e9lulas conocidos como plaquetas, que bloquean las hemorragias. Es por ello que quien desarrolla una mielodisplasia se siente cansado y presenta infecciones frecuentes o sangrados de dif\u00edcil contenci\u00f3n.<\/p>\n
El an\u00e1lisis de\u00a0 los m\u00e1s de 200 casos que han sido atendidos en el Hemocentro de la Unicamp est\u00e1 ayudando a comprender c\u00f3mo surgen y evolucionan estos problemas. En ensayos de laboratorio con m\u00e9dula \u00f3sea de portadores de mielodisplasia, Irene y Sara descubrieron alteraciones en la expresi\u00f3n de tres genes que controlan la muerte programada -la llamada apoptosis- de las c\u00e9lulas de la sangre. Por este motivo, al comienzo de la enfermedad la tasa de apoptosis generalmente es elevada, e impide la producci\u00f3n de gl\u00f3bulos rojos, blancos y plaquetas en niveles adecuados para el funcionamiento normal del organismo. No obstante, en las etapas m\u00e1s avanzadas, sucede lo contrario: la apoptosis disminuye y las c\u00e9lulas precursoras de la sangre llamadas blastos alcanzan la circulaci\u00f3n -y tambi\u00e9n existen casos donde los blastos se producen en cantidad adecuada, pero no generan c\u00e9lulas sangu\u00edneas maduras. “No si sabe si este desequilibrio en la mortalidad celular es consecuencia \u00fanicamente de trastornos gen\u00e9ticos de las c\u00e9lulas enfermas o si, al menos en parte, es el resultado de la actuaci\u00f3n del sistema de defensa del organismo, abocado a la eliminaci\u00f3n de estas c\u00e9lulas”, comenta Sara, quien detect\u00f3 otro comportamiento anormal de las c\u00e9lulas en la mielodisplasia: los gl\u00f3bulos blancos, al cultiv\u00e1rselos en laboratorio,\u00a0 eran capaces de multiplicarse aun en ausencia de se\u00f1ales qu\u00edmicas que inducen a la divisi\u00f3n celular, a diferencia de lo que sucede con los gl\u00f3bulos\u00a0 sanos.<\/p>\n
Resistencia a la muerte –<\/strong> Mientras esta duda permanece, lo cierto hasta ahora es que se produce una reducci\u00f3n de las se\u00f1ales qu\u00edmicas que disparan la muerte programada de los blastos y un incremento de los comandos que la impiden, tal como constataron Irene, Elisangela Ribeiro, Carmen Lima y Konradin Metze, en un estudio publicado en 2004 en Leukemia & Lymphoma. “A medida que la enfermedad progresa, estas c\u00e9lulas que contienen alteraciones se vuelve menos susceptibles a la apoptosis”, explica Irene, una de las principales investigadoras brasile\u00f1as que estudian los s\u00edndromes mielodispl\u00e1sicas. En un trabajo que saldr\u00e1 publicado en poco tiempo m\u00e1s en Leukemia Research -desarrollado juntamente con investigadores espa\u00f1oles de la Universidad de Salamanca y del Hospital Miguel Servet, en la ciudad de Zaragoza-, Irene y su equipo detectaron indicios de que las alteraciones en el desarrollo celular caracter\u00edsticas de la mielodisplasia pueden ocurrir incluso en un nivel anterior a los blastos, en las propias c\u00e9lulas madre pluripotentes. \u00c9ste es un hallazgo que ayuda a explicar por qu\u00e9 tanto el nivel de gl\u00f3bulos rojos y como el plaquetas y el de gl\u00f3bulos blancos pueden ubicarse debajo de los niveles normales en estos s\u00edndromes.<\/p>\n Todav\u00eda no se conocen todos los defectos gen\u00e9ticos asociados a las mielodisplasias, pero se estima que las mentadas alteraciones -tales como la p\u00e9rdida de parte de los cromosomas 5, 7 y 20, \u00f3 la presencia de una copia extra del cromosoma 8- ser\u00edan importantes en casi la mitad de los casos de estas enfermedades. En general, las lesiones en el material gen\u00e9tico de las c\u00e9lulas no surgen de una hora para otra. “Estos defectos gen\u00e9ticos, detectados en entre el 40% y el 50% de las mielodisplasias, son fruto de una serie de lesiones que se acumulan a lo largo de la vida y se manifiestan por m\u00e1s o menos a los los 60 a\u00f1os?, explica la hemat\u00f3loga Maria de Lourdes Chauffaille, de la Universidad Federal de S\u00e3o Paulo y del Instituto Fleury, que investiga las caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas de estas enfermedades.