Cada una de nuestras c\u00e9lulas guarda la receta para su funcionamiento en la mol\u00e9cula de ADN, la cinta doble de \u00e1cido desoxirribonucleico en forma de escalera caracol. Para funcionar, sin embargo, las c\u00e9lulas dependen de la acci\u00f3n de una familia de mol\u00e9culas m\u00e1s sencillas y vers\u00e1tiles, en general formadas por una cinta \u00fanica de \u00e1cido ribonucleico: el ARN. En todo momento, un tipo espec\u00edfico de ARN llamado mensajero copia las instrucciones contenidas en los genes y las env\u00eda al local en que ser\u00e1n le\u00eddas para originar prote\u00ednas, los componentes fundamentales de los seres vivos. Es una tarea m\u00e1s complicada que lo que parece, pues el camino recorrido por el mensajero est\u00e1 repleto de obst\u00e1culos y trampas. Como el capit\u00e1n Gulliver, subyugado por los min\u00fasculos habitantes de Liliput en el cuento de Jonathan Swift, los mensajeros son frecuentemente interceptados y amordazados, y a veces hasta desmembrados, por otra variedad de mol\u00e9culas de ARN a\u00fan menores: las micro-ARNs, que act\u00faan asociadas a un complejo de prote\u00ednas. La receta para producir micro-ARNs est\u00e1 en tramos del ADN que hasta recientemente se pensaba que no ten\u00edan funci\u00f3n por eso eran conocidos como ADN-basura. Una basura que es un lujo, afirma el bi\u00f3logo molecular Carlos Menck, de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP), que estima que entre 30% y 40% del genoma humano se dedica exclusivamente a producir ARN con la funci\u00f3n esencial de regular casi todo lo que sucede en las c\u00e9lulas. En experimentos con el verme Caenorhabditis elegans, usado como modelo biol\u00f3gico de seres vivos m\u00e1s complejos, los investigadores estadounidenses Andrew Fire y Craig Mello demostraron en 1998 que peque\u00f1as mol\u00e9culas de ARN inyectadas bloqueaban con eficiencia la interpretaci\u00f3n de ciertos comandos celulares proceso que bautizaron con el nombre de interferencia por ARN. Dicho de manera simple, el ARN silenciaba a los genes, impidiendo la producci\u00f3n de prote\u00ednas.<\/p>\n
El trabajo de Fire y Mello vali\u00f3 al d\u00fao el Nobel de Medicina de 2006 y revel\u00f3 a genetistas y bi\u00f3logos moleculares una nueva estrategia de asumir el comando celular y as\u00ed intentar combatir de modo eficaz y definitivo problemas de origen gen\u00e9tico como el c\u00e1ncer. Usando micro-ARNs como molde, investigadores de Europa y de los Estados Unidos recientemente pasaron a producir en laboratorio mol\u00e9culas de ARN dise\u00f1adas espec\u00edficamente para interferir en el funcionamiento de ciertos genes. Esas mol\u00e9culas creadas artificialmente son las llamadas ARNs de interferencia, o simplemente ARNi, que a semejanza del ADN son formadas por una cinta doble en vez de simple. As\u00ed como los micro-RNAs, los ARNi interceptan y destruyen las informaciones celulares antes de que sean procesadas y originen prote\u00ednas. Con el auxilio de esa herramienta, equipos de la USP y de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) comienzan a comprender mejor como surgen determinadas formas de epilepsia, c\u00e1ncer y enfermedades cardiovasculares. Tambi\u00e9n dan los primeros pasos para verificar el potencial de esas mol\u00e9culas para controlar esos problemas de salud, adem\u00e1s de otros provocados por virus, bacterias, protozoarios y vermes.<\/p>\n
