{"id":83290,"date":"2007-01-01T00:00:00","date_gmt":"2007-01-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2007\/01\/01\/anticuerpos-muy-especiales\/"},"modified":"2015-10-30T17:40:12","modified_gmt":"2015-10-30T19:40:12","slug":"anticuerpos-muy-especiales","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/anticuerpos-muy-especiales\/","title":{"rendered":"Anticuerpos muy especiales"},"content":{"rendered":"
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PROTEIMAX<\/span>Efecto visual provocado por la acci\u00f3n de los anticuerpos en los receptores de las c\u00e9lulasPROTEIMAX<\/span><\/p><\/div>\n

Los buenos resultados alcanzados en el marco de un trabajo de cooperaci\u00f3n entre investigadores brasile\u00f1os de la Proteimax, una empresa de biotecnolog\u00eda con sede en la ciudad de Cotia, en el gran S\u00e3o Paulo, y de la Escuela de Medicina Monte Sina\u00ed, en Nueva York, Estados Unidos, facilitar\u00e1 el desarrollo de nuevos medicamentos por la industria farmac\u00e9utica, como analg\u00e9sicos, antihipertensivos y antidepresivos, entre otros. El grupo logr\u00f3 en un laboratorio, producir una serie de anticuerpos que son sustancias que se unen a receptores existentes en las membranas de las c\u00e9lulas y conocidos por la sigla GPCR (del ingl\u00e9s G-Protein-Coupled Receptor o receptores acoplados a la prote\u00edna G). Por medio de la activaci\u00f3n o el bloqueo de esos receptores es que muchos f\u00e1rmacos act\u00faan. Esas prote\u00ednas hacen la comunicaci\u00f3n entre el medio extra-celular y el medio intracelular, permitiendo o no que una droga tenga su efecto en un determinado \u00f3rgano del cuerpo.<\/p>\n

Adem\u00e1s de ser una herramienta para el desarrollo de nuevos f\u00e1rmacos y para el estudio de la acci\u00f3n de esos productos en ex\u00e1menes de laboratorios y con animales, los anticuerpos sirven para descubrir con exactitud cu\u00e1les receptores acoplados a la prote\u00edna G est\u00e1n relacionados a determinadas enfermedades. Sabiendo los receptores afectados ser\u00e1 posible crear y examinar nuevos f\u00e1rmacos que tengan acci\u00f3n dirigida para esos receptores.
\nLos nuevos anticuerpos son destinados a investigadores de industrias o de instituciones de investigaci\u00f3n que van a utilizar esos productos en ensayos in vitro o en vivo, en animales, durante el desarrollo de nuevos f\u00e1rmacos, para determinar la acci\u00f3n y la duraci\u00f3n de los medicamentos en el organismo o identificar previamente posibles efectos colaterales, adem\u00e1s de entender mejor el funcionamiento bioqu\u00edmico de las enfermedades.<\/p>\n

La Proteimax ya desarroll\u00f3 11 tipos de anticuerpos que reconocen diferentes GPCRs en la forma activada y tiene como objetivo comercial a instituciones de todo el mundo. El mercado para ese tipo de anticuerpos es m\u00e1s grande y abarca toda la industria farmac\u00e9utica mundial porque el uso de ese insumo va a disminuir el tiempo de desarrollo y aprobaci\u00f3n de nuevos medicamentos, adem\u00e1s de reducir los costos de producci\u00f3n y tornar el producto final m\u00e1s barato para el mercado consumidor. “Ya fuimos buscados por investigadores y empresas de otros pa\u00edses, que quieren m\u00e1s informaciones sobre el producto”, cuenta Andrea Sterman Heimann, graduada en ciencias moleculares en la USP y directora de la Proteimax. A mediados de diciembre, ella conmemor\u00f3 con su equipo la publicaci\u00f3n de un art\u00edculo que detalla la utilizaci\u00f3n de los anticuerpos en la versi\u00f3n electr\u00f3nica del journal of biological chemestry, un peri\u00f3dico cient\u00edfico de alto impacto en el \u00e1rea biol\u00f3gica.<\/p>\n