<\/p>\n Actualmente se sabe que algunos medicamentos utilizados en el tratamiento del c\u00e1ncer pueden da\u00f1ar al material gen\u00e9tico (ADN) de las c\u00e9lulas y llevar al desarrollo de mielodisplasias. Tambi\u00e9n se sospecha que la exposici\u00f3n prolongada al humo del cigarrillo, a los agrot\u00f3xicos, a los solventes, como es el caso del benceno y a la radiaci\u00f3n, puede da\u00f1ar al ADN de las c\u00e9lulas precursoras de la sangre y, en el 10% de los casos, originar estos s\u00edndromes.<\/p>\n Despu\u00e9s de los 60 –<\/strong> Estos efectos acumulativos explican por qu\u00e9 las mielodisplasias son m\u00e1s comunes despu\u00e9s de los 60 a\u00f1os. Se estima que, antes de esta edad, cinco adultos por cada grupo de 100 mil desarrollan una de las formas de mielodisplasia. A partir de los 60 a\u00f1os, estos s\u00edndromes se vuelven de cuatro a diez veces m\u00e1s frecuentes: acometen a entre 20 y 50 individuos por cada grupo de 100 mil. Seg\u00fan los especialistas, en Estados Unidos surgen 15 mil nuevos casos de mielodisplasia anualmente, una indicaci\u00f3n de que estos s\u00edndromes son tan frecuentes como la forma m\u00e1s com\u00fan de leucemia en los pa\u00edses occidentales, la leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica. Aunque de manera indirecta, la etnia y las condiciones socioecon\u00f3micas y ambientales parecen influir en la edad de eclosi\u00f3n de la enfermedad. En Europa y Estados Unidos las mielodisplasias se manifiestan m\u00e1s o menos a\u00a0 los 70 a\u00f1os, mientras que en Brasil surgen m\u00e1s temprano, antes de los 60. “La tendencia apunta que la cantidad de casos aumenta a\u00a0 medida que nuestra poblaci\u00f3n envejece”, afirma Sara, de la Unicamp. Las estimaciones del IBGE se\u00f1alan que durante los pr\u00f3ximos 15 a\u00f1os la poblaci\u00f3n brasile\u00f1a mayor de 60 a\u00f1os crecer\u00eda un 74% y pasar\u00eda de los actuales 16,3 millones a 28,3 millones de personas.<\/p>\n Pero no siempre el problema est\u00e1 en las c\u00e9lulas precursoras de la sangre. El grupo coordinado por Maria Mitzi Brentani, de la Universidad de S\u00e3o Paulo, Radovan Borojevic, de la Universidad Federal del R\u00edo de Janeiro y Luiz Fernando Lopes, del Hospital del C\u00e1ncer AC Camargo de S\u00e3o Paulo, investig\u00f3 otro conjuntos de c\u00e9lulas encontradas en el interior de los huesos: las c\u00e9lulas del estroma, el tejido nutritivo en el cual est\u00e1n sumergidas las c\u00e9lulas precursoras de la sangre. Como la tierra que sostiene y nutre a un \u00e1rbol, el estroma fija estas c\u00e9lulas y regula su desarrollo. La conclusi\u00f3n apunta que la salud del estroma puede marcar la gran diferencia, de acuerdo con el estudio publicado en agosto de 2004 en Leukemia Research. En una placa de vidrio con estroma de portadores de mielodisplasia, c\u00e9lulas precursoras de la sangre saludables pasaron a comportarse como las c\u00e9lulas mielodispl\u00e1sicas: se proliferaban sin control y no maduraban -posiblemente debido a la producci\u00f3n de se\u00f1alizadores qu\u00edmicos que inducen a la apoptosis, como el factor de necrosis tumoral alfa y el interfer\u00f3n gama. Tambi\u00e9n se verific\u00f3 lo contrario: c\u00e9lulas de la medula de personas portadoras de mielodisplasia exhibieron un desarrollo sano cuando se las cultiv\u00f3 en estroma de personas sin la enfermedad.