H\u00e1bil para encontrar personas talentosas, a quienes deja trabajando en libertad, el qu\u00edmico Tetsuo Yamane estructur\u00f3 en Brasil un grupo de investigaci\u00f3n ya con ramificaciones en otros pa\u00edses que en pocos a\u00f1os llev\u00f3 a la detecci\u00f3n de las propiedades bastante raras de una prote\u00edna del veneno de una serpiente t\u00edpica de la sabana y de la vegetaci\u00f3n agreste caracter\u00edstica del nordeste del pa\u00eds conocida como caatinga, la cascabel. La crotamina, tal como se denomina a esa prote\u00edna, atraviesa la membrana celular y transporta genes u otras mol\u00e9culas hacia el interior y hacia el n\u00facleo de las c\u00e9lulas ?no cualquier c\u00e9lula, solamente aqu\u00e9llas que se est\u00e1n multiplicando. Por esta raz\u00f3n, dicha prote\u00edna puede usarse en diagn\u00f3sticos de enfermedades, para conducir medicamentos y, a juzgar por los experimentos m\u00e1s recientes, para destruir tumores.<\/p>\n
Yamane, quien tiene actualmente 76 a\u00f1os, est\u00e1 al frente de un laboratorio de biotecnolog\u00eda en el Instituto de Investigaciones Energ\u00e9ticas y Nucleares (Ipen, por sus siglas en portugu\u00e9s) y en el Centro de Biotecnolog\u00eda de la Amazonia (CBA), y comenz\u00f3 a crear nuevas vertientes para el estudio de la crotamina en 1993, cuando pensaba en regresar a Brasil, luego de 40 a\u00f1os viviendo en Estados Unidos. Aislada en la d\u00e9cada de 1950 por el bioqu\u00edmico Jos\u00e9 Moura Gon\u00e7alves, la crotamina ya hab\u00eda sido bastante estudiada, en raz\u00f3n de su capacidad de paralizar los m\u00fasculos de roedores. Cuarenta a\u00f1os despu\u00e9s parec\u00eda no esconder ya grandes enigmas a no ser para un qu\u00edmico, hijo de japoneses, cuya audacia hab\u00eda sido nutrida d\u00eda a d\u00eda por la convivencia con cient\u00edficos del nivel de Richard Feyman y Linus Pauling, durante su carrera de grado y posgrado en el Instituto de Tecnolog\u00eda de California (Caltech). Y su capacidad de formular nuevas preguntas se perfeccion\u00f3 a\u00fan m\u00e1s en el transcurso de los casi diez a\u00f1os de trabajo con los f\u00edsicos del Laboratorio Bell, donde se inventaron el transistor, el l\u00e1ser, el circuito integrado y la comunicaci\u00f3n por sat\u00e9lite. Al conocer la crotamina, Yamane se dej\u00f3 llevar por las dudas acerca de los mecanismos en ese entonces nebulosos por los cuales esta prote\u00edna act\u00faa en el organismo y por las posibles\u00a0 interacciones de dicha mol\u00e9cula cuya estructura se asemeja a un drag\u00f3n de lana.<\/p>\n
\u00bfLa crotamina podr\u00eda interferir en la divisi\u00f3n de las c\u00e9lulas? Fue con esa pregunta que Yamane, desde 1994 instalado en el Instituto Butantan y en aquel tiempo trabajando solamente con los bioqu\u00edmicos Gandhi R\u00e1dis-Baptista y \u00c1lvaro Prieto da Silva, atrajo el inter\u00e9s del bi\u00f3logo celular Alexandre Kerkis y su esposa, la bi\u00f3loga Irina. Ambos son rusos. Hab\u00edan trabajado en uno de los mayores centros de investigaci\u00f3n de Rusia, en la Siberia, antes de que la Perestroika fragmentase la estructura de producci\u00f3n del conocimiento cient\u00edfico por aquellos lados. Despu\u00e9s de unos tiempos en la Universidad Estadual del Norte Fluminense, los Kerkis vinieron en 1999 a S\u00e3o Paulo. Se instalaron en el Instituto de Ciencias Biom\u00e9dicas (ICB) de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP) y comenzaron a estudiar las c\u00e9lulas madre embrionarias de los peque\u00f1os ratones dom\u00e9sticos. Fue cuando conocieron a Yamane y, en conjunto, descubrieron nuevas propiedades de la toxina que parec\u00eda no tener m\u00e1s nada para contar. En dosis muy bajas, verificaron que la crotamina llegaba r\u00e1pidamente en solamente cinco minutos al n\u00facleo no s\u00f3lo de las c\u00e9lulas madre embrionarias de las lauchas, sino tambi\u00e9n a otros tipos de c\u00e9lulas.<\/p>\n
