En tan s\u00f3lo 24 horas, prote\u00ednas comunes en el cerebro asumen una estructura an\u00f3mala y se enmara\u00f1an. Parecen erizos de mar encajados entre las c\u00e9lulas cerebrales, que en respuesta se hinchan y se retuercen. Una semana despu\u00e9s estas placas ya tienen su tama\u00f1o final, detectado en pacientes con mal de Alzheimer, la causa m\u00e1s com\u00fan de la p\u00e9rdida de memoria y de la capacidad intelectual en personas de edad avanzada. La rapidez sorprendi\u00f3 a los investigadores estadounidenses que usaron un microscopio especial “multifot\u00f3nico” capaz de seguir en tiempo real la deposici\u00f3n de esas placas en peque\u00f1os ratones dom\u00e9sticos vivos. Las im\u00e1genes, publicadas en febrero en la revista Nature, refuerzan la idea de que esa prote\u00edna, la b amiloide, tiene un papel central en el Alzheimer, pero existen controversias. Hay personas que mueren con los s\u00edntomas de Alzheimer y no tienen placas en el cerebro, y muchas tienen placas en el cerebro, pero no desarrollan la enfermedad.<\/p>\n
“En la vecindad de las placas hay otros agregados de la b amiloide, mucho\u00a0 menores y solubles, que no son visibles por la mayor\u00eda de las t\u00e9cnicas de an\u00e1lisis”, explica Sergio Teixeira Ferreira, bioqu\u00edmico de la Universidad Federal de R\u00edo de Janeiro (UFRJ). \u00c9l cree que son esos los villanos \u2014\u00a0las placas en verdad indican un exceso de la prote\u00edna en los meandros del cerebro. En la b\u00fasqueda de desvendar el misterio de esa enfermedad que en el mundo genera un nuevo caso a cada 7 segundos, de acuerdo con los datos de 2005 de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud, el grupo del farmac\u00f3logo Cristoforo Scavone, del Instituto de Ciencias Biom\u00e9dicas de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP), ha desmenuzado la bioqu\u00edmica del Alzheimer para detectarlo antes de que los s\u00edntomas se manifiesten y, principalmente, encontrar una forma de contenerlo \u2014\u00a0hasta ahora la medicina se limita a retardar la p\u00e9rdida de cognici\u00f3n.<\/p>\n
Fue por eso que Elisa Kawamoto, del grupo de Scavone, se concentr\u00f3 en investigar como la b amiloide altera la bioqu\u00edmica de las c\u00e9lulas y acaba por matarlas. Con la colaboraci\u00f3n de Maria Christina Avellar, de la Universidad Federal de S\u00e3o Paulo (Unifesp), ella descubri\u00f3 que, en una concentraci\u00f3n por debajo de la t\u00f3xica, la b amiloide estimula una prote\u00edna, el factor de transcripci\u00f3n kappa B (NF-kB), a entrar en acci\u00f3n.<\/p>\n
El bi\u00f3logo estadounidense Mark Mattson, uno de los l\u00edderes mundiales en la investigaci\u00f3n sobre demencia vinculada al envejecimiento, cree que el NF-kB protege el cerebro contra la p\u00e9rdida de neuronas que viene con la vejez. Elisa hizo parte de su trabajo en el laboratorio de Mattson en el Instituto Nacional sobre Envelhecimiento. De ah\u00ed sali\u00f3 una colaboraci\u00f3n productiva, que ayud\u00f3 al grupo de la USP a mostrar que la relaci\u00f3n no es tan sencilla. En concentraciones normales, la prote\u00edna induce el cerebro a reclutar sustancias protectoras. Pero en el desequilibrio causado por el exceso de b amiloide el NF-kB acaba activando los genes vinculados a la muerte celular.<\/p>\n
Ya se sab\u00eda que la b amiloide causa da\u00f1os en el cerebro, provocando olvidos\u00a0 t\u00edpicos del Alzheimer como salir de casa y no recordar el camino de regreso o dejar de reconocer a parientes cercanos. Pero Elisa y Scavone quer\u00edan entender mecanismos naturales de resistencia contra esos efectos nocivos a la salud. Ella entonces cultiv\u00f3 en laboratorio c\u00e9lulas cerebrales de ratones, de una regi\u00f3n naturalmente resistente a la degeneraci\u00f3n por Alzheimer \u2014\u00a0el cerebelo, centro que controla el equilibrio y el movimiento fino como hojear las p\u00e1ginas de una revista. “Quer\u00edamos saber por qu\u00e9 el Alzheimer s\u00f3lo ataca a algunas regiones”, cuenta Scavone.