Entre los 11 anticuerpos est\u00e1 el receptor de angiotensina II, un compuesto proteico involucrado en la hipertensi\u00f3n, que, entre otras funciones, hace que las arterias se contraigan conduciendo a un aumento de la presi\u00f3n arterial. El anticuerpo anti-receptor de angiotensina II puede ser usado para examinar si determinado f\u00e1rmaco – un anti-hipertensivo u otro medicamento que se quiera probar – inhibe o activa el receptor de angiotensina II en las c\u00e9lulas del coraz\u00f3n y de los vasos sangu\u00edneos, por ejemplo. Entonces, en el caso de un anti-hipertensivo, la prueba sirve para verificar si el medicamento realmente funciona. Si el experimento estuviera siendo hecho durante el desarrollo de un nuevo anti-histam\u00ednico, remedio contra alergias, y \u00e9l act\u00faa activando el receptor de angiotensina II, la acci\u00f3n qu\u00edmica de ese medicamento puede no ser bienvenida, porque el paciente podr\u00e1 tener un aumento de presi\u00f3n sin necesidad.<\/p>\n

Otro anticuerpo desarrollado en la Proteimax reconoce al receptor de dopamina activado, una sustancia neurotransmisora, cuya falta en el organismo est\u00e1 relacionada al mal de Parkinson, enfermedad caracterizada por temblores, o al disturbio bipolar, en que el paciente alterna s\u00edntomas de depresi\u00f3n y de euforia. Una de las aplicaciones de los anticuerpos que reconocen esos receptores activados es la utilizaci\u00f3n como herramienta en los trabajos de desarrollo, por ejemplo, de medicamentos antidepresivos, usando en ese caso el anticuerpo para el receptor GPCR de serotonina, una sustancia natural con la funci\u00f3n neurotransmisora vinculada a las sensaciones de placer. Con el anticuerpo que reconoce al receptor de serotonina activado, producido en la Proteimax, los investigadores podr\u00e1n saber si las c\u00e9lulas que tienen receptores de serotonina son afectadas seriamente por un anti-inflamatorio, identificando un efecto colateral no deseado.<\/p>\n

\"\"PROTEIMAX<\/span>Otro anticuerpo producido por la empresa reconoce la acci\u00f3n del Delta-9-THC, principio activo de la marihuana, en el receptor ca\u00f1abin\u00f3ide, responsable de los efectos de la droga en el organismo. En verdad, ese receptor recibi\u00f3 el nombre durante los estudios sobre los efectos de la marihuana en el organismo, pero otras drogas pueden activar o inhibir ese receptor, principalmente en medicamentos que act\u00faan en el control del\u00a0 dolor, s\u00edntoma tambi\u00e9n relacionado a \u00e9l. El anticuerpo, en ese caso, servir\u00e1 para probar si nuevos compuestos con el objetivo medicamentoso pueden actuar sobre ese receptor, activ\u00e1ndolo o inhibi\u00e9ndolo.<\/p>\n

El objetivo es identificar un medicamento que active ese receptor, en el caso de disminuir el dolor, pero que no provoque los efectos psicotr\u00f3picos de la marihuana. El mismo raciocinio es v\u00e1lido para el anticuerpo del receptor de opio, activado por endorfinas, una hormona liberada en la corriente sangu\u00ednea cuando hacemos ejercicios. Ella tambi\u00e9n est\u00e1 ligada al combate del dolor, como el f\u00e1rmaco morfina (activador del receptor de opio). “Con el anticuerpo anti-opio ser\u00e1 posible de forma m\u00e1s f\u00e1cil y r\u00e1pida escoger mejor otros tipos de morfina, sin los efectos colaterales, como el vicio y la tolerancia al medicamento que ella presenta”, dice Andrea.<\/p>\n