Era la primera vez que se demostraba que una prote\u00edna hasta entonces vista solamente como una toxina actuaba tambi\u00e9n como cartero celular: atravesaba la membrana de las c\u00e9lulas en divisi\u00f3n y llegaba al n\u00facleo, donde est\u00e1n los cromosomas. All\u00e1 adentro, esta peque\u00f1a prote\u00edna se adhiere a los centr\u00f3meros, el punto mediante el cual los cromosomas duplicados se mantienen unidos durante la divisi\u00f3n celular. Luego, tan pronto como los cromosomas se separan en c\u00e9lulas independientes, la crotamina sale de la c\u00e9lula y permanece en el espacio intercelular, como que a la espera de otro momento para entrar en acci\u00f3n. Estos resultados, publicados en julio de 2004 en el FASEB Journal, abrieron otras perspectivas de investigaci\u00f3n y de uso de esa prote\u00edna. Comenzamos a ver a la toxina por otra cara, comenta la farmac\u00f3loga Mirian Hayashi, que trabaj\u00f3 con Yamane en el Butantan durante tres a\u00f1os en el marco de esta investigaci\u00f3n, al cabo otros tres en el desarrollo de f\u00e1rmacos en Jap\u00f3n.<\/p>\n
Contra el dolor y los par\u00e1sitos – Fue tambi\u00e9n en el Butantan que otro equipo encontr\u00f3 en la cascabel una sustancia con un poder analg\u00e9sico 600 veces mayor que el de la morfina y aparentemente sin efectos colaterales relevantes. En el marco de un experimento realizado en la USP, el veneno de la Crotalus durissus terrificus, que repta por las tierras del sur y del oeste de Brasil, fue el que se mostr\u00f3 m\u00e1s eficaz contra el par\u00e1sito causante de la leishmaniasis, en comparaci\u00f3n con el de otras dos subespecies, una t\u00edpica de la caatinga, caracter\u00edstica del nordeste de Brasil y otra de las regiones sudeste y centro-oeste del pa\u00eds. Las fracciones m\u00e1s activas en las pruebas en c\u00e9lulas y en peque\u00f1os ratones dom\u00e9sticos fueron la girotoxina y la crotamina.<\/p>\n
Componente mayoritario del veneno de la v\u00edbora de cascabel, la crotamina es una prote\u00edna peque\u00f1a. Tiene solamente 42 amino\u00e1cidos, casi tanto como la insulina, la hormona de 51 amino\u00e1cidos que controla la cantidad de az\u00facar en la sangre. Pero es m\u00e1s min\u00fascula si se la compara por ejemplo con la hemoglobina, la portentosa mol\u00e9cula de cuatro cadenas de 140 amino\u00e1cidos cada una que transporta ox\u00edgeno a todas las c\u00e9lulas del cuerpo. Como es peque\u00f1a, es comprensible que atravesase f\u00e1cilmente la membrana de las c\u00e9lulas. Pero, \u00bfc\u00f3mo?<\/p>\n
He aqu\u00ed la respuesta: uni\u00e9ndose a mol\u00e9culas de la superficie celular conocidas como proteoglicanos de heparam-sulfatos, que transitan por el interior de la c\u00e9lula. No se trata de un enlace fortuito. El momento en que las c\u00e9lulas producen m\u00e1s heparam-sulfatos es durante el ciclo reproductivo, comenta el bioqu\u00edmico Ivarne Tersariol, docente de la Universidad Federal del Estado de S\u00e3o Paulo (Unifesp) y de la Universidad de Mogi das Cruzes (UMC), tambi\u00e9n en S\u00e3o Paulo. Tal como ese grupo demostr\u00f3 en un art\u00edculo publicado en el Journal of Biological Chemistry, la afinidad entre las mol\u00e9culas de crotamina con el proteoglicano de heparam-sulfato se debe esencialmente a fuerzas electrost\u00e1ticas: la crotamina es una mol\u00e9cula con carga el\u00e9ctrica positiva y los heparam, negativa.
