De pie a la entrada de un contenedor met\u00e1lico que parece un vag\u00f3n de tren sin ventanas, Andressa Coope prepara una pasta amarilla rica en grasa de cerdo. Los ratones blancos que ser\u00e1n alimentados con esa dieta, mantenidos all\u00ed adentro en jaulas apiladas, llaman la atenci\u00f3n no s\u00f3lo porque ya son gordos, sino tambi\u00e9n porque cargan un peque\u00f1o tubo semejante a una antena implantado en lo alto de la cabeza. Es por ese tubo que la bi\u00f3loga inyectar\u00e1 sustancias que deben mostrar los efectos de una alimentaci\u00f3n grasosa sobre el organismo y reforzar la conclusi\u00f3n reciente de los equipos de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) de los que ella forma parte: consumir por mucho tiempo una dieta rica en grasas como la de los pa\u00edses occidentales, a ejemplo de Brasil y de Estados Unidos, adem\u00e1s de que lleva a engordar, puede ser tr\u00e1gico para el organismo.<\/p>\n
El exceso de bollos repletos de cremas, panes, frituras y carnes grasosas impide el funcionamiento adecuado de la hormona insulina, que transporta la glucosa hacia el interior de las c\u00e9lulas de diferentes \u00f3rganos y tejidos donde dicho az\u00facar es transformado en la energ\u00eda esencial a la vida. Fueron necesarios 15 a\u00f1os de trabajo para que los equipos de M\u00e1rio Jos\u00e9 Abdalla Saad, Jos\u00e9 Barreto Carvalheira y L\u00edcio Velloso, de la Facultad de Ciencias M\u00e9dicas de la Unicamp, comprobasen que ese desajuste bioqu\u00edmico conocido como resistencia a la insulina comienza en el cerebro y en los m\u00fasculos. Despu\u00e9s repercute en todo el cuerpo, reduciendo el aprovechamiento de la energ\u00eda de los alimentos y aumentando el hambre. En consecuencia, la obesidad, la diabetes, la hipertensi\u00f3n, enfermedades cardiovasculares e incluso el c\u00e1ncer -en resumen, los problemas que m\u00e1s matan en el mundo hoy- se desarrollan m\u00e1s f\u00e1cilmente.<\/p>\n
Ejemplo raro de la integraci\u00f3n de fen\u00f3menos observados en el interior de las c\u00e9lulas a otros fen\u00f3menos m\u00e1s globales, que regulan el funcionamiento de \u00f3rganos y tejidos, los casi 200 trabajos publicados por las equipos de la Unicamp muestran ahora con precisi\u00f3n d\u00f3nde, c\u00f3mo y por qu\u00e9 surge la resistencia la insulina, el primer paso para el desarrollo del 90% de los casos de la diabetes, que afecta 180 millones de personas en el mundo. De estos estudios emergen tambi\u00e9n alternativas prometedoras para tratar esos problemas.<\/p>\n
Manteniendo los potes de comida de los animales siempre llenos, el equipo de Saad verific\u00f3 que las c\u00e9lulas del hipot\u00e1lamo y los dos m\u00fasculos son los primeros en volverse resistentes a la acci\u00f3n de la insulina, diez d\u00edas despu\u00e9s el inicio de una dieta rica en grasas. En un segundo estadio esa hormona deja de actuar adecuadamente en las c\u00e9lulas del h\u00edgado y de los vasos sangu\u00edneos. Reci\u00e9n despu\u00e9s de cinco meses es que el problema se instala en el tejido adiposo, formado por c\u00e9lulas especializadas en acumular grasas.<\/p>\n