El ARNi tiene un gran potencial terap\u00e9utico, afirma la genetista Iscia Lopes-Cendes, de la Facultad de Ciencias M\u00e9dicas de la Unicamp. Pruebas concluidas recientemente en su laboratorio indican que el ARNi puede ayudar a combatir la infecci\u00f3n por el verme Schistosoma mansoni, causante de la esquistossomose, problema que alcanza a cerca de 200 millones de personas en el mundo. El equipo de Iscia prepar\u00f3 copias de ARN para inactivar un gene esencial para el metabolismo del S. mansoni y aplic\u00f3 en peque\u00f1os ratones dom\u00e9sticos infectados con el verme. En seis d\u00edas, el n\u00famero de par\u00e1sitos en los peque\u00f1os ratones dom\u00e9sticos era 27% menor, una reducci\u00f3n que los investigadores consideraron prometedora como punto de partida. A pesar del resultado esperanzador, la genetista se muestra cautelosa. A\u00fan es necesario comprobar que los vermes realmente murieron como consecuencia directa de la inhibici\u00f3n del ARNi, explica. Por esa raz\u00f3n, ella investiga ahora el efecto del ARNi aplicado directamente sobre los par\u00e1sitos aislados, mantenidos en placas de vidrio. Adem\u00e1s de eficaz, esa t\u00e9cnica promete menos efectos indeseados en los casos en que se pretende combatir microorganismos invasores como virus, bacterias, protozoarios o gusanos porque es posible dise\u00f1ar una mol\u00e9cula de ARN exclusiva para genes del par\u00e1sito, sin correspondiente en los seres humanos.<\/p>\n
Antes de los experimentos, sin embargo, fue preciso aprender a fabricar las copias de ARNi. Durante el doctorado concluido en 2005 en el grupo de Iscia, el bioqu\u00edmico Tiago Pereira desarroll\u00f3 un programa de computadora capaz de dise\u00f1ar mol\u00e9culas de ARNi a la medida. Fue un avance y grande no solamente para el grupo de la Unicamp. Disponible gratuitamente en el sitio del laboratorio en la internet, el programa creado por Pereira permite ahora que los investigadores brasile\u00f1os interesados en usar el ARNi no dependan m\u00e1s exclusivamente de empresas extranjeras. Quien pretende silenciar un gene espec\u00edfico puede usar el programa de la Unicamp para proyectar el ARNi deseado y enviar la secuencia espec\u00edfica de esa mol\u00e9cula para empresas internacionales especializadas en producirla en gran cantidad.<\/p>\n
Controlar enfermedades En S\u00e3o Paulo, en el Instituto del Coraz\u00f3n (InCor), la bi\u00f3loga Luciana Vasques usa esa t\u00e9cnica con el objetivo de resolver un problema decurrente de una cirug\u00eda que es parte de la rutina de los cardi\u00f3logos: el puente de safena, la sustituci\u00f3n de arterias obstruidas del coraz\u00f3n por tramos de la vena safena, retirada del muslo. Transplantada para el coraz\u00f3n, la vena puede reaccionar al nuevo ambiente promoviendo la multiplicaci\u00f3n de c\u00e9lulas musculares en sus paredes, que se convierten m\u00e1s espesas, pudiendo perjudicar el paso de la sangre. Para inhibir ese espesamiento, Luciana test\u00f3 mol\u00e9culas de ARNi capaces de desactivar un gene envuelto en la proliferaci\u00f3n celular en vasos sangu\u00edneos. El tratamiento redujo en 70% la multiplicaci\u00f3n de c\u00e9lulas de ratones in vitro. Ahora Luciana intenta descubrir los efectos de esa terapia en los ratones vivos.<\/p>\n Del problema a la soluci\u00f3n Aunque sean necesarios a\u00f1os de investigaci\u00f3n antes de que el silenciamiento est\u00e9 disponible\u00a0 para las personas, los resultados obtenidos ya permiten clasificar al ARNi como la gran promesa de la gen\u00e9tica para curar enfermedades. Es una posici\u00f3n que ya fue ocupada a\u00f1os atr\u00e1s por la terapia g\u00e9nica, que intentaba sustituir genes defectuosos por otros saludables, pero a\u00fan no funcion\u00f3 como se esperaba. Bi\u00f3logos y genetistas apuestan en el ARNi por dos razones: es una t\u00e9cnica m\u00e1s barata que la terapia g\u00e9nica y, en los experimentos ya realizados, llega a silenciar el 90% de los genes escogidos como objetivo. Si de hecho tiene resultado, el silenciamiento de genes puede significar una inyecci\u00f3n de prestigio en el Proyecto Genoma Humano. Considerada una de las grandes inversiones de la ciencia en el final del siglo pasado, el seguimiento de los genes humanos gener\u00f3 cierta decepci\u00f3n por no producir un impacto inmediato en el \u00e1rea m\u00e9dica. Hoy es posible investigar el genoma de una persona e identificar genes que indican la propensi\u00f3n a enfermedades. Pero, excepto en raros casos, esa informaci\u00f3n no ayuda en el tratamiento o en la prevenci\u00f3n del problema.