La dificultad que afrontan investigadores como Renata Pasqualini y Wadih Arap, que investigan nuevos medicamentos en la lucha contra el c\u00e1ncer, puede compararse con la de alguien que necesita enviar una carta, pero desconoce el nombre de la calle y el c\u00f3digo postal del destinatario. Para estar seguros de que la droga llegar\u00e1 a las c\u00e9lulas tumorales, los cient\u00edficos podr\u00edan remitir millares de cartas dirigidas a todos los habitantes de la ciudad entre ellos, el paciente, siguiendo la analog\u00eda, con la esperanza de que alguna de las misivas llegase a manos de la persona cierta, es decir, del tejido canceroso. Eso, que en el universo postal representar\u00eda un derroche de papel, o el precursor del spam en el correo electr\u00f3nico, en la fisiolog\u00eda de los enfermos se manifiesta como toxicidad, el da\u00f1o ocasionado por el remedio en c\u00e9lulas y tejidos que nada tienen a ver con la afecci\u00f3n. Sin embargo, en su trabajo llevado a cabo en el Centro de C\u00e1ncer M.D. Anderson, de la Universidad de Texas, Renata y Arap creen haber descubierto el c\u00f3digo postal de algunas personas que rondan la pr\u00f3stata, las mamas y los pulmones; y se preparan ahora para combatirlos con…cartas bomba.<\/p>\n
La analog\u00eda con el c\u00f3digo postal no es nueva. Ha venido siendo empleada al menos desde 2002 para describir el trabajo pionero de esta pareja de brasile\u00f1os que s\u00f3lo se conoci\u00f3 en Estados Unidos, pese a ambos haber estudiado en S\u00e3o Paulo con el onc\u00f3logo Ricardo Brentani. Como estrategia, tambi\u00e9n, la idea de apuntarle al tumor (targeted therapy)<\/em> viene emple\u00e1ndose en varios laboratorios del mundo, con diversas armas, municiones y calibres. La innovaci\u00f3n de Arap y Renata est\u00e1 en la carta bomba que confeccionaron, y cobr\u00f3 relieve en el peri\u00f3dico Cancer Cell<\/em> en septiembre de 2004: una uni\u00f3n ingeniosa de dos mol\u00e9culas, capaz de reconocer y de matar preferentemente c\u00e9lulas tumorales. Si alguna cosa producida en Texas mereciera de hecho el nombre de arma inteligente, esta tecnolog\u00eda deber\u00eda contarse entre ellas, en caso de que los resultados obtenidos hasta ahora en las c\u00e9lulas en cultivo y en modelos animales se repitan con pacientes humanos. El equipo tiene esperanzas, si es que todo sigue marchando bien, en el sentido de comenzar a hacer un ensayo cl\u00ednico de fase I, el tipo de estudio donde participan pocos pacientes, al final de 2006, s\u00f3lo para definir si la nueva droga puede usarse de manera segura en seres humanos.<\/p>\n Estr\u00e9s tumoral Adem\u00e1s de la alta especificidad para delatar la existencia de c\u00e9lulas cancerosas, la GRP-78 tiene una caracter\u00edstica que demostr\u00f3 ser de gran inter\u00e9s para el desarrollo de una terapia teleguiada: cuando se la elabora en la c\u00e9lula bajo situaci\u00f3n estr\u00e9s, no queda confinada en su interior, sino anclada en la membrana. En otras palabras, est\u00e1 visible para su reconocimiento por parte de otras mol\u00e9culas en el medio extracelular. \u00c9se fue un descubrimiento importante, pues significaba que la prote\u00edna podr\u00eda estar accesible para un medicamento proyectado para adherirse a ella, afirm\u00f3 Arap en un comunicado del M.D. Anderson. Es mucho m\u00e1s f\u00e1cil apuntarle a una prote\u00edna en el exterior de la c\u00e9lula que enviar medicamentos hacia dentro de \u00e9sta. No se sabe todav\u00eda con certeza cu\u00e1l es la funci\u00f3n exacta de la GRP-78 en la c\u00e9lula bajo situaci\u00f3n de estr\u00e9s, pero una de las hip\u00f3tesis es que desempe\u00f1e el papel de alertar al sistema inmune del organismo acerca de la necesidad de socorro, probablemente como integrante de una maquinaria encargada de llevar ant\u00edgenos (part\u00edculas capaces de activar la producci\u00f3n de anticuerpos) hasta la superficie de la c\u00e9lula.