Esa secuencia en la que el problema se instala permite ahora entender mejor por qu\u00e9 las personas que desarrollan resistencia a la insulina generalmente se vuelven obesas -aunque no explique todos los casos de obesidad, un problema que tambi\u00e9n puede tener origen gen\u00e9tico o en otros tipos de tratorno hormonal. La principal raz\u00f3n es el hecho de que todo comienza en el hipot\u00e1lamo, regi\u00f3n ubicada en el centro del cerebro y responsable tanto del control del hambre como del gasto de energ\u00eda. Pocos minutos despu\u00e9s de las primeras mordidas en un bocadito, los niveles de glucosa en la sangre aumentan y estimulan el p\u00e1ncreas a liberar insulina. El hipot\u00e1lamo detecta las tasas m\u00e1s altas de esa hormona y, a su vez, reduce la producci\u00f3n de otras dos: la orexina, responsable de la sensaci\u00f3n de hambre, y la hormona concentradora de melanina (MCH), que adem\u00e1s del hambre tambi\u00e9n controla el metabolismo.<\/p>\n
El equipo de Velloso demostr\u00f3 recientemente parte de ese mecanismo y la conexi\u00f3n entre la obesidad y la diabetes regulando la producci\u00f3n, en el hipot\u00e1lamo, del MCH. Ratones obesos presentaron cantidades elevadas de esa hormona en la sangre y gastaron menos energ\u00eda, mientras los flacos ten\u00edan menos MCH y quemaron calor\u00edas m\u00e1s r\u00e1pidamente. Los animales que recibieron dosis extras de esa hormona se hicieron resistentes a la insulina, obesos y diab\u00e9ticos. Velloso comenta que, por hacer al organismo economizar energ\u00eda reduciendo la temperatura corporal de modo imperceptible, el MCH se convirti\u00f3 un buen objetivo de la industria farmac\u00e9utica para tratar la obesidad: detener la acci\u00f3n de esa hormona podr\u00eda reducir el hambre y aumentar el gasto energ\u00e9tico haciendo la temperatura corporal subir levemente.<\/p>\n
Sin embargo, cuando la insulina no consigue ya transportar la glucosa de la sangre al interior de las c\u00e9lulas, todo ese complejo mecanismo bioqu\u00edmico se derrumba. Los niveles elevados de az\u00facar en la sangre siguen induciendo el p\u00e1ncreas a fabricar insulina, pero esas dosis mayores no son identificadas por el hipot\u00e1lamo, que eleva la liberaci\u00f3n de las dos hormonas que aumentan el hambre y disminuyen el gasto de energ\u00eda, como si el organismo se encontrase en un ayuno prolongado. Como resultado de ello, se entra en un c\u00edrculo vicioso en que la cantidad de insulina y de glucosa en la sangre se mantiene permanentemente elevada, causando da\u00f1os a las c\u00e9lulas del h\u00edgado, de los vasos sangu\u00edneos y de los nervios.<\/p>\n
Como si no fuese bastante, en los primeros cinco meses de la resistencia a la insulina las c\u00e9lulas del tejido adiposo siguen absorbiendo glucosa y la transforman en grasa, aumentando los “salvavidas” de la cintura. “Esa secuencia sugiere que un mecanismo muy antiguo de supervivencia se puede haber mantenido hasta hoy”, comenta Saad. Es que, al volverse resistente a la insulina, el cerebro deja comer a las anchas y acumular energ\u00eda, como si el alimento fuese a escasear luego.<\/p>\n
La contribuci\u00f3n de los equipos de Saad, Carvalheira y Velloso a la comprensi\u00f3n de como surge la resistencia a la insulina no se restringe a la interacci\u00f3n entre los \u00f3rganos y los tejidos del cuerpo. Los estudios de los grupos de Campinas, sumados a los de otros centros de investigaci\u00f3n del exterior, tambi\u00e9n ayudaron a identificar qu\u00e9 pasa en los niveles celular y molecular. Cuando el cuerpo est\u00e1 funcionando bien, la insulina se aproxima a las c\u00e9lulas cargando una mol\u00e9cula de glucosa y se encaja en las prote\u00ednas de la superficie celular llamadas receptores de insulina. La c\u00e9lula se abre y deja entrar la glucosa, que participa de reacciones qu\u00edmicas sucesivas hasta transformarse en energ\u00eda o ser almacenada como reserva energ\u00e9tica en la forma de grasa en los tejidos adiposos o almid\u00f3n en el h\u00edgado y en los m\u00fasculos.<\/p>\n