<\/p>\n El optimismo que rodea el potencial terap\u00e9utico del ARNi puede ser medido por la inversi\u00f3n de la industria, que financia entre 30% y 40% del trabajo de Franchini en la Unicamp. M\u00e1s de 30 empresas farmac\u00e9uticas y de biotecnolog\u00eda ya buscan usar esas mol\u00e9culas en medicina. Un ejemplo es la Sirna Therapeutics, creada para desarrollar tratamientos a base de ARNi y en diciembre de 2006 comprada por la Merck, una de las gigantes mundiales de la industria farmac\u00e9utica. En las palabras del presidente de la Sirna, la empresa pretende estar lista para cambiar la medicina moderna, potencialmente parar enfermedades antes de que puedan aumentar y, en algunos casos, revertir el propio proceso de la enfermedad. La Sirna pretende tratar as\u00ed a cualquier enfermedad humana tal vez una exageraci\u00f3n de optimismo, pero para algunas enfermedades el ARNi se ha mostrado de hecho eficaz en pruebas cl\u00ednicas.<\/p>\n Nudos a desatar En el mundo todo a\u00fan se buscan formas de aumentar la estabilidad y la durabilidad del ARNi en el organismo. Muchas veces los efectos que produce a\u00fan son ef\u00edmeros esas mol\u00e9culas no se multiplican dentro de las c\u00e9lulas y pueden ser degradadas por enzimas espec\u00edficas para ARN. Una estrategia adoptada por algunos investigadores como Luciana, del InCor, es inserirlas en el material gen\u00e9tico de un virus inocuo para seres humanos. Esos virus invaden las c\u00e9lulas que alcanzan e insertan su material gen\u00e9tico en el genoma del hospedero. Esas c\u00e9lulas pasan entonces a hacer copias del ARN terap\u00e9utico junto con las copias de sus propios genes, con un posible efecto permanente. Otros, como Iscia, de la Unicamp, prefieren hacer aplicaciones localizadas de mol\u00e9culas desnudas de ARNi, con peque\u00f1as alteraciones que aumenten su estabilidad.<\/p>\n Una de nuestras preocupaciones es saber lo que sucede en el organismo en mediano y a largo plazo, dice Iscia. A pesar de esos nudos, comunes a cualquier \u00e1rea de la ciencia en fase inicial del desarrollo, los genetistas se muestran optimistas y creen que en breve se conocer\u00e1 lo suficiente sobre el funcionamiento del ARNi para superar esas dificultades. La ciencia del ARNi est\u00e1 solamente comenzando; por eso los proyectos de investigaci\u00f3n en el \u00e1rea deben ser inducidos, afirma Carlos Menck, que coordina un de los cuatro laboratorios que integran el Centro de Terapia G\u00e9nica y Vacunas de la USP, fundado hace cerca de tres a\u00f1os. Mientras eso no ocurre, \u00e9l act\u00faa por cuenta propia e intenta reunir sus colegas, que a\u00fan trabajan sobre el mismo tema, pero\u00a0 de forma aislada. El silenciamiento de genes con el ARNi puede dar unidad real al centro, pues se presta a las indagaciones de todos sus investigadores, dice. Aptitudes como esa tal vez consigan hacer que Gulliver se yerga y asuma el control sobre los liliputianos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"La mol","protected":false},"author":3,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[95],"class_list":["post-83326","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/83326","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=83326"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/83326\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=83326"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=83326"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=83326"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=83326"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}
