{"id":80439,"date":"2005-12-01T00:00:00","date_gmt":"2005-12-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2005\/12\/01\/sale-la-nueva-terapia-del-ajenjo-silvestre\/"},"modified":"2015-03-26T15:57:12","modified_gmt":"2015-03-26T18:57:12","slug":"sale-la-nueva-terapia-del-ajenjo-silvestre","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/sale-la-nueva-terapia-del-ajenjo-silvestre\/","title":{"rendered":"Sale la nueva terapia del ajenjo silvestre"},"content":{"rendered":"
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MIGUEL BOYAYAN<\/span>Comienzo del proceso de purificaci\u00f3n de la artemisininaMIGUEL BOYAYAN<\/span><\/p><\/div>\n

Los s\u00edntomas m\u00e1s claros del paludismo o malaria son la fiebre alta y los escalofr\u00edos. Es \u00e9sta una enfermedad causada por un organismo unicelular, un protozoo llamado Plasmodium o plasmodio, y que se transmite al hombre a trav\u00e9s de las picaduras de mosquitos del g\u00e9nero Anopheles. La regi\u00f3n amaz\u00f3nica brasile\u00f1a concentra la casi totalidad de los casos que ocurren en Latinoam\u00e9rica, con un registro promedio de alrededor de 450 mil anuales. Y el cuadro previsto para este a\u00f1o no es muy alentador. Se estima que tal cifra trepe a m\u00e1s de 600 mil casos, con alrededor de 200 mil nuevos en el estado de Amazonas, y la mitad de ellos en su capital, Manaos.<\/p>\n

Como no existen vacunas para combatir la enfermedad, uno de los tratamientos recomendados por la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) se hace con medicamentos derivados de la artemisinina, el principio activo extra\u00eddo de la artemisia o ajenjo silvestre (Artemisia annua), un arbusto que crece naturalmente en China y Vietnam, donde la poblaci\u00f3n lo emplea desde hace siglos en forma de t\u00e9 para el tratamiento de la fiebre de la malaria.<\/p>\n

Pese a que la enfermedad es end\u00e9mica en Brasil, reci\u00e9n ahora, con los resultados de una investigaci\u00f3n llevada a cabo en el Centro Pluridisciplinario de Investigaciones Qu\u00edmicas, Biol\u00f3gicas y Agr\u00edcolas (CPQBA), de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), un medicamento elaborado a base de hojas de artemisia se fabricar\u00e1 totalmente en el pa\u00eds. La producci\u00f3n estar\u00e1 a cargo de la empresa Labogen, de la localidad de Indaiatuba, interior de S\u00e3o Paulo. En 2006, la planta cosechada en Brasil se procesar\u00e1 y se transformar\u00e1 en un antipal\u00fadico. En la actualidad, la materia prima destinada a la elaboraci\u00f3n de los\u00a0 remedios empleados para el tratamiento del paludismo se importa de China y Vietnam. “Pero el gran problema es que el material importado tiene importantes variaciones en su tenor de pureza, lo que resulta en un producto no estandarizado”, dice la investigadora Mary Ann Foglio, coordinadora de la investigaci\u00f3n en la universidad. “Y eso sin contar que es importante que el pa\u00eds sea autosuficiente en la producci\u00f3n de un medicamento tan necesario.”<\/p>\n

El estudio de la artemisia en el centro de investigaciones de la Unicamp se inici\u00f3 en 1988, cuando se estableci\u00f3 un intercambio entre el CPQBA y el gobierno chino. En el marco de una investigaci\u00f3n cient\u00edfica realizada en la China en la d\u00e9cada de 1970, la planta demostr\u00f3 que ten\u00eda actividad antipal\u00fadica. A la \u00e9poca, se evaluaron diversas especies del g\u00e9nero artemisia, para ver cu\u00e1l de ellas serv\u00eda en el combate contra la fiebre de la malaria. Dicho estudio constat\u00f3 que solamente dos ten\u00edan actividad efectiva. Y una de \u00e9stas era la Artemisia annua, que en aquel pa\u00eds crece con facilidad y tiene altos tenores de artemisinina, que llegan al 1,2% del peso de la planta seca. Con base en dichos resultados, los investigadores brasile\u00f1os decidieron traer la planta a Brasil. A tal fin, consiguieron semillas de China, Vietnam y otras regiones de Asia.<\/p>\n