Actualmente cerca del 40% de los medicamentos m\u00e1s utilizados en el mundo act\u00faan directa o indirectamente activando o bloqueando los receptores del tipo GPCR. “Hace tiempo investigadores del mundo entero buscan mejores m\u00e9todos de ensayo para verificar la actividad de los receptores acoplados a la prote\u00edna G. Y los anticuerpos que conseguimos desarrollar sirven exactamente para eso”, dice Andrea Sterman Heimann. Los GPCRs son considerados la clase m\u00e1s importante de receptores. Una analog\u00eda posible para entender el funcionamiento de ellos y la importancia que tienen en el organismo es el uso de un intercomunicador instalado en la porter\u00eda de residencias o de edificios. Alguien dentro de casa se comunica, por el intercomunicador, con otra persona que est\u00e1 afuera. Dependiendo de lo que la persona de afuera diga, la de adentro va a hacer alguna cosa, como abrir la puerta, llamar a alguien, recibir algo, dispensar al extra\u00f1o etc. Los receptores en general corresponden al intercomunicador, al paso que los receptores acoplados a la prote\u00edna G equivaldr\u00edan a la marca de un determinado intercomunicador. Y cada tipo de ese \u00faltimo, el GPCR, ser\u00eda un modelo diferente del intercomunicador de aquella marca. En total, ya existen cerca de 400 de esos receptores conocidos.<\/p>\n

\u00bfY que significa la activaci\u00f3n o el bloqueo de un GPCR? La activaci\u00f3n ocurre cuando una sustancia cualquiera, por ejemplo, un f\u00e1rmaco se une a \u00e9l y, a partir de ah\u00ed, env\u00eda una se\u00f1al para adentro de la c\u00e9lula. En la comparaci\u00f3n con el intercomunicador, ser\u00eda cuando alguien toma el aparato y habla, desencadenando una respuesta cualquiera. Ese alguien es llamado como agonista, que faz a informa\u00e7\u00e3o qu\u00edmica atravessar a parede da c\u00e9lula. J\u00e1 bloquear o receptor significa inibir a possibilidade de ele receber o est\u00edmulo do agoniado. El bloqueo ocurrir\u00eda, por ejemplo, si el cable estuviese cortado, lo que impedir\u00eda cualquier posibilidad de comunicaci\u00f3n entre quien est\u00e1 afuera y quien est\u00e1 dentro de la residencia, o de la c\u00e9lula.<\/p>\n

La producci\u00f3n de anticuerpos que reconocen una conformaci\u00f3n espec\u00edfica de los GPCRs (activa o inactiva) representa una nueva y poderosa t\u00e9cnica que puede ser usada para examinar la duraci\u00f3n y la extensi\u00f3n de est\u00edmulos fisio-patol\u00f3gicos, como, por ejemplo, la acci\u00f3n de la morfina en el sistema nervioso central. “Eso es importante para la investigaci\u00f3n b\u00e1sica y cl\u00ednica, adem\u00e1s de crear una nueva herramienta de screening (selecci\u00f3n) – un m\u00e9todo de barredura normalmente empleado por los laboratorios farmac\u00e9uticos para comprobar nuevas drogas y verificar sus efectos y su eficiencia. Esa nueva t\u00e9cnica es m\u00e1s r\u00e1pida y barata para el trabajo de identificar nuevos f\u00e1rmacos que act\u00faan en determinado tipo de GPCR”, dice Andrea.<\/p>\n