\nAl incubar con b amiloide ese cultivo compuesto en un 90% por neuronas y s\u00f3lo un 10% de otras c\u00e9lulas cerebrales, Elisa demostr\u00f3 que la prote\u00edna de hecho act\u00faa en las neuronas, las c\u00e9lulas que transmiten la informaci\u00f3n y son minor\u00eda en el cerebro. La neuroglia, compuesta por c\u00e9lulas diez veces m\u00e1s abundantes, da estructura al cerebro y no es afectada de la misma forma por la prote\u00edna. Los resultados del trabajo del grupo de la USP est\u00e1n en la edici\u00f3n de este mes del Journal of Neuroscience Research. “Probar que la acci\u00f3n tiene lugar en las neuronas es un avance grande para el \u00e1rea”, conmemora Scavone.<\/p>\n
Cerrar las puertas Sergio Ferreira y Fernanda De Felice, ambos de la UFRJ, ya hab\u00edan demostrado el papel de los receptores en un art\u00edculo publicado en el Journal of Biological Chemistry en el 2007. Ahora el grupo carioca est\u00e1 en la pista de como interferir en esa se\u00f1alizaci\u00f3n. Una de las posibilidades es el amino\u00e1cido taurina, que existe en altas concentraciones en el cerebro joven \u2014\u00a0concentraci\u00f3n que cae con el envejecimiento y el Alzheimer. Ferreira mostr\u00f3, en art\u00edculos publicados en el 2004 en el Faseb Journal y en el 2005 en la revista Neuropharmacology, que la taurina, presente en bebidas energ\u00e9ticas, protege las neuronas contra la toxicidad de la b amiloide. “Funciona como un ant\u00eddoto a la activaci\u00f3n de los N-metil D-aspartato”, explica el bioqu\u00edmico.<\/p>\n Su grupo ahora investiga las posibilidades de la taurina como arma de combate al Alzheimer. En colaboraci\u00f3n con el Proyecto de Envejecimiento Cerebral de la USP, que mantiene un banco de cerebros de ancianos y cede ese material para investigadores asociados, el bioqu\u00edmico de la UFRJ est\u00e1 comparando proporciones de taurina en cerebros de personas que murieron con m\u00e1s de 50 a\u00f1os de edad, con y sin Alzheimer. Los resultados iniciales muestran una diferencia, pero a\u00fan no es posible afirmar con rigor estad\u00edstico.\u00a0Pero los mecanismos de defensa del cerebro contra la b amiloide no se restringen la producci\u00f3n del NF-kB. Elisa y Scavone verificaron en el cerebelo una actividad de los genes que producen el factor neurotr\u00f3fico derivado del cerebro (BDNF) mayor que lo esperado en comparaci\u00f3n a otras partes del cerebro. El farmac\u00f3logo Iv\u00e1n Izquierdo, de la Pontificia Universidad Cat\u00f3lica de R\u00edo Grande do Sul (PUC-RS), ya hab\u00eda demostrado que esa prote\u00edna es esencial en la retenci\u00f3n de la memoria. El grupo de la USP ahora refuerza su relaci\u00f3n con el Alzheimer: creen que ese potencial de producir m\u00e1s de esa prote\u00edna de la memoria es precisamente lo que protege las c\u00e9lulas del cerebelo. En las regiones del cerebro sensibles al Alzheimer, como el hipocampo y la corteza prefrontal, el NF-kB inhibe la producci\u00f3n del factor neurotr\u00f3fico. En el cerebelo tiene lugar lo opuesto. “El cerebelo es capaz de producirlo por otras v\u00edas”, completa Scavone.