<\/p>\n Analizados en conjunto, los estudios de los \u00faltimos diez a\u00f1os ayudan a entender por qu\u00e9 en algunos casos de mielodisplasia los ex\u00e1menes, hechos con la sangre extra\u00edda de una vena del brazo, dan en el\u00a0 conteo un bajo nivel de c\u00e9lulas maduras, mientras que en otros aparece una cantidad elevada de blastos. Este desajuste reproductivo, que puede surgir en unas pocas c\u00e9lulas, se amplifica durante la fabricaci\u00f3n de la sangre. \u00c9sta, formada por alrededor de 20 tipos diferentes de c\u00e9lulas, diluidas en una sopa de agua y prote\u00ednas,\u00a0 se encuentra en constante renovaci\u00f3n. Cuando todo va bien en el organismo, el 1% de las c\u00e9lulas sangu\u00edneas es reemplazado diariamente. Cada 24 horas, la m\u00e9dula de los huesos fabrica alrededor de 200 mil millones de gl\u00f3bulos rojas, 10 mil millones de gl\u00f3bulos blancos y 400 mil millones de plaquetas, para reemplazar a aquellas c\u00e9lulas envejecidad, que son destruidas por el bazo.<\/p>\n En este proceso natural de reposici\u00f3n, las c\u00e9lulas madre de la medula \u00f3sea se dividen sucesivas veces, produciendo inicialmente copias id\u00e9nticas de s\u00ed mismas. Pero, en un determinado punto de este proceso reproductivo, estas c\u00e9lulas dejan de autocopiarse y pasan a generar c\u00e9lulas especializadas en una determinada funci\u00f3n, si bien que\u00a0 con menor capacidad de reproducirse y de originar otros tipos de c\u00e9lulas. Sucede que la capacidad de generar cualquier tipo de c\u00e9lula sangu\u00ednea, la llamada pluripotencia, es un privilegio de las c\u00e9lulas madre m\u00e1s primordiales.<\/p>\n En busca de salidas –<\/strong>\u00a0Frente a los recientes descubrimientos relativos al origen y a la evoluci\u00f3n de las mielodisplasias, las alternativas de tratamiento siguen siendo pocas, lo que es motivo de preocupaci\u00f3n entre los m\u00e9dicos. La \u00fanica manera de curarse de una mielodisplasia es el transplante de m\u00e9dula \u00f3sea, un procedimiento mediante el cual\u00a0 las c\u00e9lulas madre extra\u00eddas del hueso de la cadera de un donador sano se inyectan en el esterno del portador de la enfermedad. Una vez eliminadas las\u00a0\u00a0 c\u00e9lulas anormales mediante quimioterapia, las c\u00e9lulas sanas repueblan la sangre. Pero el uso de medicamentos altamente t\u00f3xicos y de radiaci\u00f3n para eliminar las c\u00e9lulas anormales de la m\u00e9dula limitan la aplicaci\u00f3n del transplante, en general realizado en personas con menos de 60 a\u00f1os. Los resultados son mejores antes de los 40 a\u00f1os. Es que despu\u00e9s de los 60 a\u00f1os las personas no resisten a los efectos indeseables del tratamiento realizado antes de recibir la m\u00e9dula. Aun cuando el transplante es posible, el \u00edndice de \u00e9xito es bajo: en tan s\u00f3lo el 40% de los casos la persona se ve libre de la enfermedad por cinco a\u00f1os.<\/p>\n Ni siquiera entre los ni\u00f1os los resultados son alentadores. “En estos casos, la mayor dificultad radica en encontrar donadores con una m\u00e9dula compatible en una poblaci\u00f3n mestiza como la nuestra”, dice el onc\u00f3logo pedi\u00e1trico Luiz Fernando Lopes, del Hospital del C\u00e1ncer, quien al final de la d\u00e9cada de 1980 detect\u00f3 los primeros casos de mielodisplasia infantil en Brasil y coordina el grupo que ya ha atendido a casi 250 ni\u00f1os con el problema. Los s\u00edndromes mielodispl\u00e1sicas son muy raros antes de los 18 a\u00f1os -afectan a cuatro ni\u00f1os y j\u00f3venes por cada mill\u00f3n de personas-, pero son m\u00e1s agresivos en dicha franja etaria: ocho de cada diez casos evolucionan en meses hacia la leucemia mieloide aguda, donde un torrente de gl\u00f3bulos blancos inmaduros llega a la sangre y deja al organismo vulnerable a las infecciones. “Hoy en d\u00eda conocemos razonablemente bien sus causas, y tambi\u00e9n la evoluci\u00f3n de las mielodisplasias”, dice Lopes. “Pero todav\u00eda no sabemos c\u00f3mo tratarlas de manera eficiente.”