\"\"PROTEIMAX<\/span>La producci\u00f3n de anticuerpos en s\u00ed ya es una t\u00e9cnica conocida y establecida en varios pa\u00edses. Los anticuerpos existentes normalmente reconocen la prote\u00edna independientemente del estado de ella, se activa o inactiva. La gran innovaci\u00f3n del grupo fue conseguir hacer que los anticuerpos reconozcan al receptor en un estado espec\u00edfico, en el caso, activado. “Eso es dif\u00edcil de hacer e involucra desde estudios en el \u00e1mbito de la bioinform\u00e1tica hasta la producci\u00f3n en s\u00ed del anticuerpo, que tiene cierto grado de complejidad”, explica Andrea. El salto del gato, dice la investigadora, fue conseguir identificar la regi\u00f3n del receptor GPCR, que sufre un cambio de conformaci\u00f3n (o estructural) cuando \u00e9l est\u00e1 activado. “El anticuerpo que creamos se une exactamente en esa regi\u00f3n espec\u00edfica del receptor que es alterada. La totalidad de los anticuerpos comerciales se pega en las regiones del receptor que no se alteran, est\u00e9 \u00e9l en la forma activa o inactiva. Con eso, tienen la funci\u00f3n solamente de detectar la presencia del receptor sin revelar su estado de activaci\u00f3n en relaci\u00f3n a un f\u00e1rmaco, por ejemplo.”<\/p>\n

Nuevos anticuerpos
\n<\/strong>Fue fundamental para el \u00e9xito de la investigaci\u00f3n la alianza establecida con la investigadora Lakshmi Arehole Devi, de la Escuela de Medicina Monte Sina\u00ed, una de las mayores autoridades del mundo en GPCR. Todo comenz\u00f3 en 2003, cuando ella vino al pa\u00eds a participar del congreso de la Sociedad Brasile\u00f1a de Farmacolog\u00eda, por invitaci\u00f3n del profesor Emer Suavinho Ferro, del Instituto de Ciencias Biom\u00e9dicas de la Universidad de S\u00e3o Paulo (ICB\/USP), que tambi\u00e9n es socio de la Proteimax. “En una conversaci\u00f3n con ella, le cont\u00e9 que estaba comenzando a producir anticuerpos para dar impulso a la Proteimax y ella se interes\u00f3 en colaborar. Hicimos un anticuerpo para que ella probara y fue tanto el \u00e9xito, que la alianza no par\u00f3 m\u00e1s. El a\u00f1o pasado me qued\u00e9 tres meses en Nueva York probando los nuevos anticuerpos producidos por nosotros en Brasil. Esas pruebas son necesarias para verificar si ellos de hecho reconocen la forma activada del receptor tanto in vitro, como en vivo”, dice la directora de la Proteimax.<\/p>\n

Adem\u00e1s de pruebas de nuevos f\u00e1rmacos, los productos de la empresa tambi\u00e9n ser\u00e1n \u00fatiles en la investigaci\u00f3n b\u00e1sica. Con ellos, los investigadores de instituciones de investigaci\u00f3n, en institutos o universidades, podr\u00e1n evaluar cu\u00e1les receptores est\u00e1n involucrados en el aparecimiento de una enfermedad. “Es posible, por ejemplo, saber cu\u00e1les son los receptores del cerebro que son afectados por el mal de Parkinson y probar posibles f\u00e1rmacos que reviertan a los receptores damnificados”, dice Andrea.<\/p>\n

En la pr\u00e1ctica, los experimentos con los anticuerpos comienzan cuando el investigador coloca las c\u00e9lulas o solamente las membranas con los receptores en una placa de polietileno (placa de prueba transparente) y las sensibiliza con la droga que desea probar. Despu\u00e9s adiciona el anticuerpo. Si \u00e9l se une al receptor, es revelado un color amarillo en la muestra. El investigador sabe que el receptor fue activado y la droga funcion\u00f3. En las pruebas in vivo el proceso es un poco m\u00e1s largo. Inicialmente, la nueva droga es administrada en un animal. Se espera un tiempo para que ella act\u00fae, se sacrifica al conejillo de indias y se retira un tejido del cuerpo donde, supuestamente, la droga actu\u00f3. Ese tejido es colocado en contacto con los anticuerpos. Si la droga funcion\u00f3, surgen en la muestra pigmentos coloreados, normalmente verde o rojo. “La t\u00e9cnica patr\u00f3n utilizada por laboratorios para probar la eficacia de nuevos f\u00e1rmacos, llamada binding (enlace), es m\u00e1s trabajosa y ofrece cierto peligro. Es necesario usar una droga marcada con mol\u00e9culas radioactivas, lo que expone a los investigadores al riesgo de la contaminaci\u00f3n. Sin hablar que es cerca de diez veces m\u00e1s cara\u00a0 que el proceso que creamos”, dice Andrea.<\/p>\n