<\/p>\n Los descubrimientos favorecen la idea de que la p\u00e9rdida de la prote\u00edna est\u00e9 vinculada al surgimiento de Alzheimer. Las \u00e1reas del cerebro en que el NF-kB es m\u00e1s eficaz la inhibir la producci\u00f3n de la sustancia protectora, la corteza prefrontal y el hipocampo, son responsables, respectivamente, de procesar comportamientos complejos y por el almacenamiento de memoria \u2014\u00a0capacidades que gradualmente se pierden en pacientes con la enfermedad. En la edici\u00f3n de febrero de la Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), Izquierdo prob\u00f3 que inyectar BDNF en el hipocampo es suficiente para devolver la memoria a los ratones en los cuales una deficiencia en la producci\u00f3n de prote\u00ednas hac\u00eda que los recuerdos se perdieran.<\/p>\n Pero a\u00fan ser\u00eda prematuro celebrar y buscar pastillas para la memoria a base de factor neurotr\u00f3fico derivado del cerebro. “La prote\u00edna tiene inyectarse directamente en el hipocampo, y no se puede hacer eso en seres humanos”, advierte Izquierdo. Asimismo, ella act\u00faa promoviendo el crecimiento de los puntos de comunicaci\u00f3n entre las neuronas \u2014\u00a0las sinapsis. En dosis altas, puede dar origen a tumores.<\/p>\n Hay en el cerebro sustancias que protegen a las c\u00e9lulas y otras que las agreden, pero Scavone y su equipo creen que, por m\u00e1s que entiendan las v\u00edas bioqu\u00edmicas, interrumpirlas puede tener efectos adversos serios. El NF-kB, por ejemplo, puede promover o evitar la muerte celular, dependiendo de la concentraci\u00f3n y de la regi\u00f3n del cerebro en que se encuentra. Scavone explica: “Todos los compuestos tienen efectos positivos en algunas concentraciones y nocivos en otras”. Por eso, Ferreira refuerza, es dif\u00edcil prever lo que suceder\u00e1 cuando se interfiera en el equilibrio qu\u00edmico, sea con sustancias naturalmente producidas en el organismo o externas.<\/p>\n Para equilibrar las v\u00edas bioqu\u00edmicas la respuesta m\u00e1s segura parece no estar en medicamentos que alteren la concentraci\u00f3n de prote\u00ednas, sino en la dieta. La restricci\u00f3n cal\u00f3rica, \u00fanico procedimiento que la ciencia ya prob\u00f3 que prolonga la vida de animales de laboratorio, parece desconectar genes que disparan procesos inflamatorios. Ella tambi\u00e9n aumenta las proporciones del factor neurotr\u00f3fico y la actividad de la prote\u00edna WNT, que el grupo de Ferreira mostr\u00f3, en un art\u00edculo publicado este a\u00f1o en el Journal of Biological Chemistry, ser inhibida por las altas proporciones de b amiloide. La WNT es otra de esas sustancias con acci\u00f3n variable: en dosis peque\u00f1as previene la formaci\u00f3n de placas de b amiloide y puede dar origen a c\u00e1ncer cuando m\u00e1s abundante.\u00a0Ahora cursando el posdoctorado en el laboratorio de Scavone, Elisa verificar los efectos de la restricci\u00f3n cal\u00f3rica en ratones sometidos a una dieta rigurosa: durante un mes, alterna per\u00edodos de 24 horas en ayunas y 24 horas con comida. Los datos a\u00fan son preliminares “ella s\u00f3lo teste\u00f3 cuatro animales de 4 meses de edad y cuatro de 24 meses” pero son alentadores. En los ratones m\u00e1s j\u00f3venes, que corresponden a adultos humanos de alrededor de los 30 a\u00f1os, la restricci\u00f3n cal\u00f3rica reduce la inflamaci\u00f3n inducida experimentalmente en el hipocampo y aumenta en ese tejido la concentraci\u00f3n del factor neurotr\u00f3fico derivado del cerebro, prote\u00edna que protege las neuronas y favorece la formaci\u00f3n de la memoria.