\nSucede que la crotamina no es enteramente positiva: una de sus caras es el\u00e9ctricamente neutra. Esta peculiaridad aliment\u00f3 la perspectiva de unirla a otras mol\u00e9culas tanto del lado positivo como del neutro. Pero a\u00fan era solamente teor\u00eda, como tambi\u00e9n era s\u00f3lo una hip\u00f3tesis la posibilidad de que la crotamina, por ser positiva, se vinculase al ADN, negativo. Hab\u00eda indicios de que ser\u00eda posible; sin embargo la crotamina podr\u00eda\u00a0 unirse, no directamente, pero a alguna otra prote\u00edna conjugada al ADN.<\/p>\n
Para despejar la duda, Mirian convers\u00f3 con Vitor Oliveira. Qu\u00edmico graduado en la Universidad Federal de S\u00e3o Carlos (UFSCar), Oliveira trabajaba en proyectos de an\u00e1lisis de la estructura de prote\u00ednas en una universidad privada. Era \u00e9l quien operaba en la Unifesp un aparato que analiza de qu\u00e9 manera las mol\u00e9culas absorben los componentes de un tipo especial de luz. La respuesta vino en cinco minutos, por medio de un gr\u00e1fico: en efecto, la crotamina se un\u00eda directamente al ADN. Poco despu\u00e9s, un experimento del grupo demostr\u00f3 que la crotamina podr\u00eda efectivamente transportar una forma de ADN circular conocida como pl\u00e1smido al n\u00facleo de c\u00e9lulas del h\u00edgado, el pulm\u00f3n y la m\u00e9dula \u00f3sea que se encuentran en multiplicaci\u00f3n constante. El ADN forastero funcion\u00f3 normalmente, como si fuera aut\u00f3ctono, en una de cada cuatro c\u00e9lulas: un resultado notable.<\/p>\n
Se acumulan tambi\u00e9n evidencias de que la crotamina podr\u00eda estar vinculada a la defensa del organismo y no solamente por formar parte de un veneno. Su estructura tridimensional es semejante a la de la beta-defensina, una prote\u00edna hallada en la saliva y en el moco (de la nariz, por ejemplo) de los seres humanos y de otros animales. Mol\u00e9culas como \u00e9sas forman parte de las primeras defensas de los organismos, comenta Irina. De modo similar a las beta-defensinas, la crotamina podr\u00eda integrar el sistema inmune innato, que funciona intensamente durante el embarazo y en los primeros meses despu\u00e9s del nacimiento, mientras que el organismo a\u00fan no produce anticuerpos contra los\u00a0 microorganismos. Por ende, las serpientes tambi\u00e9n usan algo de s\u00ed, pero en cantidades mayores, como veneno, para defenderse: la gl\u00e1ndula del veneno es una gl\u00e1ndula salivar modificada, recuerda Mirian. No obstante, no todas las Crotalus durissus terrificus producen crotamina. Gandhi R\u00e1dis-Baptista verific\u00f3 que todas tienen el gen responsable de la producci\u00f3n de la crotamina; pero algunas representantes de esta especie ?de hasta 1,5 metros de largo y f\u00e1cilmente reconocibles por la cola con un cascabel? producen una prote\u00edna con una estructura similar, llamada crotasina, de efecto a\u00fan desconocido.<\/p>\n
R\u00e1dis-Baptista est\u00e1 ahora en la Universidad Federal de Pernambuco, cumpliendo lo que parece ser el destino de los participantes de esta historia: no crear ra\u00edces o, al menos, partir inmediatamente para encarar trabajos a\u00fan m\u00e1s desafiadores. Mirian sali\u00f3 del Butantan hace un a\u00f1o, poco despu\u00e9s de Yamane, y est\u00e1 ahora en la Unifesp como docente de farmacolog\u00eda; Vitor Oliveira dej\u00f3 la universidad particular y regres\u00f3 a la Unifesp como profesor de biof\u00edsica. Irina Kerkis sali\u00f3 de la USP y est\u00e1 ahora en el Butantan, mientras que Alexandre Kerkis trabaja ahora en un laboratorio de una cl\u00ednica m\u00e9dica. El bioqu\u00edmico F\u00e1bio Nascimento, que ejecut\u00f3 los experimentos con los heparam-sulfatos, se encuentra hoy en una empresa de biotecnolog\u00eda en Suiza.<\/p>\n