El m\u00e9todo de fabricaci\u00f3n de los anticuerpos sigue el protocolo patr\u00f3n de producci\u00f3n de esas sustancias en conejos. El primer paso es escoger la parte de la prote\u00edna (peptideo) que el anticuerpo debe reconocer. En seguida, es necesario sintetizar esa parte de la prote\u00edna y acoplarla con una prote\u00edna cargadora, conocida por la sigla KLH (sigla, en ingl\u00e9s, de Keyhole Limpet Hemocyanin). Ese conjunto (peptideo pero la prote\u00edna cargadora) recibe el nombre de ant\u00edgeno. El paso siguiente es inyectar el ant\u00edgeno en el conejo y esperar que el animal produzca el anticuerpo contra \u00e9l. La \u00faltima fase es la retirada de sangre del animal, que pasa por un proceso de purificaci\u00f3n. “El secreto del proceso es escoger la parte correcta de la prote\u00edna”, dice Andrea. Cada conejo produce, en su vida \u00fatil, de cerca de 4 meses, 50 mililitros de anticuerpos, que poseen la apariencia de una sustancia l\u00edquida viscosa y rojiza. Esa cantidad es suficiente para que la industria farmac\u00e9utica realice 500 mil ensayos.<\/p>\n

El proyecto para el desarrollo de los anticuerpos fue financiado por el Programa Innovaci\u00f3n Tecnol\u00f3gica en Peque\u00f1as Empresas (Pipe) de la FAPESP que prev\u00e9 la producci\u00f3n de 50 tipos diferentes de esas sustancias. El apoyo financiero de la Fundaci\u00f3n tambi\u00e9n permite que las pruebas para verificar la eficacia de los anticuerpos hechos en Nueva York sean realizadas en la Proteimax. Por\u00a0 tratarse de mol\u00e9culas de dom\u00ednio p\u00fablico, los anticuerpos no son patenteables, pero la Proteimax puede patentar la idea de utilizar anticuerpos que reconocen la conformaci\u00f3n de los receptores para identificar la acci\u00f3n de sustancias y est\u00edmulos, as\u00ed como en el tratamiento de enfermedades. Hasta el final de enero, el pedido de patente deber\u00e1 ser depositado en el Instituto Nacional de la Propiedad Industrial (INPI).<\/p>\n

El Proyecto
\n<\/strong>Anticuerpos de conformaci\u00f3n espec\u00edficas: propuesta para la generaci\u00f3n de anticuerpos dirigidos y receptores acoplados a la prote\u00edna G (GPCRS) (n\u00ba\u00a004\/14258-0<\/a>);\u00a0Modalidad\u00a0<\/strong>Programa Innovaci\u00f3n Tecnol\u00f3gica en Peque\u00f1as Empresas (Pipe);\u00a0Coordinadora\u00a0<\/strong>Andrea Sterman Heimann – Proteimax;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>111.922,02 reales y 102.102,83 d\u00f3lares (FAPESP)<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Sustancias artificiales facilitar\u00e1n la producci\u00f3n de nuevos medicamentos","protected":false},"author":23,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[1561,192],"tags":[],"coauthors":[116],"class_list":["post-83290","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-programa-de-innovacion-tecnologica-en-pequenas-empresas-pipe","category-tecnologia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/83290","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/23"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=83290"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/83290\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=83290"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=83290"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=83290"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=83290"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}