Resuelto el problema –<\/strong>\u00a0El primer paso consist\u00eda en adaptar a la artemisia a las condiciones clim\u00e1ticas de sudeste brasile\u00f1o, ya que es una planta originaria de climas templados, con inviernos rigurosos y veranos con bastante luminosidad, pero no tan c\u00e1lidos como lo de esta regi\u00f3n. “Cuando se intent\u00f3 cultivar esa especie en Brasil, la planta crec\u00eda r\u00e1pidamente y florec\u00eda m\u00e1s r\u00e1pido a\u00fan, pero no produc\u00eda casi nada de la sustancia de inter\u00e9s”, comenta Mary Ann. Los resultados iniciales fueron decepcionantes. Las variedades con alto tenor de artemisinina ten\u00edan poca biomasa, mientras que aqu\u00e9llas que ten\u00edan mucha biomasa ten\u00edan bajo tenor de la sustancia. Este impasse s\u00f3lo se resolvi\u00f3 cuando se desarrollaron h\u00edbridos capaces de resistir al clima del sudeste de Brasil, resultantes de estudios llevados a cabo por el equipo del investigador Pedro Magalh\u00e3es, coordinador de la Divisi\u00f3n de Agrotecnolog\u00eda del CPBQA. Por eso la floraci\u00f3n de la planta se retras\u00f3 para que hubiera tiempo de que la sustancia qu\u00edmica de inter\u00e9s se acumulara en las hojas. Estos h\u00edbridos tienen en la actualidad aproximadamente un 1% de artemisinina, resultados muy cercanos a los obtenidos de las plantas chinas. “Esto se demor\u00f3, pero avanzamos mucho”, dice Mary Ann.<\/p>\n

Cuando se inici\u00f3 el trabajo, las primeras especies presentaban tenores inferiores al 0,01%. Era un \u00edndice sumamente bajo, dif\u00edcil de aislar e inviable econ\u00f3micamente. Al tiempo en que transcurr\u00eda el trabajo de aclimataci\u00f3n de la planta, los investigadores empezaron a estudiar el proceso de extracci\u00f3n de la artemisinina y a desarrollar metodolog\u00edas anal\u00edticas eficientes. S\u00f3lo as\u00ed es posible monitorear la cantidad de la sustancia existente en la planta y en el extracto y cu\u00e1nto se pierde en el proceso.<\/p>\n

En 1998, diez a\u00f1os despu\u00e9s de que se iniciaron los estudios con la artemisia, la Unicamp elev\u00f3 una solicitud de patente para el proceso de obtenci\u00f3n de los extractos de aislamiento de la artemisinina pura. “En la patente nosotros garantizamos un 98% de pureza de la sustancia”, dice Mary Ann.<\/p>\n

Una vez que se cumpli\u00f3 exitosamente esta etapa, los cient\u00edficos empezaron a observar que se desechaba una gran cantidad de residuos producidos durante el proceso de aislamiento de la sustancia de inter\u00e9s. Para extraer la artemisinina de las hojas secas se utiliza un solvente org\u00e1nico. El resultado inicial es un l\u00edquido espeso, parecido a un t\u00e9 verde sumamente concentrado. Pero a medida que el proceso de purificaci\u00f3n va avanzando, se obtiene un cristal blanco, que es la forma pura de la artemisinina.<\/p>\n

Como la hoja tiene tan s\u00f3lo un 1% de esta sustancia, el otro 99% corresponde a compuestos de varias substancias, tales como clorofilas, grasas y otros componentes que se eliminan. “Creemos que es interesante estudiar estos componentes descartados para evaluar un posible inter\u00e9s farmacol\u00f3gico en este material”, dice Mary Ann. “Y realmente, constatamos que es muy rico en sustancias que demostraron tener actividad farmacol\u00f3gica”. Dichas sustancias han sido probadas en ratones para tratar lesiones derivadas de \u00falceras g\u00e1stricas inducidas, con resultados positivos. Asimismo, se verific\u00f3 en modelos in vitro que tienen actividad antiproliferativa en ocho linajes de c\u00e9lulas tumorales humanas. Pero son estudios que a\u00fan no han concluido.<\/p>\n

Luego de definir los par\u00e1metros de cultivo de la planta y de extracci\u00f3n e aislamiento de la artemisinina, era necesario tener una metodolog\u00eda anal\u00edtica convalidada para garantir la calidad del producto que saldr\u00e1 al mercado. Esto es incluso una de las exigencias de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa). Para ello, los investigadores desarrollaron una metodolog\u00eda anal\u00edtica convalidada para la cromatograf\u00eda l\u00edquida de alta eficiencia. Mediante dicha t\u00e9cnica, una luz ultravioleta permite visualizar por separado todas las sustancias qu\u00edmicas de los extractos de las plantas. Como la mol\u00e9cula de la artemisinina no es visible en el ultravioleta, se utiliz\u00f3 un detector universal de \u00edndice de refracci\u00f3n, que genera una se\u00f1al el\u00e9ctrica intensa para una determinada cantidad de muestra. La investigaci\u00f3n que result\u00f3 en la convalidaci\u00f3n de la metodolog\u00eda, que asegura la reproductibilidad, la exactitud y la precisi\u00f3n del an\u00e1lisis, se inici\u00f3 en 2002 y cont\u00f3 con financiaci\u00f3n de la FAPESP.<\/p>\n