Sucesivas comidas pantagru\u00e9licas rompen esta rutina, alterando el funcionamiento de enzimas que normalmente dejar\u00edan la glucosa entrar en la c\u00e9lula y seguir su camino. El equipo de Saad describi\u00f3 dos nuevos mecanismos por los cuales se instauran la confusi\u00f3n celular y el hambre insaciable. En una de esas v\u00edas, que Marco Carvalho-Filho describi\u00f3 en 2005 en Diabetes, una enzima llamada \u00f3xido n\u00edtrico sintasa inducido (iNOS) bloquea la acci\u00f3n de mol\u00e9culas de la superficie de las c\u00e9lulas a que la insulina se une. Al descubrir esas conexiones, Saad imagin\u00f3 una estrategia de acci\u00f3n: reducir la resistencia a la insulina bloqueando a acci\u00f3n de la iNOS, camino que se mostr\u00f3 prometedor seg\u00fan estudios preliminares hechos en laboratorios.<\/p>\n
El otro mecanismo de resistencia a la insulina pone en escena otras dos enzimas, conocidas por las siglas JNK y IKK-beta. Activadas por el consumo de dietas abundantes en grasa, estas enzimas tambi\u00e9n impiden a la insulina conectarse a las c\u00e9lulas y transportar la glucosa para su interior, tal como lo demostr\u00f3 Patricia Oliveira Prada, del equipo de Saad, en un art\u00edculo publicado en 2005 en la revista Endocrinology. En este caso el estrago es grande porque esas mol\u00e9culas de la superficie celular no atienden solamente a la insulina. Son esenciales tambi\u00e9n para el funcionamiento de otras hormonas, tales como las que regulan el hambre y la presi\u00f3n arterial. El bloqueo de estas mol\u00e9culas de la superficie celular, destaca Saad, es uno de los or\u00edgenes comunes de la obesidad, la diabetes y la hipertensi\u00f3n.<\/p>\n
Es en las profundidades de las c\u00e9lulas que despuntan los mecanismos bioqu\u00edmicos por los cuales las enfermedades pueden relacionarse. En 1995, cuando hac\u00eda su posdoctorado bajo la supervisi\u00f3n de Saad, Velloso comenz\u00f3 a trabajar en la conexi\u00f3n entre la insulina, que controla la cantidad de glucosa en circulaci\u00f3n en el organismo, y la angiotensina II, que regula la presi\u00f3n arterial. Ser\u00eda una forma de explicar un fen\u00f3meno conocido desde hac\u00eda mucho tiempo: personas con diabetes frecuentemente tienen hipertensi\u00f3n arterial.<\/p>\n
Publicados en 1995 y 1996, los primeros resultados mostraron como la angiotensina se opone a la acci\u00f3n de la insulina y tambi\u00e9n inspiraron nuevas estrategias de tratamiento. Fue Carla Carvalho, en el posdoctorado con Saad, quien constat\u00f3 que medicamentos contra la hipertensi\u00f3n capaces de bloquear la acci\u00f3n de la angiotensina sirven para tratar diabetes y obesidad, ya que reducen la resistencia a la insulina en las c\u00e9lulas de venas y arterias. Actualmente investigadora del Instituto de Ciencias Biom\u00e9dicas de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP), Carla tambi\u00e9n mostr\u00f3 que la acci\u00f3n integrada del exceso de insulina y de la hormona luteinizante, que ayuda a regular el ciclo menstrual, podr\u00eda contribuir al surgimiento de ovarios polic\u00edsticos, comunes en mujeres j\u00f3venes obesas. Ella explicaba as\u00ed por qu\u00e9 adelgazar era una forma de normalizar el funcionamiento de los ovarios.<\/p>\n