<\/p>\n Un parentesco fatal La klaklak demostr\u00f3 ser fatal para las mitocondrias. Y, cuando alguien perturba a las usinas de una c\u00e9lula, el resultado suele ser catastr\u00f3fico: se desencadena una sucesi\u00f3n de eventos programados conocida como apoptosis, que resulta en la muerte celular. Por eso se nos ocurri\u00f3 la idea de teleguiar la klaklak, empleando para ello un c\u00f3digo postal que era no solamente espec\u00edfico, sino que adem\u00e1s podr\u00eda transportarla hacia dentro de la c\u00e9lula blanco, explic\u00f3 Renata, en entrevista concedida por e-mail<\/em>. Logramos alcanzar as\u00ed dos niveles de especificidad. El primero es el c\u00f3digo postal, y el segundo es el hecho de que la klaklak no har\u00e1 nada a no ser que llegue a una mitocondria, y para ello precisa ser internalizada. Si usted ha pensado en la GRP-78 como el zip code. Renata suele responder a cuestiones inherentes a su trabajo en ingl\u00e9s, su idioma de investigaci\u00f3n entronizador, dio en la tecla.<\/p>\n Sin embargo, en este punto la analog\u00eda postal se vuelve menos fruct\u00edfera, pues dificultar la visualizaci\u00f3n de un elemento importante de la estrategia, que es la interacci\u00f3n entre las mol\u00e9culas. Mientras que las cifras de un c\u00f3digo postal y las letras de una direcci\u00f3n constituyen s\u00edmbolos asociados por convenci\u00f3n con una calle o una edificaci\u00f3n, la direcci\u00f3n que consta de la carta bomba antitumoral debe literalmente encajarse en el destinatario, es decir, en la parte de la prote\u00edna GRP-78 que se proyecta por la superficie de la c\u00e9lula. La met\u00e1fora cl\u00e1sica de este tipo de reconocimiento molecular es la de la llave en la cerradura, pero una cerradura que tiene la peculiaridad de succionar la llave, y a quien la est\u00e9 sujetando del otro lado de la puerta en que est\u00e1 fijada; esto cuando la llave correcta se encaja en ella. Dicho de otro modo, cuando la mol\u00e9cula complementar de la GRP-78 acoplada a la klaklak se encaja en el receptor expuesto por la c\u00e9lula estresada (o tumoral), la GRP-78 mueve las engranajes moleculares que efect\u00faan la internalizaci\u00f3n de la klaklak, que a su vez ataca las membranas de las mitocondrias, y activa as\u00ed la apoptosis.<\/p>\n Cat\u00e1logo molecular El territorio cuyos c\u00f3digos postales ser\u00edan sometidos a un nuevo censo, a cargo de los succionadores, eran los vasos sangu\u00edneos de un hombre de 48 a\u00f1os con c\u00e1ncer terminal y en coma, despu\u00e9s de sufrir una hemorragia cerebral, cuya familia acept\u00f3 colaborar con el ensayo antes de que se desconectara el aparato que lo manten\u00eda vivo. Se inyect\u00f3 la legi\u00f3n de fagos recenseadores en el paciente y, 15 minutos despu\u00e9s de la muerte, se inici\u00f3 el an\u00e1lisis de las muestras extra\u00eddas de sus tejidos, de modo a determinar la distribuci\u00f3n de los trip\u00e9ptidos (aqu\u00e9llos que se encajasen en las cerraduras expuestas por las c\u00e9lulas de los vasos sangu\u00edneos aparecer\u00edan en mayor cantidad en el organismo irrigado por los vasos en cuesti\u00f3n). As\u00ed fue como se descubrieron los cinco conjuntos de c\u00f3digos postales.<\/p>\n Una prueba de principio de que estos c\u00f3digos postales moleculares de tejidos podr\u00edan emplearse en terapias teleguiadas se obtuvo en 2004, en el marco de un trabajo con ratones publicado en Nature<\/em>. Empleando los c\u00f3digos postales moleculares para el tejido adiposo, los investigadores brasile\u00f1os dispararon la klaklak sobre \u00e9ste, matando as\u00ed a las c\u00e9lulas de los vasos sangu\u00edneos que lo irrigaban. Al carecer de esta fuente de provisi\u00f3n, las c\u00e9lulas de grasa empezaron a morirse y a ser reabsorbidas. Las fotos de los ratones antes y despu\u00e9s del tratamiento milagroso contra la obesidad ocuparon destacados de publicaciones de EE.UU. y Brasil. Como la idea original era aplicar el arma contra los tumores, las atenciones recayeron posteriormente sobre el CP GRP-78, que otro trabajo del grupo publicado en 2003 en Nature Biotechnology<\/em>\u00a0apunt\u00f3 que era no s\u00f3lo altamente espec\u00edfico para tumores de pr\u00f3stata, sino tambi\u00e9n altamente correlacionado con casos avanzados y de mal pron\u00f3stico. El blanco de la carta bomba hab\u00eda sido escogido.