Una vez cumplidas todas las etapas, faltaba viabilizar la producci\u00f3n a escala industrial. Y esto fue posible con la firma del contrato de transferencia de tecnolog\u00eda a Labogen, en junio de este a\u00f1o, sellado por la Agencia de Innovaci\u00f3n (Inova) de la Unicamp. “Estamos transfiri\u00e9ndole a la empresa toda la tecnolog\u00eda de obtenci\u00f3n de las semillas, de extracci\u00f3n del material vegetal y de los procesos de producci\u00f3n, con el apoyo del control de calidad que desarrollamos”, dice Mary Ann. “Creemos que a finales de 2006 tendremos terminados todos los ensayos para el lanzamiento”, dice Jos\u00e9 Machado de Campos Neto, director ejecutivo de la empresa. “En la primera fase produciremos \u00fanicamente el principio activo, que se les vender\u00e1 a los laboratorios farmac\u00e9uticos que ya tienen un registro del medicamento”. Uno de estos laboratorios que producen el antipal\u00fadico con la materia prima importada es la Fundaci\u00f3n Oswaldo Cruz (Fiocruz) de R\u00edo de Janeiro.<\/p>\n

En septiembre, plantines de unos 12 cent\u00edmetros llegaron a la estancia de la empresa. A finales de enero medir\u00e1n dos metros y estar\u00e1n listos para su procesamiento. Durante la primera fase ser\u00e1n alrededor de 100 kilos de plantas secas; en la segunda, 1,5 toneladas, y al tercer a\u00f1o se procesar\u00e1n tres toneladas de plantas. “Un solo kilo de la sustancia pura es suficiente como para tratar los casos de paludismo grave en Brasil”, dice Mary Ann. Esta cantidad podr\u00e1 obtenerse durante la primera fase del proyecto, con el procesamiento de los 100 kilos de planta seca. El excedente que producir\u00e1 la empresa en las fases subsiguientes podr\u00e1 exportarse a pa\u00edses tales como \u00c1frica, que registra m\u00e1s de 100 millones de casos anualmente, la mayor\u00eda provocada por el protozoario Plasmodium falciparum, la forma m\u00e1s grave de la enfermedad. Para esta forma, la OMS recomienda que el tratamiento se haga siempre con artemisinina asociada a otros medicamentos, como la mefloquina. “Esta asociaci\u00f3n es una instrucci\u00f3n reciente que tiene un valor muy grande”, dice el m\u00e9dico infect\u00f3logo Marcos Boulos, docente de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias de la Facultad de Medicina de la Universidad de S\u00e3o Paulo.<\/p>\n

Existen m\u00e1s de cien plasmodios, pero en el hombre, tan s\u00f3lo cuatro especies producen la enfermedad. Adem\u00e1s del falciparum, son ellos el vivax, el malariae y el ovale. Los protozoos pasan de una persona a otra por la picadura de mosquitos Anopheles. En Brasil, el paludismo es provocado por dos especies de plasmodios, el vivax, que es la forma benigna, y el falciparum, que es la m\u00e1s grave. El t\u00e9 utilizado desde hace siglos en los pa\u00edses del Sudeste Asi\u00e1tico para tratar la fiebre de la malaria s\u00f3lo tiene efecto para la forma benigna de la enfermedad que, en algunos casos, incluso sin tratamiento, cede naturalmente. Para las formas graves, puede incluso crear resistencia en el protozoo, como ya ocurri\u00f3 con los derivados de la quinina, tambi\u00e9n extra\u00edda originariamente de la quina, la corteza del quino (Cinchona pubescens) y muy usada desde 1908 en Brasil.<\/p>\n

Menos contaminante –<\/strong> Como la artemisinina no es soluble en agua ni en aceite, debe pasar por una transformaci\u00f3n qu\u00edmica para que sea soluble en un solvente que pueda administr\u00e1rsele al hombre. Dos derivados de la artemisinina, el artemeter y el artesunato de sodio, solubles en aceites y agua, representan alternativas eficaces en el tratamiento de la enfermedad y permiten la aplicaci\u00f3n en la forma endovenosa e intramuscular. Le cupo a la investigadora Vera Rehder, de la Divisi\u00f3n de Qu\u00edmica Org\u00e1nica y Farmac\u00e9utica de la CPQBA, mejorar este proceso de semis\u00edntesis. “La s\u00edntesis total de la artemisinina, que es la producci\u00f3n total del principio activo en laboratorio, es posible, pero es mucho m\u00e1s factible econ\u00f3micamente obtener el extracto de las hojas de la planta y transformarlo en dos reacciones qu\u00edmicas”, dice Mary Ann. El proceso es m\u00e1s r\u00e1pido, m\u00e1s barato y menos contaminante.<\/p>\n