En busca de explicaciones a\u00fan m\u00e1s profundas para esas conexiones, Saad sospech\u00f3 que las tres enzimas -la iNOS, la JNK y la IKK-beta- que imped\u00edan el funcionamiento de la insulina pudieran tener un origen com\u00fan. Tal como \u00e9l demostr\u00f3 despu\u00e9s de mucho trabajo, las tres pueden ser activadas por prote\u00ednas de la membrana celular llamadas TLR-4, uno de los tipos de toll like receptors. Peque\u00f1os ratones dom\u00e9sticos con una mutaci\u00f3n gen\u00e9tica que desconecta esa prote\u00edna aprovecharon mejor la glucosa, engordaron menos y no desarrollaron resistencia a la insulina, a\u00fan cuando fueron sometidos a una dieta hiperlip\u00eddica.<\/p>\n
Para Saad, esos resultados sugieren que la TLR-4 es precisamente la conexi\u00f3n que faltaba entre el consumo de dietas ricas en grasas y el desarrollo de resistencia a la insulina. Al unirse a este receptor\u00a0 en la superficie de las c\u00e9lulas, las grasas accionar\u00edan una de las tres enzimas que bloquean la acci\u00f3n de la insulina, impidiendo el aprovechamiento de la glucosa. Al desactivar el receptor TLR-4 de las c\u00e9lulas de los peque\u00f1os ratones dom\u00e9sticos, Saad tambi\u00e9n observ\u00f3 la reducci\u00f3n de un tipo de c\u00e9lulas de defensa de la sangre. \u00c9sta es una posible conexi\u00f3n entre la obesidad y una inflamaci\u00f3n muy blanda en todo el organismo, no siempre notada por los m\u00e9dicos, generalmente observada en quien est\u00e1 bien encima del peso considerado saludable ?son consideradas obesas las personas con \u00edndice de masa corporal (medida obtenida por la divisi\u00f3n del peso por el cuadrado de la altura) superior a 30: una persona con 1,70 metro de altura es obesa si pesa m\u00e1s de 87 kilos.<\/p>\n
Pero, \u00bfqu\u00e9 es lo que activa a la TLR-4? Posiblemente, un tipo de grasa encontrada principalmente en carnes rojas, de acuerdo con un estudio del equipo de Velloso en fase de publicaci\u00f3n. “Todo comienza porque comemos mucha grasa animal”, dice Velloso. “El hambre y las epidemias causadas por enfermedades infecciosas, que fueron las grandes causas de muerte de nuestros ancestros, pueden haber seleccionado los genes que favorezcan el almacenamiento de energ\u00eda y respuestas r\u00e1pidas a las infecciones”, comenta Saad. La propia acumulaci\u00f3n de grasa puede verse como un mecanismo de defensa en el caso de que falte alimento, como en los tiempos en que la especie humana viv\u00eda en las cavernas. Hoy, sin embargo, el organismo mantiene la orden de comer mucho, aunque no siempre la comida sea escasa.<\/p>\n
En todos esos a\u00f1os de trabajo los equipos de la Unicamp constataron a\u00fan que quien se encuentra muy arriba del peso corre tambi\u00e9n m\u00e1s riesgos de contraer c\u00e1ncer. “El exceso de insulina promueve el crecimiento de los tumores”, dice Carvalheira, m\u00e9dico que coordina uno de los tres equipos de Campinas que est\u00e1 mostrando las conexiones entre esas enfermedades. Carvalheira verific\u00f3 esa asociaci\u00f3n entre la resistencia a la insulina y la mayor propensi\u00f3n a desarrollar c\u00e1ncer en un experimento con dos grupos de peque\u00f1os ratones dom\u00e9sticos. Los dos grupos recibieron inyecciones con c\u00e9lulas cancer\u00edgenas; uno de ellos consumi\u00f3 una alimentaci\u00f3n rica en grasa mientras que el otro recibi\u00f3 una dieta m\u00e1s balanceada. Al final, los que se hartaron con grasas se mostraron 50% m\u00e1s susceptibles a desarrollar tumores, y sus tumores eran 1,5 vez mayores. Un estudio publicado en agosto en la New England Journal of Medicine comprueba esta relaci\u00f3n, pero de modo inverso, al comparar c\u00f3mo murieron casi 8 mil obesos que pasaron por una cirug\u00eda de reducci\u00f3n de est\u00f3mago -y comenzaron a comer con moderaci\u00f3n- y otros 8 mil que no pasaron por la cirug\u00eda. En el primer grupo, la mortalidad por diabetes cay\u00f3 92% y por c\u00e1ncer 60%, aunque la mortalidad por accidentes y suicidio haya sido 58% mayor.<\/p>\n