<\/p>\n Los resultados del ataque son aqu\u00e9llos que salieron publicados en Cancer Cell<\/em>. Arap y Renata no s\u00f3lo reconfirmaron la GRP-78 como un c\u00f3digo postal v\u00e1lido para localizar tumores, sino que tambi\u00e9n lo hicieron usando tres tipos de v\u00edctimas de muestra: linajes de c\u00e9lulas de tumores de pr\u00f3stata y mama, muestras de tumores extra\u00eddos de pacientes y modelos animales de tumores humanos (ratones sometidos a transplantes de c\u00e9lulas tumorales humanas). Fue muy eficaz hasta ahora, y pensamos que el apuntarle a esta prote\u00edna podr\u00eda tambi\u00e9n funcionar en otros tipos de tumores, dijo Renata en comunicado del M.D. Anderson dado a conocer a la \u00e9poca. Desde entonces, ella confirma que se obtuvieron resultados similares con muestras de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n.<\/p>\n A camino de llegar a la<\/strong> pureza Un obst\u00e1culo para esta estrategia alcance la condici\u00f3n de terapia inteligente contra el c\u00e1ncer radica en la cuesti\u00f3n de la toxicidad, es decir, la posibilidad de que la klaklak destruya tambi\u00e9n mitocondrias de c\u00e9lulas extra\u00f1as a los tumores.\u00a0 Pese a la alta especificidad alta de la GRP-78 y de la necesidad de que \u00e9sta sea proyectada sobre la superficie de la c\u00e9lula (lo que s\u00f3lo ocurre en situaci\u00f3n de estr\u00e9s), nada asegura que las cartas bomba nunca hayan llegado a las c\u00e9lulas de tejidos inocentes y vitales. En los experimentos, aniquilaron c\u00e9lulas cultivadas de tejidos normales. Renata hace hincapi\u00e9 en que, en este tipo de cultivo in vitro, las c\u00e9lulas se encuentran en un estado de estr\u00e9s cr\u00f3nico, mientras que en el cuerpo habr\u00eda muy poca GRP-78 expuesta para los p\u00e9ptidos succionadores en circulaci\u00f3n. No prevemos una toxicidad significativa con este abordaje. No vamos a saberlo a su vez hasta que no ampliemos nuestros estudios precl\u00ednicos. Por otra parte, lo hicimos con ratones y con dosis terap\u00e9uticas, y no parecen ser t\u00f3xicas.<\/p>\n Renata y Arap mantienen una activa colaboraci\u00f3n con cient\u00edficos de Brasil. De los siete autores del art\u00edculo en Cancer Cell<\/em>, cuatro son brasile\u00f1os: adem\u00e1s de la pareja, contribuyeron Marco Arap, primo de Wadih incorporado al equipo del M.D. Anderson, y \u00c1lvaro Sarkis, de la Facultad de Medicina de la USP (FM\/ USP), quien aport\u00f3 muestras humanas valiosas para la validaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de GRP-78, seg\u00fan las palabras de Renata. La investigadora brasile\u00f1a radicada en Texas dice tambi\u00e9n que est\u00e1 entusiasmada con el refuerzo que va a recibir desde el c\u00f3digo postal 05403-010, de la FM\/ USP: Emmanuel Dias-Neto, del Laboratorio de Neurociencias del Instituto de Psiquiatr\u00eda, acompa\u00f1ado de su mujer, Diana Nunes, ella tambi\u00e9n experta en gen\u00f3mica. A partir de enero, se podr\u00e1 encontrar al inventor de la metodolog\u00eda Orestes la principal innovaci\u00f3n t\u00e9cnica surgida de los proyectos genoma de la FAPESP en el zip code<\/em> 77030 de Houston, Texas.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"En Texas, EE.UU., cient\u00edficos brasile\u00f1os desarrollan una tecnolog\u00eda destinada a destruir c\u00e9lulas de tumores de pr\u00f3stata, mama y pulm\u00f3n","protected":false},"author":187,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[502],"class_list":["post-80373","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/80373","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/187"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=80373"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/80373\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=80373"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=80373"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=80373"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=80373"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}