El medicamento utilizado actualmente en Brasil para el tipo grave de la enfermedad se aplica en forma inyectable, en tres dosis. Hoy en d\u00eda otras formas de administraci\u00f3n, como la oral, se encuentran en estudio en el Instituto de Tecnolog\u00eda de F\u00e1rmacos – Far-Manguinhos, un laboratorio vinculado a Fiocruz, que trabaja con la materia prima importada para producir el antipal\u00fadico. El gran obst\u00e1culo hasta ahora con relaci\u00f3n a este tipo de formulaci\u00f3n es que la artemisinina se disuelve en el est\u00f3mago. Nuevas formulaciones apuntan a su disoluci\u00f3n en el intestino, desde donde llega al torrente sangu\u00edneo de manera m\u00e1s eficaz. Una vez vencida esta barrera, la regi\u00f3n amaz\u00f3nica podr\u00e1 beneficiarse con la materia prima producida ac\u00e1 mismo, en todas sus etapas.<\/p>\n

Una presencia antigua en el planeta<\/p>\n

La malaria es una enfermedad parasitaria que forma parte de la historia de la humanidad. Datos extra\u00eddos de f\u00f3siles indican que la enfermedad tuvo su origen en \u00c1frica y que el protozoo que la causa est\u00e1 presente en la Tierra desde hace tanto tiempo como el propio hombre, o m\u00e1s todav\u00eda. Para la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS), esta enfermedad tropical y parasitaria es la segunda causa de muertes en el mundo, quedando atr\u00e1s \u00fanicamente del Sida. Se estima que m\u00e1s de un mill\u00f3n de ni\u00f1os mueren anualmente en el continente africano debido a la enfermedad o por complicaciones derivadas de ella como la anemia y la insuficiencia renal. Alrededor del 40% de la poblaci\u00f3n mundial, que corresponde a aproximadamente 2.400 millones de personas, vive en \u00e1reas bajo riesgo de transmisi\u00f3n del paludismo, que se registra en m\u00e1s de cien pa\u00edses.<\/p>\n

Una misma persona puede contraer la enfermedad en docenas de oportunidades. El mosquito se contamina al picar a un enfermo, y as\u00ed es como empieza a transmitirla a continuaci\u00f3n. La contaminaci\u00f3n tambi\u00e9n puede suceder, si bien es m\u00e1s raro, debido al uso de jeringas infectadas, por transfusiones de sangre o de la madre al beb\u00e9 al momento del parto. Tras la contaminaci\u00f3n, los s\u00edntomas aparecen pasados entre 9 y 40 d\u00edas, dependiendo de la especie de plasmodio. En Brasil se sabe de casos de la afecci\u00f3n desde 1587. A partir de la d\u00e9cada de 1870, con el comienzo de la exploraci\u00f3n del l\u00e1tex, se convirti\u00f3 en un grave problema de salud p\u00fablica. En la d\u00e9cada de 1940 se registraban alrededor de seis millones de casos anuales en el pa\u00eds, que se redujeron habida cuenta de las campa\u00f1as de combate contra la enfermedad a 52 mil en 1970. Posteriormente, con la ocupaci\u00f3n de la Amazonia, los casos volvieron a aumentar en dicha regi\u00f3n.<\/p>\n

Los Proyectos
\n<\/strong>1. Implementaci\u00f3n del proceso de obtenci\u00f3n del antipal\u00fadico con base en la Artemisia annua
\n2. Aplicaci\u00f3n en cromatograf\u00eda l\u00edquida de alta eficiencia en el an\u00e1lisis de la variaci\u00f3n estacional de las lactonas sesquiterp\u00e9nicas presentes en la Artemisia annua
\nModalidad
\n<\/strong><\/em>1. Llamado p\u00fablica MCT\/ MS\/ Finep – Bioproductos
\n2. L\u00ednea Regular de Auxilio a la Investigaci\u00f3n
\nCoordinadora
\n<\/strong><\/em>Mary Ann Foglio – Unicamp
\nInversi\u00f3n
\n<\/em><\/strong>1. R$ 490.000,00 (Finep)
\n2. R$ 117.120,00 y US$ 11.161,00 (FAPESP)<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Elaborar\u00e1n en Brasil un medicamento contra el paludismo derivado de la planta china Artemisia annua","protected":false},"author":22,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[192],"tags":[],"coauthors":[115],"class_list":["post-80439","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-tecnologia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/80439","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/22"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=80439"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/80439\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=80439"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=80439"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=80439"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=80439"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}