<\/p>\n En casos en que el transplante no es viable, la salida consiste en combatir las manifestaciones graves de la enfermedad, que var\u00edan seg\u00fan el tipo de mielodisplasia -hay siete tipos de mielodisplasia, seg\u00fan la clasificaci\u00f3n m\u00e1s reciente. Cuando el principal efecto de esta reproducci\u00f3n celular anormal es el aumento de la cantidad de c\u00e9lulas inmaduras en la sangre, los m\u00e9dicos administran medicamentos capaces de eliminarlas, como la citarabina y la daunoblastina, utilizadas en el tratamiento de las leucemias. Con la disminuci\u00f3n de los gl\u00f3bulos rojos en la sangre, una de las opciones es tratar al portador de mielodisplasia con una hormona de crecimiento celular llamada eritropoyetina, producida por bacterias Escherichia coli que recibieron una copia del gen de esta prote\u00edna. Otra hormona es el factor estimulante de colonias de granulocitos, utilizada para estimular la producci\u00f3n de gl\u00f3bulos blancos. Dependiendo del grado de anemia, las transfusiones de mensuales de sangre -o hasta semanales- pueden hacerse necesarias.<\/p>\n Actualmente, decenas de medicamentos que atacan a las c\u00e9lulas enfermas o estimulan la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas sangu\u00edneas sanas se encuentran bajo evaluaci\u00f3n en ensayos cl\u00ednicos, que se llevan a cabo principalmente en Estados Unidos y Europa. Pero todav\u00eda no se ha llegado a una medicaci\u00f3n que re\u00fana tres cualidades fundamentales: eficaz, poco t\u00f3xica y barata. “En los \u00faltimos 20 a\u00f1os, varios meteoros terap\u00e9uticos atravesaron los negros cielos de los tratamientos de los s\u00edndromes mielodispl\u00e1sicos, pero para luego desaparecer r\u00e1pidamente”, escribieron los hemat\u00f3logos italianos Mario Cazzola y Luca Malcovati, en un comentario publicado en febrero de este a\u00f1o en New England Journal of Medicine sobre la m\u00e1s reciente promesa de medicamento capaz de elevar el nivel de gl\u00f3bulos rojos: la lenalidomida, un derivado de la talidomida menos t\u00f3xico y m\u00e1s eficaz. Los resultados entusiasman, pero todav\u00eda es prematuro\u00a0 salir a festejar. “Esperamos que otros estudios cl\u00ednicos confirmen los efectos prometedores de la lenalidomida”, concluyeron los expertos.<\/p>\n El Proyecto<\/em><\/strong>
\nEstudio de la fisiolog\u00eda del sistema inmune en las neoplasias, en la autoinmunidad y en las inmunodeficiencias por citometr\u00eda de flujo
\nModalidad
\n<\/em><\/strong>L\u00ednea Regular de Auxilio a Proyecto de Investigaci\u00f3n
\nCoordinadora
\n<\/em><\/strong>Irene Lorand Metze – Unicamp
\nInversi\u00f3n
\n<\/strong><\/em>1.345.226,42 de reales (FAPESP)<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Los defectos gen\u00e9ticos empiezan a explicar el origen de enfermedades sangu\u00edneas en ancianos","protected":false},"author":16,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[105],"class_list":["post-80344","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/80344","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=80344"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/80344\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=80344"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=80344"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=80344"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=80344"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}