\n<\/strong>En la base del componente principal del artefacto se encuentra la prote\u00edna 78 regulada por glucosa o GRP-78 (su abreviatura derivada de su nombre en ingl\u00e9s). Esta mol\u00e9cula es producida en grandes cantidades en las c\u00e9lulas que se encuentran en situaci\u00f3n de estr\u00e9s, como es el caso de aqu\u00e9llas que, por cualquier motivo, se ven privadas de ox\u00edgeno (hipoxia) o de glucosa. Tal es el caso precisamente de las c\u00e9lulas tumorales, que proliferan en ambientes hip\u00f3xicos de all\u00ed la importancia de la vascularizaci\u00f3n para sostener su crecimiento desenfrenado y tienen montones de GRP-78. Seg\u00fan Renata, esta relaci\u00f3n espec\u00edfica entre niveles de la prote\u00edna y tumores fue demostrada inicialmente por Amy Lee, de la Universidad de California con sede en Davis. Lee marc\u00f3 una secuencia de ADN que act\u00faa como promotora de la expresi\u00f3n (lectura) del gen correspondiente a la prote\u00edna GRP-78 con otro gen que, le\u00eddo en conjunto, produce una prote\u00edna azul (lacZ), ti\u00f1endo y denunciando as\u00ed tejidos con altos niveles de expresi\u00f3n de la GRP-78. Se verific\u00f3 que s\u00f3lo los tumores quedaban azules, con niveles bajos de expresi\u00f3n en tejidos normales.<\/p>\n
\n<\/strong>El otro componente del dispositivo aniquilador de c\u00e9lulas tumorales es una mol\u00e9cula en forma de sacacorchos denominada como klaklak, que cumple el papel de carga explosiva. Fue descubierta varios a\u00f1os atr\u00e1s como un antibi\u00f3tico, merced a su capacidad de demoler membranas de bacterias. Cuando Renata y Arap a\u00fan se encontraban en California, en el Instituto Burnham (su mudanza a Texas se concret\u00f3 en 1999), otros investigadores les sugirieron la posibilidad de que el veneno fuera eficaz tambi\u00e9n en tejidos humanos, atacando mitocondrias, las organelas celulares implicadas en la generaci\u00f3n de energ\u00eda y, por tal motivo, descritas a menudo como centrales energ\u00e9ticas de las c\u00e9lulas. De acuerdo con la explicaci\u00f3n de Renata, la hip\u00f3tesis surgi\u00f3 porque las membranas de las bacterias y de las mitocondrias guardan alguna semejanza un probable resquicio del origen de estas organelas. Seg\u00fan la teor\u00eda de la endosimbiosis (planteada en el inicio del siglo XX y catalogada como una especie de desvar\u00edo incluso despu\u00e9s de que fuera revivida y popularizada por Lynn Margulis, en los a\u00f1os 1980), las mitocondrias son bacterias ancestrales, que en alg\u00fan punto de la evoluci\u00f3n habr\u00edan sido incorporadas por c\u00e9lulas m\u00e1s complejas.<\/p>\n
\n<\/strong>Los integrantes del grupo de Arap y Renata tiene gran reputaci\u00f3n, en su calidad de cerrajeros celulares. En 2002 publicaron en la revista Nature Medicine<\/em> un trabajo que cobr\u00f3 repercusi\u00f3n, fruto de una alianza con el Instituto Max Planck de Gen\u00e9tica Molecular de Berl\u00edn. Era una especie de microcat\u00e1logo con c\u00f3digos postales moleculares de cinco tejidos: la medula \u00f3sea, las grasas (el tejido adiposo), el m\u00fasculo esqueletal, la pr\u00f3stata y la piel. Dicha lista fue compilada mediante el empleo de una t\u00e9cnica llamada de phage display<\/em> (algo as\u00ed como exhibici\u00f3n por fagos), con la cual se induce a los virus bacteri\u00f3fagos par\u00e1sitos de bacterias empleados con suma frecuencia en experimentos de biolog\u00eda molecular a exhibir en su membrana fragmentos de prote\u00ednas seg\u00fan la elecci\u00f3n del investigador. El grupo de Renata y Arap trabaj\u00f3 con trip\u00e9ptidos, que son grupos de tres amino\u00e1cidos, las unidades estructurales de las prote\u00ednas. Y as\u00ed cre\u00f3 una biblioteca o mejor dicho, una virusteca con 47.160 tipos de fagos, cada uno de ellos ostentando en el caparaz\u00f3n un trip\u00e9ptido diferente. Estos trip\u00e9ptidos en el experimento har\u00edan las veces de succionadores, billones de ellos.<\/p>\n
\n<\/strong>Existe un largo camino por delante antes de llegar a la fase de ensayos cl\u00ednicos con seres humanos, con autorizaci\u00f3n de la agencia de alimentos y f\u00e1rmacos de Estados Unidos, la FDA. Primeramente, el grupo debe obtener muestras pur\u00edsimas de la carta bomba, es decir, de los compuestos que acoplar\u00e1n los grupos de p\u00e9ptidos capaces de reconocer la GRP-78 con el inductor de apoptosis klaklak. Una vez\u00a0 que obtengan estas sustancias en el grado de pureza exigido, podr\u00e1n entonces s\u00ed iniciar otros ensayos precl\u00ednicos que requiere la FDA. Si todo marcha muy bien y tenernos una dosis de suerte, 2006 ser\u00e1 el a\u00f1o en que llegaremos a un ensayo de fase 1, afirma Pasqualini. Por supuesto que el [centro] M.D. Anderson, los m\u00e9dicos y los cient\u00edficos implicados est\u00e1n haciendo de todo para que esto suceda lo antes posible.<\/p>\n