\n<\/strong>Algunos de los ARNs dise\u00f1ados por el equipo de Iscia ya llegaron al laboratorio del cardi\u00f3logo Kleber Franchini, en otro edificio de la Facultad de Ciencias M\u00e9dicas de la Unicamp. Intrigado con el aumento del coraz\u00f3n causado por la hipertensi\u00f3n arterial, Franchini encomend\u00f3 mol\u00e9culas de ARN para interferir en procesos celulares que llevan al crecimiento y el deterioro del coraz\u00f3n en pacientes con hipertensi\u00f3n arterial, adem\u00e1s de otras enfermedades card\u00edacas. Inmediatamente en el primer d\u00eda despu\u00e9s de inyectar ARNi en los peque\u00f1os ratones dom\u00e9sticos con hipertensi\u00f3n, \u00e9l observ\u00f3 una ca\u00edda del 70% en los niveles de algunas prote\u00ednas que regulan la divisi\u00f3n celular, lo que impidi\u00f3 los problemas funcionales que son consecuencias del aumento del coraz\u00f3n. O mejor: ese efecto dur\u00f3 15 d\u00edas, sugiriendo que el ARNi puede, en el futuro, convertirse en una forma de impedir el crecimiento exagerado del m\u00fasculo card\u00edaco, que en casos extremos perjudica el bombeamiento de sangre para el organismo y puede llevar a la muerte.<\/p>\n
\n<\/strong>Al impedir el funcionamiento de los genes, el ARNi hace m\u00e1s que tratar un problema. Tambi\u00e9n puede revelar su origen. En la Unicamp, Iscia viene utilizando el ARNi para entender como surge la epilepsia. Ella silenci\u00f3 genes activados en estadios distintos del desarrollo cerebral de peque\u00f1os ratones dom\u00e9sticos y constat\u00f3 que formas diferentes de epilepsia se originan en estadios espec\u00edficos de la vida. Wilson Ara\u00fajo da Silva, bi\u00f3logo de la USP en Ribeir\u00f3n Preto, intenta identificar como el mecanismo de regulaci\u00f3n por ARN acciona o desliga genes en momentos inadecuados y, as\u00ed, llevan al surgimiento de diferentes tipos de c\u00e1ncer. Actualmente en el Ludwig Institute at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, en Nueva York, Silva proyecta mol\u00e9culas de RNAi para silenciar genes asociados a tumores como el de mama, de pulm\u00f3n y de piel. Probablemente el silenciamiento de genes no substituir\u00e1 los procedimientos quir\u00fargicos, pero permitir\u00e1 retardar el desarrollo de ciertos tipos de c\u00e1ncer, comenta Silva.<\/p>\n
\n<\/strong>Antes que esa promesa se concretice, sin embargo, quedan varios nudos por desatar. Lo m\u00e1s importante es determinar si el ARNi es realmente seguro para seres humanos. As\u00ed como puede interrumpir el funcionamiento de genes asociados a enfermedades, el silenciamiento tambi\u00e9n es capaz de afectar otros responsables por funciones importantes de las c\u00e9lulas, como controlar su proliferaci\u00f3n un desarreglo que puede dar origen al c\u00e1ncer. Otra dificultad es hacer que las mol\u00e9culas de ARNi alcancen el objetivo correcto, una vez que sean inyectadas en la corriente sangu\u00ednea ellas generalmente se dispersan por el organismo antes de concentrarse en los ri\u00f1ones, de donde son excretadas sin que hayan alcanzado el objetivo. Se intenta contornear ese problema indicando el uso del ARN terap\u00e9utico para enfermedades que pueden ser tratadas por medio de aplicaciones localizadas, como inyecciones hechas directamente en el ojo para combatir la degeneraci\u00f3n macular de la retina, el uso de sprays contra el asma o aplicaciones de cremas vaginales contra infecciones.<\/p>\n