Incertidumbres por delante ?<\/strong> Aun estando distantes, aparentemente no han perdido las ganas de trabajar juntos en problemas que tal vez no logren resolver solos. Extra\u00edda y purificada con destreza por Eduardo Oliveira en la USP de Ribeir\u00e3o Preto, la crotamina forma conjuntos de dos o tres unidades que reducen su capacidad de transportar mol\u00e9culas. Evitar la formaci\u00f3n de estos agregados quiz\u00e1 sea m\u00e1s dif\u00edcil que producir una versi\u00f3n sint\u00e9tica de la crotamina, que evitar\u00eda la dependencia de la purificaci\u00f3n del veneno de serpientes.<\/p>\n Aunque con mucho trabajo por delante, los investigadores ya negocian con empresas interesadas en usar tramos de la crotamina como transportadores de genes. En 2004 solicitaron la patente de los usos potenciales de esta mol\u00e9cula porque no quieren repetir la historia de otras mol\u00e9culas descubiertas por brasile\u00f1os que, por no haber sido patentadas ni contar con el apoyo de empresas, fueron incorporadas por otros grupos de investigaci\u00f3n. Ellos saben que tener una patente es solamente uno de los requisitos para iniciar el largo camino hacia el desarrollo de un f\u00e1rmaco.<\/p>\n M\u00e1s adelante, si los pr\u00f3ximas pruebas de laboratorio confirman el potencial de la crotamina, el grupo tendr\u00e1 otro desaf\u00edo: producir la mol\u00e9cula en mayor cantidad ?en escala piloto y, posteriormente, en escala industrial?, de manera tal que facilite las negociaciones con empresas o instituciones interesadas en hacer las pruebas finales, antes de que la mol\u00e9cula se convierta un medicamento o en un marcador para diagn\u00f3sticos contra el c\u00e1ncer. ?Quien tenga buenas ideas puede entrar en contacto?, dice Yamane. ?Somos un grupo abierto?. Poco a poco, Yamane ha ido atrayendo a otros grupos ?de Alemania, Polonia, Estados Unidos y Jap\u00f3n? para trabajar con la crotamina. ?Cada uno puede hacer su aporte; solo as\u00ed es que la ciencia avanza?, dice, sin abdicar de su arrojo, que sign\u00f3 su carrera cient\u00edfica: ?Linus Pauling siempre recordaba que, al comenzar un trabajo, debemos pensar en c\u00f3mo contribuir de manera original?.<\/p>\n El Proyecto<\/strong> Modalidad<\/em><\/strong> Coordinador Inversi\u00f3n
\nEstudio del sistema de transporte mediado por p\u00e9ptidos cati\u00f3nicos<\/p>\n
\nL\u00ednea Regular de Auxilio a la Investigaci\u00f3n<\/p>\n
\n<\/em><\/strong>Tetsuo Yamane – Ipen<\/p>\n
\n<\/em><\/strong>65.649,56 reales (FAPESP)<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Una prote\u00edna del veneno de la serpiente cascabel penetra en las c\u00e9lulas en multiplicaci\u00f3n y tiene potencial como transportadora de medicamentos y antitumoral","protected":false},"author":17,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[5968],"class_list":["post-83458","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/83458","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/17"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=83458"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/83458\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=83458"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=83458"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=83458"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=83458"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}