“La asociaci\u00f3n entre obesidad y c\u00e1ncer parece clara”, dice Carvalheira. \u00c9l se vali\u00f3 de ese conocimiento para crear una forma de combatir la falta de apetito que normalmente acompa\u00f1a al c\u00e1ncer. En otro experimento, \u00e9l verific\u00f3 que la metformina, medicamento empleado en el tratamiento de diabetes, podr\u00eda aumentar la ingesti\u00f3n de alimento dos veces y la supervivencia en un 30%. Se trata de una nueva aplicaci\u00f3n para un medicamento ya conocido, aunque su uso en esos casos tenga que pasar por m\u00e1s pruebas hasta que se muestre realmente seguro.<\/p>\n
No es la \u00fanica alternativa para intentar combatir la resistencia a la insulina que encontraron en los \u00faltimos tiempos. “Traemos para el laboratorio las preguntas que surgen durante nuestro trabajo en el hospital”, comenta Saad. Atentos a las posibilidades de aplicaci\u00f3n del conocimiento que emerge de los estudios con los roedores, \u00e9l, Velloso y Carvalheira encontraron algunas formas de reducir el bloqueo a la insulina. Una de ellas consiste de fragmentos de ADN llamados oligonucle\u00f3tidos, que impidieron la acci\u00f3n de una prote\u00edna llamada PGC-1 y dejaron la insulina m\u00e1s libre para entregar el az\u00facar a las c\u00e9lulas. Los resultados de los experimentos en peque\u00f1as lauchas animaron a una empresa farmac\u00e9utica nacional a apostar en el desarrollo de un medicamento a partir de esos fragmentos de ADN, que puede llegar a las manos de quien necesita en diez o quince a\u00f1os -si todo sale bien y si se siguen los criterios internacionales de desarrollo de f\u00e1rmacos.<\/p>\n
Paty Karol, del equipo de Saad, describi\u00f3 en su tesis doctoral un oligonucle\u00f3tido (fragmento de ADN) que deshizo el bloqueo a la insulina en el hipot\u00e1lamo de ratones y la redujo en los m\u00fasculos y en el h\u00edgado; como consecuencia de ello, los animales comieron menos. Pero ese compuesto tambi\u00e9n est\u00e1 lejos de llegar a los estantes de las farmacias. Hasta all\u00e1, tal vez una forma m\u00e1s sencilla de evitar el exceso de insulina sea justamente hacer ejercicios f\u00edsicos. Marcelo Flores, bajo la orientaci\u00f3n de Carvalheira, demostr\u00f3 que ejercicios prolongados de media a alta intensidad redujeron el apetito de los ratones por aumentar la sensibilidad del hipot\u00e1lamo a dos hormonas que controlan el hambre, la insulina y la leptina. Pero los ejercicios deben ser regulares y continuos. En un experimento realizado en la Unicamp, un grupo de ratones tuvo que nadar durante una hora por d\u00eda por ocho semanas, mientras otro grupo permanec\u00eda sedentario. Despu\u00e9s todos los animales se hartaron con alimentos con mucha grasa, bollos a gusto y bebidas muy cal\u00f3ricas en las ocho semanas siguientes. Sorprendentemente, los que hab\u00edan hecho ejercicios desarrollaron una resistencia a la insulina m\u00e1s pronunciada que los sedentarios. Los ratones que hab\u00edan nadado engordaron m\u00e1s, reproduciendo uno de los cambios m\u00e1s visibles que el jugador argentino Maradona vivi\u00f3 despu\u00e9s de haber dejado el campo. Conclusi\u00f3n: aunque el sedentarismo sea criticable, hacer ejercicio regularmente para perder peso y despu\u00e9s parar abruptamente puede ser decepcionante.<\/p>\n