<\/p>\n Para envejecer bien Tal vez la restricci\u00f3n tenga que ser constante a lo largo de la vida, o quien sabe falte encontrar un nivel de restricci\u00f3n cal\u00f3rico adecuado para edades avanzadas. Al fin y al cabo, las dietas rigurosas imponen un estr\u00e9s fisiol\u00f3gico que puede ser excesivo en la vejez. En los j\u00f3venes el estr\u00e9s puede fortalecer el organismo. “Es como la historia del rey que, por miedo de ser envenenado, tomaba un poco de veneno todos los d\u00edas”, compara Scavone.<\/p>\n Por el momento parece que, llegada la mediana edad, ya no vale la pena comenzar una dieta para evitar la degeneraci\u00f3n del cerebro. “Es necesario\u00a0 cambiar los h\u00e1bitos alimentarios de la poblaci\u00f3n”, dice Scavone, que llena de frutas las meriendas que los hijos se llevan a la escuela. Para \u00e9l, los medicamentos son el \u00faltimo recurso, no el primero. En una poblaci\u00f3n cada vez m\u00e1s vieja, es esencial cuidar la salud desde la infancia.<\/p>\n Los Proyectos<\/strong> Modalidad Coordinador Inversi\u00f3n
\n<\/strong>Para comunicarse con el interior de las c\u00e9lulas, la b amiloide alrededor de las neuronas env\u00eda se\u00f1ales a trav\u00e9s de los receptores N-metil D-aspartato, o NMDA. El grupo de la USP descubri\u00f3 lo que sucede despu\u00e9s: los receptores activan el NF-kB, que emigra para el n\u00facleo de las c\u00e9lulas y all\u00ed influencia la actividad gen\u00e9tica. Descubrir eso fue esencial porque sugiere una forma de bloquear la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n, desencadenada por la b amiloide, que lleva a la muerte celular: bloquear los receptores.<\/p>\n
\n<\/strong>Pero al menos entre los roedores ese efecto no es siempre ben\u00e9fico. La restricci\u00f3n cal\u00f3rica en los ratones ancianos que no hicieron dieta en la juventud causa estr\u00e9s oxidante, que junto con procesos inflamatorios acaba causando la muerte de las c\u00e9lulas cerebrales.<\/p>\n
\n1. Alteraciones de la v\u00eda glutamato-\u00f3xido n\u00edtrico en la modulaci\u00f3n del NF-kB por el p\u00e9ptido b amiloide
\n2. Se\u00f1alizaci\u00f3n por la prote\u00edna WNT y la neurotoxicidad inducida por el p\u00e9ptido b amiloide en cultivo de c\u00e9lulas primarias de neuronas del hipocampo.<\/p>\n
\n<\/em><\/strong>Auxilio Regular al Proyecto de Investigaci\u00f3n<\/p>\n
\n<\/strong><\/em>Cristoforo Scavone \u2014\u00a0USP<\/p>\n
\n<\/em><\/strong>1. 154.040,99 reales (FAPESP) y 35.000 reales (CNPq) 2. 153.271,19 reales<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Equipo identifica de qu\u00e9 manera una prote\u00edna esencial en el cerebro causa la muerte celular en pacientes con mal de Alzheimer\r\n","protected":false},"author":3,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[95],"class_list":["post-83693","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/83693","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=83693"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/83693\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=83693"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=83693"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=83693"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=83693"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}